SCLC治疗进展课件

小细胞肺癌治疗进展赵家美简红王慧敏廖美琳上海市胸科医院1精选2021版课件SCLC在肺癌中的特点中国发病率略低于北美（9.5-18%;20-25%）发病和吸烟量、职业接触史有关恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速典型全身性疾病——全身性治疗Myc基因家族为其主要分子生物学表现非内分泌性内分泌肿瘤2精选2021版课件小细胞肺癌在肺癌中的比率各国家报道不一美国癌症研究院18%欧洲20-25%我国港台地区14%大陆地区10-15%3精选2021版课件

小细胞肺癌（SCLC）——10-25%SCLC：生长迅速，转移快，恶性度高，易早期转移平均自然生存期仅3-6月预后差4精选2021版课件SCLC治疗的历史发展60年代前：手术60年代：不可手术，化疗70年代：化疗+辅助放疗，手术仍持否定手术+化疗（后期）

化疗RR：40-50%80年代：化疗+手术+化疗建立多学科治疗模式

化疗RR：60-90%5精选2021版课件一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点恶性度最高，治疗需“强”发展最快，倍增时间（TD）短75.9天90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移，局限期：30—40%，广泛期；60-70%治疗要争速度，抢跑道，打主动仗，步步紧跟6精选2021版课件小细胞肺癌诊断时胸外受累情况

百分比（%）骨19-38肝17-34骨髓17-25脑0-14远道淋巴结7-25软组织3-117精选2021版课件3.临床分期重要：指导治疗，判断预后

1973VASOG（退伍军人外科管理小组）

LD：同侧肺、肺门、纵隔、锁骨上淋巴结，同侧胸水、对侧纵隔淋巴结

ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液

1989IASLC（国际肺癌协会）

LD：同上+对侧锁骨上淋巴结

ED：超出上述范围

8精选2021版课件1989Joseph

I、II、III期同NSCLCIIIA有胸水，但未找到癌细胞

IIIB心包积液、心包侵犯

IVAT、N+M1-2IVBT、N+M3M1一个转移

M2腹腔外转移

M3多脏器转移

9精选2021版课件MountainTNM同NSCLCI期：aT1N0M0bT2N0M0II期；aT1N1M0bT2N1M0，T3N0M0III期：aT3N1M0，T1-3N2M0b任何TN3M0，

T4任何NM0IV期；任何T、任何N、M1

10精选2021版课件小细胞肺癌分期程序完整的病史和体格检查胸部X-线片和胸部CT气管镜检查腹部B超或腹部CT全身骨同位素扫描脑CT单侧或双侧骨髓穿刺肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等11精选2021版课件4.化疗敏感

RR：60-90%CR：30-40%，局限期可能治愈化疗剂量：足、强不足量：耐药细胞株形成，复发5.典型的全身性疾病全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石，适用于各期SCLC6.多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式12精选2021版课件7.SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关SCLC常见的分子和基因异常基因

基因突变频率

MycDNA扩增、过度表达10-14%

C-myc

N-mycL-myc3p(FHIT)缺失90%

Rb缺失、磷酸化90%

p53缺失、点突变、过度表达80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关13精选2021版课件

C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快

mycN-myc:化疗不敏感，浸润性强

L-myc:有无转移，术后预后有关

P53——恶性程度、病期、发展

14精选2021版课件8.小细胞肺癌的神经内分泌属性神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞合成、贮存、分泌——神经胺类、神经肽类

5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、催乳素、蟾皮肽等监测病情发展Cushing’s生存期短化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效15精选2021版课件9.SCLC的亚型和治疗预后有关纯型——化疗效果好复合型（混有大细胞、鳞、腺型）——化疗疗效差10.异质性存在复发纯SCLC

35%转型，成为NSCLC

或混有NSCLC的肿瘤

耐药性，化疗方案也相应改变16精选2021版课件11.小细胞肺癌的预后宿主因素

一般状况KPS（能自由活动预后好）性别（女性预后好）肿瘤因素

期别（局限期好于广泛期）局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好肿瘤标志物

乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差分子生物学因素

Myc、P53

17精选2021版课件

二、化疗

是各期SCLC必要的治疗手段，与NSCLC相比，化疗起主导作用（一）SCLC目前化疗特点1.2-3个药物联合化疗已广泛应用2.化疗药物同时应用优于序贯应用18精选2021版课件3.剂量要足4.短间歇、序贯性强5.强化剂量优于标准剂量6.周期性交替方案优于单一方案7.综合其他疗法19精选2021版课件（二）化疗适应征

