免疫遗传学肿瘤遗传学

关于免疫遗传学肿瘤遗传学免疫遗传学(Immunogenetics)一、红细胞抗原遗传二、白细胞抗原遗传三、抗体的遗传本章内容第2页,共73页，2024年2月25日，星期天1.掌握：发生免疫反应的基本原理及应用意义。2.熟悉：红细胞抗原和白细胞抗原的遗传基础和形成机理。3.了解：红细胞抗原和白细胞抗原的基因定位及抗体的结构和功能。学习目标第3页,共73页，2024年2月25日，星期天

免疫学起源于拉丁文“immune”，意为“安全”。是人体的一种生理防御功能。人体依靠这种功能识别“自己”和“非己”成分，从而破坏和排斥进入人体的抗原物质，或人体本身产生的损伤细胞和肿瘤细胞等，以便维持人体内部环境的平衡和稳定。第4页,共73页，2024年2月25日，星期天免疫遗传学免疫学和遗传学交叉的边缘学科,主要研究免疫系统的结构和功能如免疫应答、抗体的多样性等的遗传基础。第5页,共73页，2024年2月25日，星期天第一节红细胞抗原遗传第6页,共73页，2024年2月25日，星期天1900年奥地利科学家Landesteiner经过研究，将人的血液分为A型、B型、AB型、O型四种，也就是ABO血型。除ABO血型系统外，人类还有一些其它的血型系统，如Rh、MN血型系统等。第7页,共73页，2024年2月25日，星期天人的红细胞抗原系统（血型系统）：23种多为常染色体遗传，并多为共显性第8页,共73页，2024年2月25日，星期天由三个复等位基因所编码：

IA、IB和i

基因定位于9q34.1-9q34.2

IA基因控制A抗原合成,ⅠB基因控制B抗原生成。一、ABO血型系统

ABO基因型与血型的关系基因型血型抗体IAIAAAnti-BIAiAAnti-BIBIBBAnti-AIBiBAnti-AIAIBABNoneiiOAnti-A&Anti-B第9页,共73页，2024年2月25日，星期天ABO血型遗传第10页,共73页，2024年2月25日，星期天ABO血型的抗原形成过程第11页,共73页，2024年2月25日，星期天第12页,共73页，2024年2月25日，星期天A型标准血清（抗B）B型标准血清（抗A）模拟血型鉴定血型ABOAB第13页,共73页，2024年2月25日，星期天习题演练父亲为A血型，母亲为B血型，所生育一个女儿为A血型，另一个女儿为B血型，如果再生育，孩子的血型可能有：父亲基因型：IAIA、IAi？有B型血女儿，因此，只能是IAi母亲基因型：IBIB、IBi？有A型血女儿，因此，只能是IBi答案：A、B、AB和O第14页,共73页，2024年2月25日，星期天1940发现:恒河猴(Rhesus)红细胞免疫兔,产生兔抗恒河猴红细胞抗体。人红细胞Rh抗原：Rh+；Rh-

汉族人:Rh+>99%;Rh-<1%

白种人:Rh+,85%

少数民族，Rh-高。如：塔搭尔族15.8%，苗族12.3%，乌兹别克族8.7%。基因定位：1p36.2-p34

重要的基因-RHD,RHCE；RHD的缺失和突变，不产生D抗原，是Rh-的主要原因。二、Rh血型系统第15页,共73页，2024年2月25日，星期天中国汉族人群中血型分布比例图第16页,共73页，2024年2月25日，星期天1.输血反应输血原则：同型输血，交叉配血。2.新生儿溶血症(hemolyticdiseaseofthenewborn,HDN)机制:胎儿细胞进入母体引起免疫应答,母体产生的IgG进入胎儿血循环,引起免疫性溶血。临床症状:

