肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成

关于肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成血管生成与肿瘤生物学行为第2页,共51页，2024年2月25日，星期天肿瘤生长依赖于新生血管形成

1971年，Folkman

肿瘤生长两阶段

血管前期血管期第3页,共51页，2024年2月25日，星期天

第4页,共51页，2024年2月25日，星期天血管生成——肿瘤转移关键步骤MVD与肿瘤恶性表型密切相关新生血管为肿瘤细胞提供转移通道血管壁结构不完整加快淋巴回流

MVD成为预测肿瘤转移、复发和判断预后的重要指标

第5页,共51页，2024年2月25日，星期天Tumormicrovasculatureisinefficient,chaoticandleakyNormalTumor第6页,共51页，2024年2月25日，星期天

第7页,共51页，2024年2月25日，星期天

肿瘤新生血管生成机制第8页,共51页，2024年2月25日，星期天

第9页,共51页，2024年2月25日，星期天

第10页,共51页，2024年2月25日，星期天肿瘤生长缺氧VEGF

HIF-1血管通透性

内皮细胞活化增殖

纤维蛋白胶原渗出血管生成

肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制第11页,共51页，2024年2月25日，星期天Cancer-AssociatedGenesimplicatedinTumorAgiogenesis

GeneEffectrasVEGFbFGFTSP-1scrVEGF

erbB2/HER2VEGFTSP-1EGFRVEGFIL-8bFGFHPV16VEGF

bcr-ablVEGF

n-myc,c-mycVEGFTSP-1p53VEGFTSP-1PTENVEGF

vHLVEGF

p16VEGF

第12页,共51页，2024年2月25日，星期天Angiogenesis:ABalancedProcessActivatorsVEGFbFGFAngiopoietinMatrixmetalloproteinaseCOX-2IntegrinsNitricoxideAndrogensandestrogensTGF-

OthersInhibitorsThrombospondin-1AngiostatinEndostatinINF-,,andPlateletfactor4fragmentSPARCfragmentTIMPSVasostatinTumstatinCanstatinOthersSPARC=Secretedprotein,AcidicandRichinCysteine第13页,共51页，2024年2月25日，星期天促血管生成因子

血管内皮细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子血管生成素其他：

MMP、PDGF、TGF、TNF-

、HGF等第14页,共51页，2024年2月25日，星期天血管内皮细胞生长因子

VEGF5种异构体3种酪氨酸激酶受体促进血管内皮细胞增殖增高血管通透性患者血清和尿液VEGF水平是判断部分肿瘤预后可靠指标

第15页,共51页，2024年2月25日，星期天第16页,共51页，2024年2月25日，星期天

第17页,共51页，2024年2月25日，星期天VEGFReceptorsareVariably

UbiquituousReceptorcelltypeVEGFR-1ActivatedvascularendothelialcellsDendriticcellsHematopoieticstemcells(HSCs)GlomerularendothelialcellsTumorcellsVEGFR-2vascularendothelialcellscirculatingendothelialprecursorsDendriticcellsTumorcellsVEGFR-3Lymphaticendothelialcells第18页,共51页，2024年2月25日，星期天

第19页,共51页，2024年2月25日，星期天

VEGF:ACentralMediatorofTumorAngiogenesis第20页,共51页，2024年2月25日，星期天

第21页,共51页，2024年2月25日，星期天第22页,共51页，2024年2月25日，星期天第23页,共51页，2024年2月25日，星期天碱性成纤维细胞生长因子

bFGF155个氨基酸，18Kd诱导内皮细胞等多种细胞增殖分化影响内皮细胞迁移，促进管腔形成刺激内皮细胞分泌胶原酶脑肿瘤患者脑脊液bFGF水平是判断预后的有效指标第24页,共51页，2024年2月25日，星期天血管生成素

Ang4个成员：Ang1-42种受体：Tie-1和Tie-2(TEK)在血管重建和稳定中起关键作用第25页,共51页，2024年2月25日，星期天VEGF、Ang-1、Ang-2

决定血管形成方向高水平VEGF，Ang-1、Ang-2作用平衡

血管增生高水平VEGF、Ang-1，低水平Ang-2

血管成熟低水平VEGF和Ang-1，高水平Ang-2

血管退化第26页,共51页，2024年2月25日，星期天proliferationandformationofprimitivevenousplexusstabilizationofthecapillaryVEGFAng-1Ang-2VEGFRAngreceptorlossofVEGFandvesseldeath

destabilizationwithlossofAng-1andgainofAng-2第27页,共51页，2024年2月25日，星期天血管生成抑制因子血管抑素内皮抑素其他：TIMP、PF-4、IL－12、

TSP－1等第28页,共51页，2024年2月25日，星期天血管抑素

angiostatin纤溶酶原水解产物38kD,350个氨基酸Kringle区是关键结构第29页,共51页，2024年2月25日，星期天Structureofhumanplasminogen第30页,共51页，2024年2月25日，星期天StructureofangiostatinK1–4第31页,共51页，2024年2月25日，星期天Structureofangiostatin4:5第32页,共51页，2024年2月25日，星期天作用机制抑制ATP合成酶活性抑制细胞外信号调节酶的活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖抑制纤溶酶活性,阻止内皮细胞迁移诱导内皮细胞凋亡抑制血管生成素的产生第33页,共51页，2024年2月25日，星期天内皮抑素

endostatin胶原XⅧC末端酶切产物20kD,184个氨基酸作用机制尚不清楚,可能包括抑制Bcl-2和Bcl-X2表达，诱导凋亡抑制细胞外信号调节酶活化,抑制迁移抑制内皮细胞增殖

第34页,共51页，2024年2月25日，星期天

抗肿瘤血管生成基因治疗第35页,共51页，2024年2月25日，星期天

第36页,共51页，2024年2月25日，星期天

第37页,共51页，2024年2月25日，星期天Theangiogenesiscascade

第38页,共51页，2024年2月25日，星期天EC:endothelialcellTC:tumorcellPC:parentalcapillaryNC:newcapillarySitesofactionofantiangiogenicchemotherapeuticagents第39页,共51页，2024年2月25日，星期天抗血管生成VS细胞毒药物毒性低肿瘤内血管不成熟，对药物敏感放大效应内皮细胞遗传性状稳定,耐药机会少200余种抗血管生成药物在研究，40余种进入临床试验阶段

第40页,共51页，2024年2月25日，星期天

第41页,共51页，2024年2月25日，星期天Anti-VEGFRxforLiverMetastases第42页,共51页，2024年2月25日，星期天第43页,共51页，2024年2月25日，星期天第44页,共51页，2024年2月25日，星期天理想的抗肿瘤血管生成治疗半衰期或作用时间足够长作用广泛，对不同类型肿瘤有效不干扰正常生理性血管生成第45页,共51页，2024年2