2017-03-09-NSCLC治疗策略课件

晚期NSCLC治疗策略

2017年03月09日主要内容

EGFR-TKI——地位坚不可摧抗血管生成——治疗不可或缺

免疫治疗——获益人群选择扑朔迷离联合治疗——目前仍需探索EGFR-TKI的地位坚不可摧TKI药物的出现为NSCLC突变患者治疗带来突破Rosell,etal.ESMO2012;Chen,etal.AnnOncol2013;GefitinibSmPC2010Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013;Wu,etal.WCLC2013中位PFS(月)厄洛替尼OPTIMALEURTAC含铂两药化疗13.79.58.09.210.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160吉非替尼IPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3阿法替尼6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURE九项随机研究奠定了TKI在EGFR基因

突变阳性患者中一线治疗的地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010,RosselletalLancetOncology2012,YangJCetalASCO2012对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月5TKI家族目前在中国上市时间及预计上市时间吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼AZD929120052007201120162019DacomtinibCO1686HM61713中国上市时间未知1stgeneration2nd3rdTKI的突变类型不同突变类型的获益人群TKI的治疗TKI的疗效与安全性TKI的耐药与处理EGFR的突变类型敏感突变：L858R(21外显子）和19del（19外显子），约占EGFR突变NSCLC中90%；少见突变：18-21外显子：G719X（18外显子），S768I(20外显子），L861Q(21外显子）；原发T790M突变；20外显子插入突变；约占EGFR突变NSCLC中10%；耐药突变：继发T790M突变（占耐药机制60%）；作用靶点第一代:对EGFR敏感突变有效；第二代：对EGFR敏感突变和18-21外显子少见突变均有效；第三代：对EGFR敏感突变和T790M耐药突变均有效。TKI的突变类型不同突变类型的获益人群TKI的治疗TKI的疗效与安全性TKI的耐药与处理临床试验HR95%CIHR95%CI

19外显子缺失21外显子突变ENSURE0.200.12-0.330.540.32-0.91EURTAC0.270.17-0.430.530.29-0.97LUX-Lung30.280.18-0.440.730.46-1.16LUX-Lung60.200.13-0.320.320.19-0.54NEJ0020.240.15-0.380.330.20-0.54OPTIMAL0.130.07-0.240.260.14-0.48WJTOG34050.420.26-0.660.690.44-1.07总计0.240.20-0.290.480.39-0.58

（p<0.001）

（p<0.001）0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗0.010.1110有利于EGFRTKI有利于化疗与化疗相比，EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变增加50%（P<0.001）EGFRTKI治疗19外显子缺失患者的PFS获益显著优于21外显子突变LeeCK.etal.,JClinOncol2015;33(17):1958-1965.更加精细的个体化治疗：

LUX-Lung3&LUX-Lung6合并OS分析YangJCH,etYangJCH,etal,2014ASCOAbstract8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600EGFRDel19突变患者一线阿法替尼治疗较化疗显著延长OSLUX-LUNG3：中位33.3vs.21.1个月,HR=0.54,p=0.0015LUX-LUNG6：中位31.4vs.18.4个月,HR=0.64,p=0.0229单独分析及汇总分析中L858R突变患者一线阿法替尼对比化疗的OS无明显差别(PFS,ORR,及PRO获益)TKI治疗EGFR单一罕见突变的疗效分析回顾性分析166例EGFR罕见突变NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mgqd127例接受吉非替尼，250mgqd483例EGFR敏感突变的NSCLC接受EGFR-TKI治疗作为对照EGFR-TKI治疗伴G719X/L861Q/S768I单一突变的NSCLC也具有较好的疗效ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.13EGFR-TKI治疗合并罕见突变的NSCLC与EGFR敏感

突变的NSCLC相似，优于单一罕见突变的疗效第一代EGFR-TIK治疗各种突变亚组组间疗效对比阿法替尼治疗特定罕见EGFR突变的疗效对比*ChiuC,etal.2014ESMOAbstract1228PD.YangJC,etal.2013WCLCO03.05.TKI的突变类型不同突变类型的获益人群TKI的治疗TKI的疗效与安全性TKI的耐药与处理晚期NSCLCEGFR突变测序法exon19/211st/2nd线吉非替尼250mgqd厄洛替尼150mgqd一代TKI的终极对决：CTONG0901随机分组1：1主要目的：PFS次要目的：ORR、PPS、OS样本量估算：根据2009年IPASS研究和Rosell等研究结果，设在EGFR基因突变的人群中服用吉非替尼和厄洛替尼的中位PFS分别为9.5月和14.0月，α=0.05，β=0.80，研究入组时间为12月，总研究时间为48月，脱落率为5%，两组例数为1：1随机入组，采用log-ranktestsusingMedianSurvivalTime进行样本量估算，每组需要127例，总样本量为254例Jin-JiYang,etal.MINI16.13.WCLC2015.July2009toJuly2014厄洛替尼VS.吉非替尼前瞻性头对头临床研究EGFR突变患者腺癌患者

