T-CACM 1249-2019 中医内科临床诊疗指南 药物性肝损害

团中医内科临床诊疗指南药物性肝损害Glinicalguidelinesfor2019-01-30发布本指南主要起草单位：河南中医药大学第一附属医院、首都医科大学附本指南主要起草人：赵文霞、李秀惠、王宪波、常占杰、池晓玲、李勇、李晓东、郭朋、党中本指南为国家中医药管理局立项的“2014年中医药部门公共卫生服务补助资金中医药标准制修订项目”之一，项目负责部门为中华中医药学会，在中医临床指南制修订专家总指导组和内科专家药物性肝损害指在治疗疾病过程中由于药物的毒性损害或过敏反应所致的肝脏疾病，也称“药乙酰氨基酚(扑热息痛)、抗结核药物是目前国内外报道最多的肝毒性药物，其他如麻醉药物、化疗药物、抗生素类药物、治疗心血管疾病的药物等也可引起肝损害。越来越目前据报道药物性肝损害发生率为3%～9%,占所有黄疸住院病例的2%～5%,占成人急性肝炎住院病例的10%,药物性肝损害引发的肝衰竭占所有急性肝衰竭病人的10%～52%,是引起暴发药物性肝损害中医古籍中无确切的病名，但据其临床特点，可将其归属于中医学“药毒”范畴。其发病因正气亏虚或禀赋异常，药毒之邪直中脏腑，损伤肝胆，致肝失疏泄，胆失通利，脾失健运，本指南适用于18周岁以上人群药物性肝损害的诊断和防治。DILI是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损害。药物性肝损害中医当归属“药毒”范畴；若出现胁参考中华医学会肝脏病学分会药物性肝病学组2015年10月发布的《药物性肝损伤诊治指南》[14]DILI的临床表现无特异性，部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀、皮肤和巩膜黄染、皮肤瘙痒等症状，既具有肝病的特点，又具有药物采用2011年国际严重不良反应协会(iSAEC)建议的药物性肝损害生化学诊断标准：ALT≥5×ULN,或ALP≥2×ULN(伴有5'-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高),或ALT≥DILI肝组织病理：肝细胞损伤、炎细胞浸润、纤维组织增生、胆管损伤和血管病变等非特异性体差异不显著。特异质型DILI:只对少数特异质机体产生肝毒性，与用药剂量无相关性。特异质型一种为超敏性，起病早(用药后1~6周),再次用药可快速导致肝损伤，很少出现自身抗体；另一种起病缓慢，体内可能出现多种自身抗体。遗传特异质性DILI通常无免疫反应特征，起病缓慢(最晚可达1年左右),再次用药未必快速导致肝损伤。分为急性DILI和慢性DILI。急性DILI:指发病6个月以内肝功能恢复到发病前水平，通常起病急，肝功能恢复较快；慢性DILI:指发病6个月后，肝功能未恢复到发病前水平或存在门静脉高压或毒也，虽甘草、苦参，不可不谓之毒……”正气亏虚或禀赋异常，药毒之邪直中脏腑，损伤肝胆，肝失疏泄，胆失通利，肝木乘脾犯胃，脾失健运，胃失和降，进而酿湿生热，滞阻中焦，或伤阴耗气，或致气滞血瘀等，故将药物性肝损害中医病名定为“药毒”。若出现胁痛、黄疸的症状，可参考急性药物性肝损害可分为湿热中阻、湿浊内蕴117|2个证型，慢性药物性肝损害可参考2012年国家中医药管理局医政司发布的《24个专业104个病种中医诊疗方案》中“药物性肝损伤中医诊疗方需排除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病毒性肝炎与DILI均可引发肝损伤，血清转氨酶均可升高，通过检测抗甲型肝炎病毒IgM抗体(抗HAV-IgM)、乙肝表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎抗体(抗HCV抗体)与丙肝病毒-RNA定量(HCV-RNA)、抗戊型肝炎病毒IgM抗体(抗HEV-IgM)、抗EB病毒抗体(抗EBV-IgM)、抗巨细胞病毒抗体(抗CMV-IgM)、抗单纯疱疹病毒抗体(抗HSV-IgM)等血清学标志物，其某一指标检测为DILI与酒精性肝病的鉴别重在饮酒史的询问。DILI饮酒量应低于酒精性肝病诊断标准21],酒精非酒精性脂肪性肝病多伴有体重超重、高血脂、高血糖等，腹部B超多提示肝区近场弥漫性增强，远场回声逐渐衰减，腹部CT提示肝/脾<1.0。