神经病学 运动障碍疾病(一)

运动障碍疾病

第十一章第一节概述

运动障碍疾病又称锥体外系疾病，主要表现为随意运动调节功能障碍。

Theterm“movementdisorders”hasbeencoinedfordiseasescharacterizedbyabnormalorexcessivemovementsoccurringinconsciouspatients.Theterm“extrapyramidaldisorder”isanolderclassificationofcentralmotordisturbancesnotinvolvingthecorticospinalpathway.2第一节、概述锥体外系损伤的主要表现：

肌张力变化、不自主运动3第一节概述锥体外系主要组成部分：基底节（basalganglia）包括尾状核、豆状核、杏仁核、黑质、丘脑底核等。三个重要的神经环路：皮质-皮质环路，黑质-纹状体环路、纹状体-苍白球环路多种神经递质和神经肽：多巴胺、乙酰胆碱、r-氨基丁酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、内啡肽4OverviewofmovementdisordersHyperkineticdisorders(运动增多)TremorChoreaBallismDystoniaAthetosisMyclonusTicHemifacialspasmHypokineticdisorders(运动减少)Bradykinesia(动作迟缓)RigidityPostualdisturbance5第二节帕金森病

（ParkinsonDisease）神经系统变性病常见于中老年人运动障碍黑质多巴胺能神经元变性缺失临床症状：运动症状与非运动症状6基因突变蛋白降解功能障碍氧化应激炎性/免疫反应环境毒素线粒体功能障碍年龄老化兴奋性氨基酸……发病机制尚未明确帕金森病帕金森病发病机制7帕金森病的发病机制多巴胺缺乏机制ArvidCarlsson发现多巴胺递质（1958）PD患者黑质致密部多巴胺减少（1960s）补充多巴胺前体物质有效缓解PD症状毒物致PD的机制MPTP:侧重线粒体呼吸链功能损害6-OHDA:侧重氧化应激百草枯、鱼鲀酮rotenone、methylsalsolinol蛋白异常沉积α-synuclein基因parkin基因编码泛素C端水解酶（UCH-L1）的基因8Disruptedcommunicationamongthebasalganglia,cortex,andthalamusDegenerationofneuronsinsubstantianigraparscompactaLossofdopaminergicinputtostriatumCortexThalamusMidbrainCorpusstriatumCaudatenucleusPutamenGlobuspallidusPathophysiologyofPD9帕金森病的神经病理黑质色素变淡Tretiakoff（1919）发现黑质神经细胞减少，数量减少50%时产生帕金森病。Lewy（1912）发现黑质和蓝斑区嗜伊红包涵体—Lewy小体。主要成分α-synuclein（一种突触前蛋白）、ubiquitin（泛素）、蛋白酶体成分、热休克蛋白等10帕金森病病理分级:Braak2003

new帕金森病病理并非始于黑质致密部运动前期1：(延髓:IX,X运动神经背核,前嗅核,嗅球und/oder中央网状带/intermediatereticularzone)嗅觉；运动前期2：(延髓和桥脑被盖:尾状核、中缝核/caudalraphenuclei,巨细胞核/gigantocellularnucleus,基底前脑/basalprosencephalon和中间皮质/mesocortex,蓝斑下区合成物/coeruleus-subcoeruleuscomplex)睡眠，头痛，运动减少，情感；运动前期3：(+中脑:黑质致密部)色觉，体温调节，认知，抑郁，背疼；期4：四主症；期5：(新皮层)运动波动，频发疲劳；期6：(新皮层)错乱，视幻觉，痴呆，精神症状1112Bradykinesia(slownessofmovement)Restingtremor(静止性震颤)Musclerigidity（肌僵直）PosturalinstabilityAdler&Ahlskog,eds.Parkinson’sDiseaseandMovementDisorders:DiagnosisandTreatmentGuidelinesforthePracticingPhysician.Totowa,NJ:HumanaPress;2000.Whatdidyoufind?13Howtomakeadiagnosis?Clinicalfeatures：1、多为中老年人发病，病因不明，慢性起病缓慢进展。2、症状多自一侧上肢→同侧下肢→对侧上肢→对侧下肢，呈N字型发展。3、主要表现为静止性震颤(Tremor)。搓丸状静止性4-6Hz规律性震颤。4、肌张力增强四肢呈铅管样(leadpipe)或齿轮状(cogwheel)肌张力增强。5、随意运动减少，缓慢，凝滞步态，小步，面具脸14Clinicalfeatures:写字过小征(micrographia)，说话声音低(hypophonia)，前倾姿势(stoopedposture)，慌张步态（festination）小步(shufflinggait,shortsteps）等。植物神经功能障碍，油脂面，直立性低血压，顽固性便秘等。15多巴胺能神经元减少所致主要运动症状：运动减少/运动不能、僵直、静止性震颤、姿势平衡障碍。累及非多巴胺能经元(胆碱能、肾上腺素能、5-羟色胺、GABA)所致非运动症状。精神：抑郁，焦虑，认知，幻觉，淡漠，睡眠紊乱(夜间睡眠质量、白天思睡)。自主神经：便秘，血压偏低，多汗，性功能障碍，排尿障碍，流涎。感觉障碍：麻木，疼痛，痉挛，不安腿综合征，嗅觉障碍。NEW:Clinicalfeatures：16TREMORDefinitionofTremorArhythmic,involuntary,oscillatingmovementofabodypartoccurringinisolationoraspartofaclinicalsyndrome.Characteristicsoftremor