适用于各期SCLC1.术前化疗

II期、部分IIIa期缩小病变范围、降期——提高手术全部切除率控制微转移——推迟复发和转移癌细胞活力——减少术后播散

20精选2021版课件表1、Ⅰ—IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率年份作者病例数Ⅰ期(%)Ⅱ期(%)IIIa期(%)全部(%)1982Shields13223-269-313.61987Liao8091.753.42736.31991Shepherd1195120193921精选2021版课件2.术后、放疗后+化疗包括I期，消灭残存的癌组织，提高长期生存率3.III期、IV期4.治疗后复发或转移22精选2021版课件（三）SCLC有效化疗药物1.SCLC常用化疗药物药名缓解率(%)剂量和用法主要不良反应IFO501.2g/M2(v)gtt,d1-5

膀胱出血

Mesna400mg(v)tid

5

骨髓抑制Vumon50100mg(v)gtt,d1-4骨髓抑制CBP40350-400mg/M2(v)gtt,d1骨髓抑制明显Vp1650-60120mg/M2(v)gtt,d1-5脱发100mgqd

14~21,PO骨髓抑制VCR

351mg/M2(v)，d1,d8神经毒性，便秘

23精选2021版课件药名缓解率剂量和用法主要不良反应VDS302.5-3mg/M2(v)gtt骨髓抑制d1,d8神经毒性NVB30-45

25-30mg(v)gtt骨髓抑制明显

d1,d8,神经毒性MTX3525-30mg/M2(v)

d1,d4

黏膜炎,骨髓抑制或(m),d8,d11

胃肠道反应ADM3050mg/M2(v)gtt,d1心脏毒性，脱发DDP1590-100mg/M2(v)gtt恶心、呕吐

d1或分2天,水化，利尿听觉和肾损害24精选2021版课件2.SCLC有效的新化疗药物

SCLC新药的筛选要求：单药RR30%（1）喜树碱及其衍生物

拓朴异构酶I抑制剂CPT-11：100-125mg/M2/周3次后期腹泻

RR：初治47~57%，复治15~41%

Topotecan：1.5-2mg/M2/天5天

RR：初治33~39%，复治12~38%25精选2021版课件（2）紫杉醇类：抗有丝分裂药泰素（Taxol）：135-250mg/M2

泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2过敏反应26精选2021版课件（3）健择，GEM

抗代谢药物，结构类似Ara-CGEM：1000-1250mg/M2/周2-3次

d1,d8,d15

毒性低，尤其血液毒性

27精选2021版课件表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法药名

RR

毒副反应剂量及用法

初治复治泰素34-68--过敏、心脏、神经系135-250mg/M2,d1泰素帝2818-28过敏、心脏、神经系

75-100mg/M2,d1健择26-3027血像毒性反应低1000-1250mg/M2/周3次CPT-1147-5715-41中性白细胞降低、后期腹泻

100-125mg/M2/周3次Topotecan33-3912-38白细胞、血小板、红细胞降低1.5-2mg/M2/天5天诺维本2713-27神经炎、中性白细胞降低、静脉炎25-30mg/M2/周2次28精选2021版课件（四）SCLC有效化疗联合方案联合用药倾向于和铂类同用

表3.SCLC有效化疗联合方案联合方案缓解率（%）备注CAO

CTX1g/M2,d1ADM40-50mg/M2,d160-70不良反应少

VCR1mg/M2,d1IAOIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d178Mesna与IFO合用