及时停用可疑肝损害药物，避免再次使用同类或相似成分药物，治疗目的以推荐方药：大柴胡汤加味[22-23](《伤寒论》)加减(证据级别：Ⅱa级；有选择性地推荐)。推荐方药：藿香正气散加味(《太平惠民和剂局方》)加减(证据级别：Ⅲb级；有选择性地加减：胃胀，加木香、砂仁；纳食减少，加炒山楂、神曲、麦芽；口黏腻、便溏不爽，加薏苡5.2.2慢性药物性肝损害加减：腹胀，加木香、厚朴；便溏，去当归，加山药、猪苓；情绪不畅，加佛手、甘松、陈皮、推荐中成药：逍遥丸21124](《太平惠民和剂局方》)。每次6～9g,每日1~2次，口服。(证据推荐方药：茵陈蒿汤加减25-26](《伤寒论》)加减(证据级别：Ⅱa级；有选择性地推荐)。加减：口苦，加牡丹皮、夏枯草；黄疸，加黄柏，并加大茵陈用量；大便推荐中成药：当飞利肝宁胶囊[27](2010版《中华人民共和国药典》)。每次4粒，每日3次，口加减：肝区隐痛，加当归、白芍；头晕、目眩，加菊花、女贞子、熟地黄；大便干结，加黄柏、推荐中成药：六味地黄丸31-33](《小儿药证直诀》)。每次6g,每日2次，口服(证据级别：a推荐方药：膈下逐瘀汤加减34](《医林改错》加减(证据级别：Ⅲb级；有选择性地推荐)。推荐中成药1:大黄魔虫丸3S](《金匮要略》)。每次30粒，每日1～2次，口服(证据级别：IV推荐中成药2:鳖甲煎丸36](《金匮要略》。每次3g,每日2~3次，口服(证据级别：IN级；有常用穴选期门、肝俞、膈俞、阳陵泉、足三里等。肝郁脾虚者灸足三里等穴。每个穴位点按10分钟，每日1次，20天为1个疗程16,37-39]。主要用于肝区疼痛不适患者。中药辨证处方用药研制成细末，调制成膏状，敷于肝区，每日1次，20天为1个疗程4-8]。方法：灌肠前嘱患者排空大小便，清洗肛周。取左侧卧位，适当垫高臀部(10cm左右)。调节首先要宣传重视药物的肝毒性，提高医生和患者对药物性肝损害的c)药膳饮食调治：湿热证者可服茵陈粳米粥(茵陈10g,粳米15g,茵陈先煎，粳米后下，熬煮10分钟出锅)利湿解毒；阴虚证者可服百合绿豆粥(百合15g,绿豆各20g熬成粥),养阴解毒。全面搜集古代文献关于药物性肝损害中医病名、诊断、辨证分型、治法、方药检索以“药物性肝损害、药物性肝损伤、药物性肝炎、药物性肝病”为关键词，数据库选择“中国期刊全文数据库、万方全文数据库、中国优秀博硕士学位论文全文数据库、Medline”,检索年限为1979年9月至2015年8月。选择中医及中西医结合治疗性文献为评价对象。对于来自同一单位、同一时间段的研究和报道以及署名为同一作者的实质内容重复的研究和报道，则选择其中一篇作为目标文章。根据以上检索策略，项目工作组在文献检索相关的文献189篇。(1)随机临床试验的评价：结合Cochrane偏倚风险评价工具评价，选出采用改良Jaded量表评分≥3分的文献作为指南的证据(Jadad量表见附录B)。文献Jadad评分大于3分的为5篇。(2)非随机临床试验的评价：采用MINORS条目评分。评分指标共12条，每一条分为0～2分，前8条针对无对照组的研究，最高分为16分；后4条一起针对有对照组的研究，最高分共24分。0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息。选择总分≥13分的文献作为治疗性建议证据(MINORS条目见附录C)。MINORS评分大于13分的有12篇。非随机(3)队列研究及病例系列的评价：采用NOS量表进行文献质量评价。该标准包括3个方面的评价：病例组与对照组选择方法、病例组与对照组的可比性、接触暴露评估方越好，最好为10颗。本指南的制定选择评分大于5颗星的文献为证据(NOS量表见附录D)。NOS评分大于5颗星的文献为0篇，大于4颗星的文献为6篇。由随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列这四种研究中至少2种不同类型的研究构成的证据历史性对照的病例系列自身前后对照的病例系列V未经系统研究验证的专家观点和临床试验，以及没有长期在临床上广泛运用的病推荐使用：有充分的证据支持其治疗，应当使用(基于I级证据)。有选择性地推荐：有一定的证据支持，但不够充分，在一定条件下可以使用(基于Ⅱ、Ⅲ级证建议不要使用：大多数证据表明效果不良或弊大于利(基于Ⅱ、Ⅲ级证据)。