AtrestInPostureKinetic17英国帕金森病协会PD诊断标准第一步：PD的症状诊断标准运动迟缓（自主运动启动缓慢，伴重复动作的速度、幅度呈进行性下降）并伴有下列症状之一：1)肌肉强直；2)4－6Hz的静止性震颤；3)非视觉、前庭、小脑、本体感觉障碍导致的姿势不稳18第二步：PD的排除诊断标准1)反复中风导致的帕金森症状呈阶梯式加重2)反复头外伤3)确定的脑炎史4)动眼危象5)症状出现时使用过神经安定剂治疗6)患病亲属超过一人7)症状持续缓解8)严格意义上的单侧症状持续3年以上9)核上性凝视麻痹10)伴小脑疾病症状19第二步：PD的排除诊断标准

11)早期出现自主神经系统严重受累12)早期出现严重痴呆伴随记忆、语言、行为紊乱13)Babinski征阳性14)CT发现大脑肿瘤或者交通性脑积水15)大剂量左旋多巴完全无效（排除吸收障碍）16)MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,1-甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶)接触史20第三步：PD诊断确立的支持诊断标准（确诊PD需满足3条或3条以上）1)单侧发病2)存在静止性震颤3)进行性疾病4)持续存在以发病侧为重的不对称性症状5)左旋多巴反应良好（70％－100％）6)大剂量左旋多巴可诱导舞蹈样动作7)左旋多巴疗效持续5年或更长8)10年以上病程21正确诊断帕金森病的思路详细询问病史起病：时间、症状(分布：对称性及部位；出现的次序；类型：运动或非运动；运动表现：节律,起动，幅度，速度，运动量，音量，表情，连续动作，精细运动，起立，步态，步距，步基，伴随动作;特异活动及位置的影响、睡眠及紧张等其它因素的影响等)诱因发展：速度及症状变化曾进行的检查及结果治疗及反应，包括治疗试验体格检查内科：不同体位的血压、角膜、甲状腺、心、肝、肾等。神经系统：针对运动障碍的检查(以UPDRS为基础)：22实验室检查主要针对排除其他疾病和鉴别诊断：常规、生化、电生理、影像。应用帕金森病的生物学标志进行诊断：其意义目前尚无定论。嗅觉功能测试,系统生化指标,基因标志。功能影像：有助于原发性PD早期诊断，及其与PSP、MSA等的鉴别诊断，意义有限。PET、SPECT功能显像：DA能神经元突触前功能显像：分为多巴类显像、DA转运蛋白（DAT）显像、2型囊泡单胺转运体显像（VMAT2）DA能神经元突触后功能显像：主要为D1、D2受体显像。早期PD患者壳核DAD2受体密度升高，而尾状核无变化。早期PD患者D2受体上调或正常，而PSP、MSA患者的D2受体下降。正确诊断帕金森病的思路2318F-DOPAPETimaginginPDPicciniP,LancetNeurol,2004HealthycontrolPD24鉴别诊断25㈠继发性（症状性、获得性）帕金森综合征

即由于各种明确病因引起类似帕金森病临床表现的一组疾病。感染：脑炎后等药物：酚噻嗪类，利血平、氟桂利嗪等毒物：MPTP，一氧化碳，锰，汞，乙醇等.脑血管病：多发性脑梗死等外伤：拳击性脑病等26㈡遗传性帕金森综合征此类疾病是一组神经系统遗传变性疾病，可有家族遗传史，对多巴类药物治疗效果不明显。肝豆状核变性亨廷顿病家族性基底节钙化遗传型橄榄桥脑小脑萎缩等27三、帕金森叠加征１、多系统萎缩（Multiplesystematroqhy，MSA）具有多系统变性特点是一组有特定临床和神经病理表现的少见神经变性疾病,病理特征性的表现为病变部位残留神经元及少突胶质细胞中可见嗜酸性胞质包涵体。

