卵巢癌诊断和治疗的现状及进展

卵巢癌诊断和治疗的现状及进展卵巢癌是女性生殖器三大恶性肿瘤之一，仅次于子宫颈癌、子宫体癌。早期症状隐匿，常在症状出现之前已经出现腹腔转移，60%〜70%的患者就诊时已处于晚期。死亡率一直居女性生殖道恶性肿瘤的首位。据统计，I〜II期卵巢癌患者经过手术及化疗后5年生存率可达到80%〜95%,而III〜IV期仅为20%〜30%。因此，早期诊断及治疗卵巢癌在提高卵巢癌患者生存率上显得极其重要。近年来，卵巢癌的早期诊断及治疗的研究取得了很大的进展，这将最大限度地改善卵巢癌的诊断、治疗和预后，但是目前晚期卵巢癌患者长期生存率仍不超过20%。因此及时总结卵巢癌的诊断、治疗现状及进展是很有必要的，现总结如下。卵巢癌的诊断方法高危因素年龄我国卵巢上皮性癌平均发病年龄为50岁（美国63岁）；生殖细胞癌平均发病年龄为44岁，其中无性细胞癌在20岁以下，恶性畸胎瘤在14〜21岁；各类低分化癌多见于老年。家族史有家族遗传倾向。第一代（母亲，姐妹）较第二代（祖母，阿姨）发病危险性高。上皮性卵巢癌的发生与三个遗传性癌综合征有关：遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（HBOC）,遗传性位点特异性卵巢癌综合征（HSSOC）和遗传性非息肉性结肠癌综合征（HNPCC）。其中第一种最常见,发生卵巢癌的可能性为50%。月经初潮年龄小易患卵巢癌，14岁较18岁后初潮者发病危险性高4倍。与绝经年龄无明显关系。婚姻与生育未婚与未育者较已婚与已育者发病率高；生育次数少者较生育次数多者发病率高。口服避孕药和哺乳可减少发病危险性。输卵管结扎或子宫切除并保留卵巢者发病危险性低。使用促生育药者发病危险性高。肿瘤标志物血清肿瘤标记物的异常往往早于影像学异常，故对无临床相关症状的患者，肿瘤标志物的测定有重要意义。肿瘤标志物可用于卵巢癌的早期诊断，亦可用于卵巢恶性肿瘤治疗后疗效评价及术后复发的监测，目前主要应当于卵巢恶性肿瘤的有以下几种。CA125CA125是目前研究最多、最深入，应用最广泛的血清肿瘤标志物，也是最普遍的卵巢癌早期诊断依据之一。它是一种糖蛋白，在来自间质细胞及苗勒管衍生物所发生的肿瘤，主要存在于下列组织中：间皮细胞组织，苗勒管上皮，间皮细胞及苗勒管衍生物发生的肿瘤。卵巢上皮性癌细胞中CA125有很高的表达，同时可分泌到血液及腹水中。因此，CA125在上皮性卵巢癌的诊断、评估疗效、估计复发及预后方面发挥重要的作用。Shah等报道，单检测血清CA125对卵巢癌的敏感性79.4%、特异性82.5%。通过CA125的监测，及早发现卵巢癌的复发，及早采取相应的治疗措施，对卵巢癌的治疗及预后有非常重要的意义。溶血磷脂酸（LPA）LPA是体内磷脂酸代谢的中间产物，磷脂酸中甘油第2个碳原子上的脂肪酸被水解除去后形成。它是在细胞信号传导过程中发挥作用，是一种重要的肿瘤标志物。经测定，正常健康女性血浆中LPA通常很低，而早期卵巢癌患者则增高。LPA检测卵巢癌和原发性腹膜癌的特异性为87%，可作为诊断早期卵巢癌的标志物。血清人附睾蛋白（HE4）HE4又叫核心表位蛋白2（WFDC2），属于抑蛋白酶家族。通过cDNA微阵列分析发现HE4基因与卵巢癌有关。卢仁泉等研究结果表明，HE4具有较高的灵敏度、特异性，在临床卵巢癌的辅助诊断中具有较好的应用价值。这为卵巢癌早期筛查提供了新方向。HE4是一种较理想的卵巢癌肿瘤标志物，其血清水平对妇科盆腔肿块良恶性疾病的鉴别诊断具有一定的应用价值，与CA125联合检测可以提高盆腔肿块患者中卵巢癌的鉴别诊断价值。HE4进行广泛的临床推广，还需要大样本的临床验证及进一步提高检测技术的稳定性。相关检查妇科盆腔检查简单的双合诊、三合诊，是妇女体检必需进行的。