VCR1mg/M2,d129精选2021版课件联合方案缓解率（%）备注IVP

IFO1.2g/M2,d1-5VDS2.5-3mg/M2,d1,d870-80对混合型SCLC有益，

DDP80-100mg/M2,d1骨髓抑制

或CBP350mg/M2

,d1IACIFO1.2g/M2,d1-5ADM40-50mg/M2,d170CBP350mg/M2

,d1Vp16（口服）Vp16100mgqd

21,PO63.7适用于复治、老年，门诊也可应用30精选2021版课件联合方案缓解率（%）备注ICE

IFO1.2g/M2,d1-5CBP350mg/M2

,d160-75或DDP80-100mg/M2,d1

Vp16100mg/M2,d1-5CE

CBP350mg/M2

,d170Vp16100mg/M2,d1-5EP

Vp16100mg/M2,d1-567DDP80-100mg/M2,d131精选2021版课件联合方案缓解率（%）备注TPTaxol135-175mg/M2,d1注意预防TaxolDDP80-100mg/M2,d167-100过敏反应或CBP350mg/M2

,d1TEPTaxol135-175mg/M2,d1Vp16100mg/M2,d1-593CBP350mg/M2

,d1NIPNVB25mg/M2

,d1,d8IFO1.2g/M2,d1-470-80DDP80-100mg/M2,d132精选2021版课件联合方案缓解率（%）备注CMC+Vp16CCNU70mg/M2,

d1MTX25mg/M2

,d270CTX1g/M2,d2Vp16100mg/M2,d133精选2021版课件（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗

（PBPCS）（HDCT）

化疗疗效：2倍剂量——10倍杀伤力药物剂量

毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制

G-CSF：提高1.5-2.5倍常规剂量

PBPCS：提高3-6倍常规剂量

34精选2021版课件应用的对象和条件（PBPCS+HDCT）对化疗敏感（SCLC）年龄18-65岁KPS≥90分无重要器官的功能性或器质性病变骨髓功能更为重要35精选2021版课件无其他化疗反指征，包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病常规化疗1-2周期达到RR至少MR者脑、骨髓转移者除外36精选2021版课件PBPC采取的条件常规化疗动员后，G-CSF300

g/天×5-6天(5

g/kg)PBMNC%≥2×108/kg/mlPBWBC≥10×109/LCD34+细胞≥2×106/kg/ml37精选2021版课件上海市胸科医院1997--199919例SCLCPBPCS+HDCT方案：

CTX3g/M2

或IFO10g/M2

VP16750mg/M2

DDP60mg/M2

CBP400mg/M2

38精选2021版课件表4.SCLC的HDCT与CDCT疗效比较方案例数CRPRRRMST例%例%例%（月）HDCT19526.31473.31910022CDCT20210.01575.017858.5PBPCS+HDCT：RR，长期生存率？39精选2021版课件1例HCRHDCT——手术1例T1N0M0，残留极少量癌细胞3例1例T2N1M0

1例T2N0M0

CDCT——手术1例T1N1M0R（+）

3例1例T3N1M0

R（+）

40精选2021版课件三.放疗化疗——S期作用点不同放疗——G2、M、G1期化+放：互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细胞，减少耐药细胞41精选2021版课件SCLC放疗的新观念SCLC对放疗敏感，但放射总剂量等于NSCLC局限期SCLC应及时放疗放疗排在化疗之后一般不用放疗增敏剂42精选2021版课件局部加用放疗，可提高局限期SCLC的缓解率、生存率文献报道；单用化疗局控率40-50%，+放疗局控率70-80%Ⅲ期SCLC以化+放+化为目前典型的治疗主要问题；如何综合放疗+化疗，以求较佳疗效43精选2021版课件（一）胸部放疗1991年第六届世界肺癌会议：综合13个随机分组（化+放组与单化组）的研究结果（2000例局限期SCLC）——RR，局部复发率，生存率

化+放5年生存率15%肯定胸部放疗地位44精选2021版课件化疗+放疗和单纯化疗组疗效比较结果化疗+放疗组单纯化疗组完全缓解率63~81%30~50%部分缓解率30~35%11~31%MST（月）12~2210~122年生存率28~40%14~24%局部复发率28~36%64~82%45精选2021版课件放化疗时序：序贯、交替、同步Komaki（美国）生存率（%）1年2年3年4年交替79393027同步93705146P值0.0146精选2021版课件Coy：22单位，332例