轻：轻度贫血、黄疸；重：死胎、流产；或贫血、水肿，易夭折。三、血型不相容第17页,共73页，2024年2月25日，星期天

ABO新生儿溶血症在临床上比较多见，但症状一般较轻，往往无需治疗，偶有出现水肿，严重者可致死。大约有一半左右的ABO溶血症发生在第一胎。（1）ABO新生儿溶血症

临床上有时可见到胎-母ABO血型的不合所出现的新生儿溶血症。从理论上讲，母-子血型为O/A、O/B、A/B、B/A等组合时都有可能导致新生儿溶血症。但实际上90%以上的新生儿溶血症患儿母亲为O型，胎儿为A或B型。由于分娩过程中胎母屏障的损伤，使本来不能通过胎母屏障的抗A或抗B天然抗体进入胎儿血液中，并与胎儿红细胞膜上的A抗原或B抗原发生反应而引起溶血。第18页,共73页，2024年2月25日，星期天（2）Rh新生儿溶血症

Rh新生儿溶血症多发生于母亲为Rh-，父为Rh+，当Rh-的孕妇妊娠一个Rh+胎儿时，由于胎盘渗漏(在妊娠7～9月时，约10%～20%胎儿血液进入母体循环,其数量约0.1～30ml)或分娩时婴儿红细胞进入母体,使D抗原剌激母体产生抗D抗体。第19页,共73页，2024年2月25日，星期天类型父母子血型时间症状种族ABO父非O型母多为O型子A型或B型第一胎即可出现症状较轻，多出现轻微贫血和黄疸汉族Rh父Rh（+）母Rh（-）子Rh（+）第一胎正常第二胎出现症状较重，随分娩次数增加症状加重，常致残或致死白种人两种新生儿溶血症比较第20页,共73页，2024年2月25日，星期天第二节白细胞抗原遗传第21页,共73页，2024年2月25日，星期天此区域结构具有以下特点：1.是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个基因中39.8%基因产物均具有免疫功能；2.是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；3.是多态性最丰富的一个区域，己正式命名的等位基因数目达1340个；4.是与疾病关联最为密切的一个区域。一、HLA的遗传

HLA定位于6p21.31，长3600kb。由一系列紧密连锁的基因座位所组成最具有多态性的复合遗传系统，确认了224个基因位点，128个为功能性基因。第22页,共73页，2024年2月25日，星期天基因定位：6p21.31分类：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类II类基因区III类基因区I类基因区编码编码HLA-II类分子HLA-I类分子补体成分等第23页,共73页，2024年2月25日，星期天

HLA配型能改善移植物的存活。骨髓移植只有在HLA相同的同胞中进行。在肾或其它器官移植中，根据HLA单倍型遗传的特点，应首选HLA完全相同的同胞，次选HLA半相同的同胞或亲代。对于移植尸体器官应选择有尽可能多的相同抗原的供者和受者。二、HLA的实践意义1.HLA与器官移植第24页,共73页，2024年2月25日，星期天2.HLA与疾病的关联很多自身免疫性疾病的发生都与遗传有关。迄今已发现70多种疾病与HLA基因多态性相关联，其中大多数的自身免疫性疾病与HLAII类基因关联。

（1）携带HLA-DR4的人罹患类风湿关节炎的风险比正常人高6倍。（2）

I型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病）携带HLA-DR3和-DR4基因的白人发病率是正常人的20倍。第25页,共73页，2024年2月25日，星期天HLA与疾病的相关性第26页,共73页，2024年2月25日，星期天类风湿性关节炎导致关节变形系统性红斑狼疮约40％面颊部蝴蝶形红斑或盘状红斑第27页,共73页，2024年2月25日，星期天由于HLA的多态性，它不仅可排除亲子关系，而且可以用于肯定亲子关系。目前HLA已成为鉴定亲子关系的法律依据之一，已在法医上广泛应用。3.HLA与亲子鉴定和个体识别如HLA-A1在白种人中为33%，中国人中未发现。如有人利用HLA检测证明在河南开封仍保留部分犹太人后裔，证实了史料的记载。4.HLA与人类学第28页,共73页，2024年2月25日，星期天