盆腔检查简单方便，可触及肿大的盆腔肿物，因此，是卵巢癌早期筛查方法之一。B超检查B超检查为卵巢癌筛查和早期诊断的首选方法。目前常用的检查有经腹、经阴道二维超声、彩色多普勒血流显像、彩色多普勒能量图、三维能量多普勒、经阴道彩色多普勒超声。彩色多普勒可根据血流速度、阻力指数、搏动指数做肿瘤动力学的观察。彩色多普勒能量图可根据肿瘤的血流信号，周边形状等判断肿瘤的良恶性。三维能量多普勒技术可以观察肿瘤血管的异常。经阴道彩色多普勒超声检查，简单方便，形象直观，广泛应用于妇产科临床检查中。影像学检查对于卵巢癌的早期改变和卵巢的良性病变通常分辨不清，将经阴道彩色多普勒超声和卵巢肿瘤标记物检测相结合，卵巢癌的早期诊断率将提高。CT和MRICT、MRI对机体组织有较高的分辨率，能显示盆腔器官的组织结构及与周围组织的关系，对于卵巢癌早期诊断很重要的作用，特别是MRI对人体的软组织具有较高的分辨能力。两者价格高，不适宜作为卵巢癌的常规检查方法。正电子发射断层扫描（PET）PET是利用发射正电子的同位素作为标记物，将其引入脑内某一局部地区参与已知的生化代谢过程，利用现代化计算机断层扫描技术将标记物所参与的特定代谢过程的代谢率以立体成像的形式表达出来。基于此原理，PET可以很好的对良恶性肿瘤进行鉴别。联合阴道超声、核磁共振、正电子发射断层扫描检查可提高卵巢癌的早期诊断率。卵巢癌的治疗方法卵巢癌初始治疗以手术为主，化疗为辅，其目的和原则：卵巢上皮性癌主要目标是早期争取治愈，晚期控制复发，延长生命及改善生活质量。主要的治疗方案是手术加紫杉醇和铂类的联合化疗。卵巢生殖细胞恶性肿瘤治疗的目标是治愈，主要治疗方案为手术加PEB/PVB为主要方案的化疗，保留生育功能是它的治疗原则。对于卵巢性索间质性肿瘤的目标也是治愈，手术是主要手段，对年轻的早期患者可实施单侧卵巢切除，保留生育功能。手术治疗2012年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，卵巢上皮性癌，治疗方案为剖腹探查+全子宫及双附件切除术，同时进行全面分期手术，包括盆腔及腹主动脉旁淋巴结+大网膜+阑尾切除。对于有生育要求的年轻患者，经过全面的分期手术，确定肿瘤局限于一侧卵巢时（IA或IC）,不管肿瘤分化程度如何，都可以保留子宫和健侧附件以保留患者的生育功能。II〜IV期患者需行肿瘤细胞减灭术，尽力切除可见的肉眼病灶，达到满意的肿瘤细胞减灭术（残留病灶直径1cm）。对于较晚期的III/IV期巨块型肿瘤或盆腹腔广泛转移患者，可通过B超或盆腔CT引导下细针抽吸活检或腹腔镜下活检行病理学诊断，确诊为卵巢癌后行新辅助化疗2〜3疗程后行中间性肿瘤细胞减灭术。张蓉等对晚期卵巢癌158例进行回顾性分析，结果显示，有、无新辅助化疗总中位生存时间分别为2113个月和2710个月（P0.05）,术后化疗6个疗程与26个疗程，总中位生存时间分别为17个月与39个月（P0.01）。提示术前新辅助化疗可明显提高手术满意减瘤率，但总生存期与常规手术组差异并不显著。所以，估计肿瘤能够通过手术切除的患者，应选择先行肿瘤细胞减灭术，术后再化疗，必要时行中间性肿瘤细胞减灭术或二次探查术。对于恶性生殖细胞肿瘤的患者，不管处在什么期别，初治时都可接受保留生育功能的手术，如果患者无生育要求，则行全面分期手术。对于恶性性索间质细胞肿瘤的患者，如果患者有生育要求，IA/IC期卵巢间质细胞肿瘤患者，初治时可接受保留生育功能的手术，如果患者无生育要求，则行全面分期手术。在行保留生育功能手术时应完成分期，分期手术中可不切除淋巴结。另外，近年来腹腔镜手术方法的提高，术者技术的熟练及新能量设备的应用，对于早期（I〜II期）的卵巢恶性肿瘤患者，可在腹腔镜下行全面的分期手术。