吉非替尼未能证明其疗效不劣于特罗凯（WJOG5108）

特罗凯组DCR，PFS显著优于吉非替尼（台湾回顾性研究）201120142015特罗凯PFS长于吉非替尼，未达统计学差异（CTONG0901二线突变亚组阳性结果）一代TKI特罗凯VS.吉非替尼头对头临床研究精准治疗7.25.1P＜0.001PFSEG7.56.5PFSEGHR的CI上限=

1.347＞1.3非劣效11.47.9P=0.015PFSEG特罗凯相对于吉非替尼有PFS延长趋势MasayukiTakedaetal.,LungCancer2015;88:74-79.P<0.0001P=0.037P=0.0008P=0.003P<0.0001间质性肺病≥3级肝毒性发生率（%）≥3级腹泻发生率（%）≥3级皮疹发生率（%）≥3级间质性肺病发生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06腹泻皮疹肝毒性EGFR-TKIs不良反应比较2014汇总安全性分析18TKI的突变类型不同突变类型的获益人群TKI的治疗TKI的疗效与安全性TKI的耐药与处理19靶向药物的耐药：临床面临的一个严峻问题大部分EGFR突变阳性患者的PFS不超过12~14个月，即对TKI发生了耐药不同失败模式的生存分析01020304050020406080100020406080100020406080100时间(月)时间(月)无进展生存率总生存率总生存率(%)无进展生存率(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.IMPRESS研究设计PFS:无进展生存；OS:总生存；ORR:客观缓解率；DCR:疾病控制率；CR:完全缓解；PR:部分缓解；SD:疾病稳定；EGFR:表皮生长因子受体；NSCLC:非小细胞肺癌；IV:静脉的；WHO:世界卫生组织；PS:体力状态；ITT:意向治疗终点主要终点PFS次要终点OSORRDCR安全性和耐受性健康相关生活质量探索性终点生物标志物(包括T790MEGFR突变)顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2(≤6个周期)+吉非替尼250mg顺铂75mg/m2IV+培美曲塞500mg/m2IV(≤6个周期)+安慰剂250mg患者年龄≥18岁(在日本为≥20岁)WHOPS0-1组织学证实的IIIB/IV期EGFR突变阳性晚期NSCLC未接受过化疗一线吉非替尼治疗达到CR/PR≥4个月或SD>6个月在进行随机分组前疾病进展(RECIST)<4周R1：1入组时间：2012年3月-2013年12月样本量估计双侧5%显著性且假设HR=0.63(假设中位PFS9.5vs6.0个月)PFS和OS(ITT人群)Cox比例风险模型用于PFS(主要分析)和OS分析，包括以下协变量分析：经年龄校正(<65vs

≥65岁)；吉非替尼既往治疗疗效(SDvsPR+CR)；是否存在脑转移；基线T790M突变状态SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.最终总生存(66%成熟度)0481216202428323640440.00.20.40.60.81.0OS(%)G+CT(N=133)P+CT(N=132)时间(月)a主要的带有协变量的COX分析，HR<1提示吉非替尼进展风险更低SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.总生存亚组分析全组

≥65岁

<65岁

女性

男性

欧洲

亚洲

既往对吉非替尼治疗疗效：CR+PR

既往对吉非替尼疗效：SD

目前/曾经吸烟

从不吸烟

诊断时疾病分期：转移性

从进展到随机时间：>2年

从进展到随机时间：≤2年

外显子19缺失

L858R突变

初始吉非替尼至进展时间：≤10个月

初始吉非替尼至进展时间：>10个月

基线时疾病部位：无脑/CNS转移

基线时疾病部位：脑/CNS

WHO

PS：0

WHO

PS：1数量[n/N(%)][G=94/133(70.7%)P=82/132(62.1%)][G=3243(74.4%)P=21/34(61.8%)][G=62/90(68.9%)P=61/98(62.2%)][G=59/87(67.8%)P=46/84(54.8%)][G=35/46(76.1%)P=36/48(75.0%)][G=18/29(62.1%)P=21/30(70.0%)][G=76/104(73.1%)P=61/102(59.8%)][G=65/91(71.4%)P=62/100(62.0%)][G=29/42(69.0%)P=20/32(62.5%)][G=34/45(75.6%)P=29/41(70.7%)][G=60/88(68.2%)P=53/91(58.2%)][G=90/129(69.8%)P=81/131(61.8%)][G=60/87(69.0%)P=49/79(62.0%)][G=34/46(73.7%)P=33/53(62.3%)][G=60/86(69.8%)P=51/86(59.3%)][G=30/40(75.0%)P=27/42(64.3%)][G=37/52(71.2%)P=39/58(67.2%)][G=57/81(70.4%)P=43/74(58.1%)][G=61/89(68.5%)P=58/101(57.4%)][G=33/44(75.0%)P=24/31(77.4%)][G=39/55(70.9%)P=34/53(64.2%)][G=55/78(70.5%)P=48/79(60.8%)]1.0010.00吉非替尼更好安慰剂更好SoriaJC,etal.2016ESMOAbstract1201O.抗血管生成，不可或缺BEYOND：研究设计