抗体(antibody)即免疫球蛋白(Ig)分子由4条多肽链构成，两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)。根据抗原决定簇的差异，L链分κ链和λ链两种，H链分为μ、δ、γ、ε和α五类。第三节抗体的遗传根据Ig重链抗原性的差异分五类：

γ-IgGμ-IgMα-IgAδ-IgDε-IgE一、抗体的基本结构第29页,共73页，2024年2月25日，星期天利根川进获1987年诺贝尔医学奖人体中的2万～3万个基因怎么能产生至少多达数百万种的不同的抗体呢？

1976年，利根川进(日)提出了一项创造性的研究报告，即抗体多样性的产生主要是基于细胞分裂时编码免疫球蛋白的基因的体细胞突变和体细胞基因重排。由于他发现产生多样性抗体的遗传原理，而获得1987年诺贝尔医学奖。第30页,共73页，2024年2月25日，星期天二、Ig基因的结构及其多样性的发生Ig基因主要包括:L、V、D、J、C五类基因片段L（leader）：信号肽V（variable）：可变区D（diversity）：多变区J（joining）：连接区C（constent）：恒定区第31页,共73页，2024年2月25日，星期天编码的肽链基因符号基因定位和基因库染色体基因结构轻链κ链IGK2p11L-V-J-C四个基因节段组成λ链IGL22q11L-V-J-C四个基因节段组成重链：H链IGH14q32L-V-D-J-C五个基因节段组成免疫球蛋白基因定位第32页,共73页，2024年2月25日，星期天

抗体多样性的发生原因现以κ链基因为例，它约有150个V基因节段，V区(variableregion,V)。每个V段上游都有一个L基因节段，可为轻链N端的引导肽段(leaderpeptide)编码。在各个L和V节段之间都有间隔顺序隔开。在V区的下游有5个不同的J基因节段，J的含意是连接(joining)。在J基因的下游有一个C基因节段。（一）轻链基因的重排第33页,共73页，2024年2月25日，星期天150个V基因节段5个不同的J基因节段V/J重排接头约有10种可能可产生7500种(150×5×10)κ轻链活性基因第34页,共73页，2024年2月25日，星期天（二）重链基因的重排在B细胞分化为浆细胞的过程中要发生V/D/J重排，这样V、D、J的不同组合，加上V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性，可产生2.4×106种(80×50×6×10×10)重链活性基因。这样，轻链和重链结合起来，可产生180亿(1.8×1010)种不同的免疫球蛋白分子。再加上体细胞突变，抗体的多样性还可以增加。这样解释了为什么基因组中的3～4万个基因可以产生种类繁多的抗体的问题。

Ig重链基因定位于14q32，在胚胎细胞中分隔为L、V、D、J、C五类基因节段。估计约有80种V基因节段，50种D基因节段(diversity,D的含义是多样性)，6种J基因节段，10种C基因节段。第35页,共73页，2024年2月25日，星期天体细胞水平V-D-J重组，可产生2.4×106种(80×50×6×10×10)重链活性基因240万种重链80种V基因节段；50种D基因节段；6种J基因节段；10种C基因节段；V/D、D/J接头处各估计有10种灵活性。这样，轻链和重链结合起来，可产生180亿(1.8×1010)种不同的免疫球蛋白分子。第36页,共73页，2024年2月25日，星期天三、抗体多样性及其产生机制

1.多个胚系基因片段的随机组合

2.VDJ连接的多样性

3.体细胞突变

4.N区的插入5.轻链重链随机配对又增加了Ig的多样性。综合起来可产生：几百亿种免疫球蛋白分子第37页,共73页，2024年2月25日，星期天小结1.ABO血型系统和Rh血型系统的组成，新生儿溶血症发病的机理；2.HLA的结构和组成；HLA的遗传特点；3.免疫球蛋白的结构，免疫球蛋白基因多样性的发生机制；第38页,共73页，2024年2月25日，星期天肿瘤遗传学（cancergenetics）一、肿瘤的遗传基础二、癌基因与抑癌基因三、肿瘤发生的遗传机制本章内容第39页,共73页，2024年2月25日，星期天1.掌握：肿瘤发生的遗传机理。2.熟悉：肿瘤的遗传基础。3.了解：肿瘤发生的一般机制。学习目标第40页,共73页，2024年2月25日，星期天