禁止使用：有充分的证据表明无效或明显的弊大于利(基于I级证据)。AGREE评测结果：包括临床领域和方法学方面的专家共计4位评估员，运用AGREE对本指南进行评价。4位专家对指南总体评价平均分为6.75分，并愿意推荐使用该指南。(资料性附录)项目(item)评分(score)依据(reasons)随机序列的产生(randomsquenceproduction恰当(adequate)2不清楚(unclear)随机试验但未描述随机分配的方法不恰当(inadequate)0分配隐藏(allocationconcealment)恰当(adequate)2中心或药房控制分配方案，或用序列编号一致的容器、现场计预知分配序列的方法不清楚(unclear)1只表明使用随机数字表或其他随机分配方案不恰当(inadequate)0盲法(blindmethod)恰当(adequate)2不清楚(unclear)不恰当(inadequate)0撤出或退出(withdrawal)描述了(description)1描述了撤出或退出的数目和理由未描述(undescribed)0未描述撤出或退出的数目或理由注：改良后Jadad量表(1~3分视为低质量，4～7分视为高质量)(资料性附录)MINORS评价条目(适用于非随机对照试验)1明确地给出了研究目的2所有具有潜在可能性的患者(满足纳入标准)了(无排除或给出了排除的理由)3收集了根据研究开始前制订的研究方案中设定的数据4终点指标能恰当地反映研究目的明确解释用来评价与所定义的问题一致的结局指标的标准。同时，应5对客观终点指标的评价采用评价者单盲法，对主观用评价者双盲法。否则，应给出未行盲法评价的理由6随访时间是否充足随访时间应足够长，以使得能对终点指标及可能的不良事件进行评估7应对所有的患者进行随访。否则，失访的比例不能超过反映主要终点指标的患者比例8根据预期结局事件的发生率，计算了可检测出不及其95%可信区间；且提供的信息能够从显著统9对照组的选择是否恰当对于诊断性试验，应为诊断的“金标准”;对于治对照组与试验组应该是同期进行的(非历史对照)组间基线是否可比不同于研究终点，对照组与试验组起点的基线标准应该具有相似统计分析是否恰当用于计算可信区间或相对危险度(RR)的统计资料是否与研究类型注：评价指标共12条，每一条分为0～2分。前8条针对无对照组的研究，最高分为16分；针对有对照组的研究，最高分共24分。0分表示未报道；1分表示报道了但信息不充分；2分表示报道了且提供了充分的信息Newcastle-OttawaScalD.1NOS评价标准(队列研究)b)较好的代表性";a)与暴露队列来自同一人群，如同一社区*;a)严格确定的记录(如外科的记录)";b)结构式问卷调查*;a)是";D.1.2.1暴露队列和非暴露队列的可比性(设计和分析阶段)a)根据最重要的因素选择和分析对照*;b)根据其他的重要因素(例如第二重要因素)选择和分析对照"。注1:可以理解为是否对重要的混杂因素进行了校正a)独立的、盲法测定或评估*;b)根据可靠地记录";a)是的*;b)否(时间太短，多数未发生所研究的疾病)。a)随访完整，对所有的研究对象均随访到*;b)随访率>80%(评价者自己可以确定一个合适的随访率),少数失访，失访小并对失访者进c)随访率<80%,对失访者没有进行描述。D.2NOS评价标准(病例对照研究)a)是的，疾病的定义和诊断是正确、独立和有效的(如至少2名医生共同对病例做出诊断，或至少依据2种或2次的诊断结果；或者查阅了原始记录，如X线、医院病历";b)是的，并有联动数据(如根据肿瘤登记数据中的ICD编码来判断是否为病例)或基于自我报a)连续收集且有代表性的病例(如规定时间内患有目标疾病的所有合格病例；或特定饮水供应个合适的样本，如随机样本*;b)存在潜在的选择性偏倚或者没有阐明。a)社区对照";a)没有疾病史(或未发生终点事件”;a)研究控制了(选择最重要的因素，如年龄)(如设计时，病例和对照按年龄匹b)2.2.2研究控制了其他重要的混杂因素(如设计时，病例和对照除按年龄匹配以外，还匹配a)可靠的记录(例如手术记录)";b)在盲法(不清楚谁是病例，谁是对照)的情况下，采用结构化调查获得”;c)在非盲(已清楚谁是病例，谁是对照)的情况下进行的调查；D.2.3.3无应答率a)两组的无应答相同";b)无描述；c)两组的无应答率不同且没有说明原因。