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究安慰剂单药中国IIIB/IV期非小细胞肺癌患者既往未接受治疗组织学或细胞学证实为非鳞癌年龄≥18岁ECOGPS0-1n=276贝伐珠单抗15mg/kgd1卡铂AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386个周期R进展*安慰剂d1+紫杉醇/卡铂3周方案,n=1381:1进展贝伐珠单抗单药次要终点：OS，ORR，疾病缓解时间，安全性，血浆生物标志物(VEGF-A，VEGFR-2)探索性生物标志物：组织和血浆EGFR突变状态分层因素：性别，吸烟状态，年龄主要终点：PFS证实在中国人群中的疗效与E4599研究疗效一致(HR临界

≤0.83)*进展揭盲后,仅贝伐珠单抗组可选择使用贝伐珠单抗联合已被批准的二、三线治疗PD=疾病进展;R=随机;ORR=客观缓解率;HR=风险比;VEGF-A=血管上皮生长因子-AVEGFR-2=血管上皮生长因子受体-2;EGFR=表皮生长因子受体ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇较单纯化疗PFS延长2.7月PFS(主要终点)中位PFS9.2月vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.80.60.40.206121824贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)时间(月)9.2月

6.5月进展风险60%2.7数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂

紫杉醇较单纯化疗OS延长6.6月1.00.80.60.40.2061218243036总生存时间(月)贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇(n=138)卡铂+紫杉醇(n=138)HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡风险32%24.3月17.7月6.6数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究证实：贝伐珠单抗联合卡铂

紫杉醇一线治疗NSCLC显著提升患者的ORR更高的ORR及DCR为患者接受后续治疗带来更多机会数据截止时间2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.BEYOND研究和国内其他试验相比，一线化疗联合贝伐珠单抗显著延长PFS及OSJMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisPFS(月)JMIL2009BEYOND2011Bev/Pac/CabPem/CisPac/CabGem/CisOS(月)24.3化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高？mPFS：~6个月mPFS：~11个月含铂双药化疗EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.联合抗血管生成治疗mPFS：？免疫治疗进展SpigelRD,etal.2015ASCOAbstract8009.02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位9.2个月；1年21%多西他赛(n=137)中位6.0个月；1年6.4%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间(月)02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位3.6个月；1年42%多西他赛(n=137)中位2.8个月；1年24%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.00004时间(月)CheckMate017研究

Nivolumab组较多西他赛组显著延长OS和PFSIIIB/IV期SQNSCLC既往1次含铂双药化疗ECOGPS0-1PD-L1分析需要的既往治疗(存档或现制)肿瘤样本N=272Nivolimab3mg/kgIVQ2W直至PD或出现不可接受的毒性N=135多西他赛75mg/kgIVQ3W直至PD或出现不可接受的毒性N=137主要终点：OS其他终点：研究者评估ORR研究者评估PFSPD-L1相关表达和疗效安全性LCSSR比较Nivolumab与多西他赛二线治疗晚期肺鳞癌的随机III期研究CheckMate017研究探索性分析

OS和PFS独立于PD-L1表达OS和PFS结果独立于PD-L1表达，nivolumab组一致高于多西他赛组JulieBrahmer,etal.DOI:10.1056/NEJMoa1504627.KEYNOTE-024研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DORMReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含铂双药化疗（4－6周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准含铂双药化疗方案选择培美曲塞500mg/m2

＋卡铂AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋顺铂75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋顺铂75

mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗MReck,etal.ESMO2016AbstractLBA8KENOTE-024:PFS与OS80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究2017NCCN非小细胞肺癌：PD-L1+患者一线治疗NCCNNSCLC_2017V2.2017NCCN非小细胞肺癌：基因/分子检测NCCNNSCLC_2017V2.联合治疗模式的探索Ⅲ/Ⅳ期或复发性NSCLC非鳞癌EGFR突变+外显子19缺失/L858R*初治ECOGPS0-1（n=150）PD特罗凯150mg/d贝伐珠单抗15mg/kgivq3w特罗凯150mg/dR1:1PD分层因素：性别、分期、吸烟史、EGFR突变类型主要终点：PFS（RECISTv1.1,独立审查）次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：标记物评估一项随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs

特罗凯单药（E）治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效共入组154例患者，每组各77例KATOTetal.,2014ASCOAbstract8005.特罗凯

+贝伐珠单抗JO25567（Ⅱ期，日本）时间（月）PF