MST2年生存率4年生存率脑M早放组21.2(月)40%25%18%（化疗d1）后放组16.0(月)33%15%28%（第3疗程d1）P值0.008<0.05

0.042547精选2021版课件统计资料表明：

2年生存率MST

化疗1月内+放疗15-40%10.7-20月化疗3-4月+放疗25-30%12.5-14.6月48精选2021版课件

倾向于：化疗———及时放疗祛除25%局部复发，微转移，化疗耐药细胞

化疗结束后————放疗

化疗不敏感的残余癌细胞

49精选2021版课件限制肿瘤放射量的原因——正常组织耐受力低正常肺组织耐受放射剂量20Gy，>20Gy放射性肺损伤

肿瘤照射量：更好杀灭癌细胞目前正常组织损伤：保护肿瘤周围的正常肺组织

50精选2021版课件

非常规分割放疗：

※超分割、加速超分割、连续加速超分割、同步加量加速超分割、分段加速超分割

三维适形放射治疗使放射体积与肿瘤体积完全相符目的：进一步提高肿瘤放射剂量

51精选2021版课件

超分割放疗；

采用每次照射剂量低于常规分割剂量，但分割次数增加（Bid或Tid），总治疗时间不变、总剂量增加基础上的照射方法

目的：减少肺损伤，有增敏作用52精选2021版课件基本原理；1、每次照射剂量↓，组织耐受性（肺、肾、脊髓）↑2、每次照射剂量↓，氧增强比值↓，乏氧细胞敏感性↑3、照射次数↑，肿瘤细胞自我增敏↑53精选2021版课件超分割放疗：1.2GyBid

5天/周

6周=72Gy(1.1~1.5Gy)(6~8周)常规：2Gyqd

5天/周

6周=60GyM.D.Anderson肿瘤中心：超分割放疗+4-6周期化疗，2年生存率36%54精选2021版课件目前关于非常规分割放疗的利弊仍在讨论中疗效似有提高但仍需大规模、多中心、长期随访的随机对照试验研究55精选2021版课件（二）脑预防性照射脑转移发生率：25-37%80%（存活2年）脑转移未PCI：228例22%Bunn583例

PCI：355例8%56精选2021版课件Arriagada294例，放化疗后达CR者脑转移5年生存率未PCI67%22%PCI40%29%P值<0.01>0.0557精选2021版课件1980~1993：国外五组脑PCI研究结果脑转移，生存率未提高目前倾向：

原发灶获CR，治疗结束无病期，再行脑PCI

肺部病变未控制无意义58精选2021版课件四：手术治疗（一）SCLC手术治疗的历史

1.60年代前：手术治疗为主

M.D.Anderson：368例5年生存率：0.2%

59精选2021版课件2.60-70年代：否定了手术

MSK回顾报道1931-1971病例

仅7%可切除肿瘤仅2例生存超过5年

146例可手术切除但未切除者与41例手术切除比较，生存期无差异60精选2021版课件BMRC：

随机比较了手术和放疗的疗效组别例数中位生存期(月)生存率(%)1年2年5年手术放疗71736.510+214122104+生存期有显著差异(p=0.04)61精选2021版课件

治疗方法与生存率1-210-407-1110-20联合化疗+放疗1-35-157-1110-14联合化疗46单药化疗1010放疗4-55-6手术1.53支持广泛期局限期广泛期局限期2-3ysSuvival%MST(Mo)治疗62精选2021版课件

3.70-80年代

LIAO回顾报道143例（1957-1976）治疗方法病例数期别4-yrs5-yrs手术33I12%II3.3%手术+化疗110I40.6%38.7%II16%8.7%III4.7%63精选2021版课件1982:Shield随机分析148例（1）治疗方法例数MST(Mo)5-yrs手术+NH22810.017.8手术275.314.8手术+CTX267.311.5手术205.810.0手术+CTX67.716.7手术+CTX+MTX917.822手术38.80手术+CCNU+HDU1180.8手术1838.8P均无意义64精选2021版课件1982:Shield随机分析148例（2）期别与生存率5-yrs(