肿瘤泛指由一群生长失去正常调控的细胞形成的新生物(neoplasm)。分为良性肿瘤(benigntumor)和恶性肿瘤(malignanttumor)，上皮来源的恶性肿瘤又称为癌症（cancer），间叶组织来源的称为肉瘤（sarcoma）。肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，这些突变共同导致了细胞增殖的失控，结果形成大量细胞的集合体——肿瘤。第41页,共73页，2024年2月25日，星期天类型来源比例癌上皮细胞85%肉瘤结缔组织、骨或肌肉组织的细胞2%淋巴瘤免疫系统特别是脾及淋巴结的白细胞5%白血病骨髓造血细胞3%目前已发现的恶性肿瘤几乎涉及了所有类型的细胞、组织及器官系统。第42页,共73页，2024年2月25日，星期天一、单基因遗传的肿瘤单基因遗传的肿瘤往往发病较早，但符合孟德尔遗传规律的单基因肿瘤或肿瘤综合征在临床上并不多见。

1.癌家族(cancerfamily)2.遗传性肿瘤(hereditarytumors)3.遗传性肿瘤综合征

第一节肿瘤的遗传基础第43页,共73页，2024年2月25日，星期天

癌家族(cancerfamily)是指一个家族有较多成员发生一种或几种解剖部位相同的肿瘤，发病年龄较早，肿瘤按常染色体显性方式遗传，恶性肿瘤(如腺癌)发病率高(约20%)。

Lynch等，经过从1895年到1976年先后长达70多年的调查随访，在842名后代中有95人患腺癌。(一)癌家族第44页,共73页，2024年2月25日，星期天

遗传性肿瘤(hereditarytumors)是指符合孟德尔遗传方式的一类肿瘤，肿瘤是基因突变的唯一表现，一般按AD方式遗传。与同一肿瘤的散发型相比，发病年龄较早，并常为双侧性或多发性。如：视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,Rb)是儿童期最常见的恶性肿瘤之一。患儿最初瞳孔呈黄白色(黑朦猫眼)，视力消失，发展可引起青光眼、眼球突出；肿瘤可蔓延至脑或随血液转移而致死。遗传型者占40%，双侧性者均为AD遗传；单侧性者多为非遗传性。(二)遗传性肿瘤第45页,共73页，2024年2月25日，星期天视网膜母细胞瘤的基因定位于13q14，它属于一种肿瘤抑制基因或抗癌基因。除视网膜母细胞瘤外，较为常见的遗传性肿瘤还有肾母细胞瘤(基因定位于11p13)、神经母细胞瘤和嗜铬细胞瘤等。第46页,共73页，2024年2月25日，星期天有一些癌前疾病也以显性方式遗传，有转为恶性肿瘤的倾向，并往往伴有其它一些病变和症状，称为遗传性肿瘤综合征(geneticcancersyndrome)。它不同于遗传性肿瘤之处在于肿瘤只是综合征的一部分，如家族性结肠息肉(familialpolyposiscoli,FPC)。(三)遗传性肿瘤综合征

家族性结肠息肉(familialpolyposiscoli,FPC)是一种AD遗传病。息肉出现于儿童或青少年时期并引起腹泻和直肠出血。50%病例30岁以后就发展为癌，如不治疗，几乎最终100%发生癌变，死亡年龄平均为40岁。第47页,共73页，2024年2月25日，星期天二、多基因遗传的肿瘤