[1]王红香.44例药物性肝炎诊治体会[J].中国现代药物应用，2013,7(13):42-43.[2]徐列明，林庆勋.正确认识中药的肝毒性[J].中华肝病杂志，2007,15(7):534.[3]孙玲君，计成.内服土三七粉致重症药物性肝损害及肝小静脉闭塞综合征1例[J].中国医院药学杂志，2011,31(1):89-90.[4]肖秀英，张弋.169例中草药致药物性肝损伤的文献分析[J].时珍国医国药，2017,28(4):[5]严红，白岚，彭梅.菊三七致急性药物性肝损害1例[J].实用肝脏病杂志，2005(6):336.[6]张玥，毕亚男，袁晓美，等.基于靶器官的补骨脂肝毒性成分探讨[J].时珍国医国药，2017,28(8):1844-1847.[7]李颖君，黄吟月.补骨脂致药物性肝损伤一例[J].上海医药，2016,37(24):41-42.[8]毕亚男，李震，卢国彦，等.补骨脂水提物对小鼠的肝毒性及胆汁酸转运的影响[J].药物评价研究，2015,38(3):267-270.[9]张秀娟，曹慧琪，邢志华，等.补骨脂对小鼠肝细胞形态、肝功能及线粒体膜电位的影响[J].中成药，2014,36(1):160-162.[10]周昆，代志，柳占彪，等.补骨脂水提物引起的大鼠肝损害[J].天津中医药大学学报，2013,[11]陈成伟.药物与中毒性肝病[M].上海：上海科学技术出版社，2002.[12]王斌，曹燕平.药物性肝损害的病因与临床特点分析[J].中国现代医药杂志，2011,13[13]刘燕敏，闫惠平，韩莹，等.急性及慢性药物性肝损害患者肝功能及自身抗体检测的临床意义[J].中华肝脏病杂志，2010,18(1):37-40.[14]于乐成，茅益民，陈成伟.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志，2015,31(11):[15]贾睿，禄保平.药物性肝损伤病因病机探析[J].中医研究，2011,24(1):32-33.[16]李水芹，李平，王飞，等.李平教授中医辨治严重药物性肝损害验案举隅[J].中华中医药杂志，2010,25(8):1236-1238.[17]马国玲，崔岩飞，韩颖，等.抗结核药物导致药物性肝损害的中医证候学聚类分析[J].中华中医药学刊，2014,32(2):320-322.[18]周敏，李凫坚，尹良胜，等.中医体质与基因多态性在抗结核药物性肝损害防治中的作用探析[J].中华中医药学刊，2013,31(7):1675-1676.[19]蒋亚达，陈成伟.药物性肝损伤的临床诊断思路与诊断规范[J].肝脏，2015,20(9):[20]国家中医药管理局医政司.药物性肝损伤诊疗指南[Z].24个专业104个病种中医诊疗方案，2012,340-343.[21]王慧青，魏文斌.逍遥丸治疗药物性肝损害的体会[J].湖北中医杂志，2005,27(3):44.[22]方文岩，张琪，卢成美.论《伤寒论》大柴胡汤的临床应用[J].辽宁中医药大学学报，2016,18(6):10-12.[23]柳红芳，白晓菊.大柴胡汤临床应用和药理作用关系的分析[J].中成药，2001(7):[24]王金周，阎清海.疏肝健脾汤治疗药物性肝损害的临床研究[J].中国实用医药，2013,8[25]许杏梅，赵玉倩，许娜.茵陈蒿汤治疗药物性肝炎高胆红素血症疗效观察[J].现代中西医结合杂志，2015,24(6):621-623.[26]张洪俊.茵陈四苓散治疗抗痨药物引起的肝功能损害[J].辽宁中医杂志，2003,30[27]程玲，武正菊.当飞利肝宁胶囊防治抗结核药物性肝损伤临床分析[J].北方药学，2015,12[28]侯小兰，黄慧琴.一贯煎治疗抗结核药物性肝损害与还原型谷胱甘肽等效性随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志，2014,28(7):32-34.[29]闫祝辰.一贯煎和易善复合用治疗化疗药物性肝损伤的临床研究[J].实用肝脏病杂志，2006,9(5):306-308.[30]张志民，李冰玉，时俊伟.一贯煎治疗肾移植后免疫抑制剂致肝损害临床观察[J].中医药临床杂志，2007,19(2):142-143.[31]常晓慧，向