主要的临床表现为：锥体外系功能障碍帕金森综合征，小脑功能障碍，植物神经功能障碍及锥体束损害等表现主要包括；纹状体黑质变性，OPCA,Shy-drager综合征282、进行性核上性眼肌麻痹（Progerssivesupranuelearpalsy,PSP）

（1）病因不明,可能与tau基因异常有关，形成神经原纤维缠结；也可能因一些神经营养因子缺乏，促使神经元坏死、凋亡；（2）多发于中、老年人，男性多于女性；（3）核上性眼肌麻痹（垂直凝视麻痹特别是向下凝视受限最早出现，被动运动头部时反应性眼球运动存在）是特征性临床表现之一；（4）颈肌过伸（运动不能和肌强直主要在躯干肌）（5）反复跌倒特别是向后跌倒是重要体征；（6）大多数病人有精神障碍、皮质下痴呆；可有锥体束征。

293、弥漫性路易体病（DiffuseLewybodydisease，DLBD）又称为路易小体痴呆临床表现为进行性皮层性痴呆及帕金森综合征，并可伴有植物神经功能紊乱及锥体束损害等神经多系统损害的帕金森叠加综合征。首发症状可以是波动性进行性皮层性痴呆或帕金森综合征，两者可先后或同时出现，并伴有器质性精神障碍。一般认为，如果帕金森综合征和痴呆，先后一年之内出现，则可能是DLBD，如果超过一年则宜诊断帕金森病合并痴呆。304、皮质基底节变性（Corticobasaldegegnration，CBD）

是由于大脑皮质额顶叶及基底节黑质为主的非对称性萎缩变性而引起的不对称性皮质基底节损害的症状和体征。可表现为一侧的帕金森综合征，肌强直，运动减少，动作缓慢，姿势反射障碍，平衡不稳而易跌倒。31帕金森病的治疗ArvidCarlsson发现多巴胺递质（1958）PD患者黑质致密部多巴胺减少（1960s）补充多巴胺前体物质有效缓解PD症状32PD治疗领域的研究1960-1967：三位先驱的杰出贡献CarlssonHornykiewiczCotzias发现DA是脑内的神经递质，提出PD与DA有关PD患者纹状体DA缺失越多，病情越重，首次提出用L-dopa治疗疾病成功引入L-dopa治疗PDJamesPakinson：1817-1967（150年）33左旋多巴复方左旋多巴多巴胺机制的床意义替代治疗多巴胺降解过程的阻断COMT抑制剂

entolcaponetolcaponeMAO抑制剂L－deprenyl多巴胺受体激动剂34DA的代谢和药物治疗靶点SV:突触囊泡；DAT:多巴胺转运蛋白；DR:多巴胺受体血脑屏障多巴胺DDCCOMT3-O-甲基多巴高香草酸（HAT)MAO-AMAO-BDA多巴胺左旋多巴SVMAO-AD2D1DDCDRDAT左旋多巴苄丝肼卡比多巴恩托卡朋多巴胺受体D2激动剂MAO-B抑制剂35抗帕金森病的药物一、抗胆碱能的药物：如安坦二、金刚烷胺三、复方左旋多巴：美多巴、息宁控释片四、多巴胺受体激动剂

普拉克索泰舒达溴隐亭五、MAO-B抑制剂:Rasagiline，Selegiline司吉宁六、COMT抑制剂:entacapone珂丹36确定纹状体多巴胺的丢失是PD的特点首先通过静脉使用左旋多巴而使病人得到改善成功地使DDC抑制剂加入左旋多巴中，防止了左旋多巴在外周被转化成功地应用口服D-L-dopa研发了左旋多巴的控释片多巴胺受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗应用19601990’s1980’s1970’s2003左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋进入市场

帕金森病药物治疗的进程37PD治疗现状早期PD治疗何时开始治疗？如果决定治疗，应注意什么？保护性治疗有作用吗？早期治疗的目的及如何选药？疗效不满意时怎样调药？药物治疗无效怎么办？38用药原则缓慢滴定剂量–特别在用药初期滴定至最大耐受剂量

延迟左旋多巴的使用，除非一种多巴胺受体激动剂不能满意地控制症状与左旋多巴联合使用以使左旋多巴剂量最小化诊断后即使用多巴胺受体激动剂39注意：与药物有关的运动障碍症状波动（motorfluctuation）

on-off,freezing,wearingoff异动（dyskinesias）精神症状40随时间变化对左旋多巴的反应41推荐的一线治疗药物选择:与下列指南一致:TheAmer