属多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管癌、肝癌和鼻咽癌等患者一级亲属发生同一种癌者比一般人群高3倍以上，出现明显的家族聚集现象，说明这些都是由多基因控制的肿瘤。（王立东等，易感基因，GWAS）许多肿瘤有明显的家族聚集现象。如家族性癌(familialcarcinoma)是指在一个家族内多个成员患同一类型的癌。如结肠癌病人12%～15%有家族史。第48页,共73页，2024年2月25日，星期天第49页,共73页，2024年2月25日，星期天三、染色体畸变与肿瘤

1941年，Boveri提出了肿瘤的染色体理论，证明肿瘤细胞来源于正常细胞，染色体畸变是引起细胞恶性转化的主要原因。

大多数肿瘤细胞染色体数目异常的同时，还有结构异常。异常类型表现出“无规律性”。

标记染色体—肿瘤细胞中形成的特殊结构染色体。如能稳定遗传，则形成了特异性标记染色体。第50页,共73页，2024年2月25日，星期天Ph染色体

95%慢性粒细胞性白血病(CML)细胞中存在Ph染色体(费城染色体)。为9号染色体与22号染色体易位后重组的22号染色体。Ph染色体第51页,共73页，2024年2月25日，星期天t(9;22)(9qter9q34::22q1122pter)Ph

Ph染色体首次证明了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的恒定关系。Ph染色体是慢性粒细胞性白血病典型的特异性标记染色体。易位形式：第52页,共73页，2024年2月25日，星期天其他特异性标记染色体:Burkett淋巴瘤—t(8;14)(q24;q32)脑膜瘤—22q-;-22视网膜母细胞瘤—13q14-Wilms瘤—del(11p1314)甲状腺瘤—inv(10)(q11q21)※大多数染色体异常不属于某种肿瘤所特有；某种染色体异常可出现在不同肿瘤中。※大多数实体瘤中很少有恒定的标记染色体。第53页,共73页，2024年2月25日，星期天第二节癌基因与抑癌基因在机体中存在着与肿瘤发生密切相关的两类基因，一类为原癌基因，另一类称为肿瘤抑制基因。原癌基因(oncogene)如异常可增强细胞的生长，肿瘤抑制基因如异常则会解除对正常细胞的生长抑制。原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失活在肿瘤形成中都具有普遍的作用。原癌基因大多是编码调控细胞生长的蛋白质，其通过异常激活转变为癌基因并出现功能改变，诱导易感细胞形成肿瘤。第54页,共73页，2024年2月25日，星期天原癌基因大多是编码调控细胞生长的蛋白质（生长因子，生长因子受体，信号转导分子，转录因子，细胞凋亡调节因子）。1.原癌基因及其功能分类原癌基因染色体肿瘤类型蛋白功能生长因子PDGFB22q12.3-q13.1胶质瘤/纤维肉瘤血小板衍生生长因子B链FGF311q13乳腺癌成纤维细胞生长因子家族成员KS311q13.3Kaposi癌成纤维细胞生长因子家族成员FGF411q13胃癌成纤维细胞生长因子家族成员一、癌基因第55页,共73页，2024年2月25日，星期天癌基因肿瘤密码子氨基酸HRAS1膀胱癌12(GGC→GTC)Gly→Val乳腺癌12(GGC→GAC)Gly→Asp肺癌61(CAG→CTG)Gln→LeuKRAS2肺癌12(GGT→TGT)Gly→Cys结肠癌12(GGT→GTT)Gly→ValNRAS急性髓细胞性白血病12(GGC→GAC)Gly→Asp神经母细胞瘤61(CAG→AAG)Gln→Lys（1）突变2.癌基因的激活机制第56页,共73页，2024年2月25日，星期天肿瘤原癌基因扩增倍数小细胞肺癌MYC30MYCN50MYCL20成神经细胞瘤MYCN250成胶质细胞瘤EGFR（ERBB1）50乳腺癌ERBB230肝癌HRAS30～60肾上腺皮质细胞癌KRAS30～60（2）基因扩增(geneamplification)大多数正常细胞中的原癌基因只有1～2个拷贝，基因扩增将原癌基因扩增几十倍甚至几百倍，基因的扩增无疑会产生一种量变结果。第57页,共73页，2024年2月25日，星期天（3）染色体重排白血病和淋巴瘤的基因重排75%：t(8;14)(q24;q32)染色体重排8q24.1：C-MYCBurkitt淋巴瘤(BL)第58页,共73页，2024年2月25日，星期天基因融合：Phchromosome染色体重排ABL(9q)BCR(22q)6kbmRNA,Mr145×103BCR-ABL8.5kbmRNA,Mr210×1039q34.12:C-ABL22q11.23:BCR第59页,共73页，2024年2月25日，星期天肿瘤抑制基因为抑制肿瘤发生的一类基因。1.TP53基因P53蛋白主要执行DNA损伤“检查点”功能，若DNA受损，使细胞停滞于G1期，执行DNA修复。若修复失败，TP53则通过激活BAX基因通路诱导凋亡。TP53基因突变，导致P53蛋白丧失与DNA结合的能力。二、肿瘤抑制基因第60页,共73页，2024年2月25日，星期天2.RB1基因rb基因名称来自Retinoblastoma,视网膜母细胞瘤。