%)T1N0M059.5P<0.001T1N1M031.3T2N0M027.9T2N1M09T3orN23.665精选2021版课件

LIAO:前瞻性分析100例

治疗方法与生存期（上海胸科医院，1986）

例数生存期(天)甲：化疗+手术+化疗441098.4P>0.05乙：手术+化疗36958.5丙：单手术20213.2p<0.001总的5年生存率36.3%I期5年生存率为53.4%，III期为31.4%甲组I期5年生存率高达91.7%66精选2021版课件多伦多大学报道：化疗后手术切除与适应手术而未切除的患者比较，生存率有显著差异I期SCLC先化疗后手术比化疗联合胸部放疗获得更高的生存期II、III期者与其他适应手术但未做手术的患者相比，生存无差异67精选2021版课件上述研究说明单手术效果差手术联合化疗能延长生存期手术联合化疗与期别明显相关

80年代：选择性手术，结合化疗，综合治疗68精选2021版课件（二）手术与化疗的关系手术化疗化疗手术化疗手术化疗69精选2021版课件1.手术后化疗（5年生存率）：AuthorStageIIIIIITotalShields,198251%20%3%28%Hayata,197826%17%0%11%Macchiarini,199152%13%36%Shepherd,198848%24%24%31%Davis,199350%35%21%36%70精选2021版课件2.化疗后手术疗效、切除率、病理缓解率No.CTCR/PR(RR)CSR%PCRWilliams38CAV×313/68(82)5511Johnson24CAV×6(100)6237Benifield8CAEV×25/2(88)1000Shepherd72CAV×627/30(80)364Zatopek25COPE×310/14(82)10020Eberhardt46EP15/28(94)502471精选2021版课件2.化疗后手术(生存率)36%(5)21:1233(46)80I,II,IIIA72Shepherd,等48%(3-5)33:1021(53)84LD38Williams,等NR20:1817(53)100LD24Johnson,等65%(2-3)26:1220(54)73LD37Baker,等65%(5)61:1617(65)100LD26Holoye,等Survival(y)MST(Mo)切除数(%)RR(%)StagingNo.72精选2021版课件化疗后手术与手术后化疗的比较前瞻研究110例（上海市胸科医院）24.828.968.6手术+化疗33.235.769.1%化疗+手术+化疗5年生存率%3年生存率%1年生存率%P无意义73精选2021版课件化疗后手术优于手术后化疗SCLC的特性：全身性、发展快、广泛转移多程联合化疗的有效率＞80%化疗后病理变化:LING（48例）肿瘤消失：镜下肿瘤残余变性坏死轻度退变化疗≥2周期，PCR↑74精选2021版课件化疗后手术的死亡率和并发症化疗后手术的死亡率为0—10%与因其他指征行肺切除的预期结果相比，没有死亡率和并发症发生率的升高75精选2021版课件（三）术后辅助化疗周期39.539.592.3≥4疗程14.314.342.93疗程50502疗程26.626.654.71疗程5年生存率3年生存率1年生存率76精选2021版课件

（四）周围型孤立结节的手术No.5-yrs(%)I期-5yrsHiggins15/1500（1%）36%Shah>14/28（>50%）43.3%51.5%VASOG15/1134(4%)36.4%周围孤立结节手术效果好于中央型，其中I期更好,但此类型少77精选2021版课件（五）手术治疗的指征TNMI期可行根治性切除再化疗TNMII期先化疗再手术*先手术再化疗IIIA期化疗达CR、PR，再手术78精选2021版课件五.小细胞肺癌生物治疗的进展80年代BCG80末-90年代IFN90年代IFNIL-II树突状细胞21世纪生物治疗为研究重点79精选2021版课件生物治疗的分类主动免疫疗法非特异性BCGIFNIL2

特异性肿瘤抗原被动免疫疗法抗体单克隆、多克隆抗体细胞TILLAK

间接疗法抑制生长因子或血管生长因子80精选2021版课件生物学治疗的常用方法与化放疗同时用化放疗后维持治疗

IFN300--600IUBIW-TIWI.H4-6月

IL250-200IUBIW-TIWI.H

81精选2021版课件生物治疗有效的报道

RRSTCohen随机胸腺素V60mg/m2↑Mattson随机λIFN

延长CR时间ClamonHD-IL221%Zaragonlitis

随机aIFN+CTCR↑↑2000Ruotslainen

随机aIFN300-600u↑↑