2007年Ghezzi等采用随机对照研究将早期卵巢恶性肿瘤的腹腔镜手术治疗与标准的开腹分期手术进行比较，进一步证实腹腔镜手术能够达到与开腹手术同样安全和完全有效的手术分期效果，随访两组手术后的复发率和生存率无明显差异。其有创伤小、并发症少、恢复快，临床效果好，方法可行。化学治疗静脉化疗晚期卵巢癌术后辅以化疗是目前国内外公认的标准治疗原则，以铂类+紫杉醇联合化疗的标准方案明显提高卵巢癌患者的5年存活率。对于上皮性卵巢癌，IA或IB期、G1患者，单纯的手术治疗，术后患者的生存率超过90%,所以术后可以不化疗；G2可以观察，也可以接受TC（紫杉醇+卡铂）方案静脉化疗3〜6个疗程。高危患者，如IA或IB期、G3和所有IC期及透明细胞癌患者均需接受TC（紫杉醇+卡铂）方案化疗共3〜6个疗程。对于晚期（II、III和IV期）的患者，推荐使用紫杉醇类+铂类方案化疗，共6〜8个疗程。对于恶性生殖细胞肿瘤及索间质细胞肿瘤，I期无性细胞瘤和I期、G1未成熟畸胎瘤患者术后不需要化疗。其余患者均需接受术后化疗。常用化疗方案为PEB/PVB,共为3〜4疗程。腹腔化疗大量研究证实，腹腔化疗可以延长患者的生存时间。卵巢癌主要沿腹腔种植生长、很少浸润、基本局限于腹腔，基于这一特点，经过手术治疗后，残留癌灶完全切除或明显减少后，腹腔化疗可以与肿瘤病灶直接接触，明显提高局部药物浓度，达到杀死肿瘤细胞的目的。另外，腹腔用药有不先经肝脏代谢、增加并延长药物直接接触肿瘤、干扰腹腔内环境等优点，术后可予腹腔化疗，即使存在腹膜后淋巴结转移，腹腔化疗可以通过微淋巴管的药物吸收起到抗肿瘤作用。美国GOG一项III期临床研究（606-172）结果表明，与静脉化疗组相比，腹腔与静脉联合化疗降低了卵巢癌患者20%的复发风险和25%的死亡风险。隋珊珊针对晚期卵巢癌腹腔化疗的毒性反应进行了Meta分析，证明在晚期卵巢癌的治疗中，腹腔化疗用药途径本身并不会带来化疗相关全身毒性反应发生率的增加，还可能降低部分全身毒性反应的发生率。其他治疗方法生物治疗目前卵巢癌的生物治疗以免疫治疗为主，作为晚期或复发卵巢癌重要的辅助治疗方法之一。肿瘤生物治疗将作为手术，化疗等传统治疗方法的重要补充，在控制微小残余癌灶，延缓复发，提高生存期和生存质量等方面发挥越来越重要的作用。现在单克隆抗体治疗的临床研究较多，针对CA125的抗体在临床试验中显示出一定的临床疗效，特别是CA125单克隆抗体疗法较，给卵巢癌特别是术后复发及化疗耐药患者的治疗带来新的希望。贝伐单抗是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子抑制剂，其单剂或联合化疗用于治疗卵巢癌已有多项II期临床试验正在进行。美国GOG218和ICON7两项试验显示：贝伐珠单抗联合化疗治疗初治性卵巢癌疗效优于单纯化疗。目前贝伐单抗尚未被FDA批准用于卵巢癌的治疗，但是多项临床试验的结果已经显示贝伐单抗在卵巢癌治疗中的应用价值，包括明显的抗肿瘤效果和较低的毒性。此外，还有细胞因子治疗、过继性免疫治疗等，在卵巢癌的治疗中取得一定的疗效，是安全、可接受的治疗。关于卵巢癌生物治疗的效果及究竟采取何种治疗方案最为有效、合理，尚需大规模多中心的前瞻性研究。激素治疗卵巢癌为激素依赖型肿瘤，多数源自卵巢生发上皮。卵巢癌是一种激素依赖恶性肿瘤，类固醇激素及其受体对卵巢癌的发生发展发挥重要作用。目前已有多种激素药物进入卵巢癌的临床试验，绝大多数主要用于治疗复发性和难治性卵巢癌，如他莫昔芬、亮丙瑞林、西曲瑞克等。许多学者将GnRHa作为载体结合细胞毒性药物，从而提高了药物疗效，减少了毒性反应。放射治疗卵巢癌具有腹腔内种植的生物学特性，放疗的范围必须包括一些正常组织在内，多数卵巢癌对放疗不敏感，且放疗的副反应常常持久而不可逆。故放疗多只用于极晚期、局部复发性、或难治