rb基因位于13q14.1，27个外显子，编码928个氨基酸的110kD蛋白质。

30%的视网膜母细胞瘤中可见包括rb基因在内的DNA缺失，甚至染色体片段的缺失。

Rb蛋白是核蛋白，其功能是通过与转录因子E2F结合而抑制细胞周期。多种病毒的产物能够与Rb蛋白结合而释放E2F因子。E2F也是转录因子，它具有促进其他细胞分裂相关基因表达的作用。第61页,共73页，2024年2月25日，星期天由于近年来分子遗传学研究的重大突破，越来越多的研究者都认为，虽然不同的肿瘤的发生机理可能有所不同，但机体内在的遗传物质(DNA)的变化则是一切肿瘤发生的基础，此基础既可能是环境因素作用的结果，也可能是由遗传而来，或者兼而有之。肿瘤的发病机理目前尚未解决，下面介绍近年来较被重视的几种学说，将有助于认识肿瘤发生的遗传机理。第三节肿瘤发生的遗传机制第62页,共73页，2024年2月25日，星期天肿瘤细胞是由单个突变细胞增殖而成的，也就是说肿瘤是突变细胞的单克隆增殖细胞群。一、肿瘤发生的单克隆起源假说第63页,共73页，2024年2月25日，星期天二、肿瘤发生的染色体理论肿瘤细胞来源于正常细胞，具有某种异常染色体的细胞是一种有缺陷的细胞，染色体畸变是引起正常细胞向恶性转化的主要原因。“恒定或特异的”标记染色体-实体瘤少有第64页,共73页，2024年2月25日，星期天三、肿瘤发生的癌基因理论人类肿瘤的发生发展与体细胞中累积的各种遗传学改变相关。这些遗传变异涉及染色体重排和癌基因的激活。原癌基因是正常细胞中的一些基因，是细胞生长发育所必需的。一旦这些基因在表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面发生了异常，就可以导致细胞无限增殖并出现恶性转化。第65页,共73页，2024年2月25日，星期天四、肿瘤发生的二次突变假说遗传性肿瘤非遗传性肿瘤受精卵一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞受精卵体细胞一次突变体细胞二次突变体细胞恶性增殖细胞第66页,共73页，2024年2月25日，星期天细胞增殖异常干细胞化正常细胞细胞克隆性扩增良性肿瘤形成致癌因素启动期促进期促癌因素恶性肿瘤侵袭与转移恶性肿瘤形成进展期转移期五、肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说第67页,共73页，2024年2月25日，星期天第68页,共73页，2024年2月25日，星期天小结1.肿瘤的遗传基础：单基因遗传的肿瘤；多基因