深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座

抗凝与溶栓疗法进展深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第1页一、抗凝1.目标：预防动静脉血栓形成与蔓延2.适应症：①预防术后静脉血栓形成及肺栓塞②治疗血管闭塞性疾病（如A、V血栓形成及肺栓塞）。

③取栓或溶栓辅助治疗。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第2页3.禁忌证：①脑出血术后；②活动性消化道溃疡；③出血性溃疡或出血性倾向；④心、肾功效不全；⑤妊娠及产后；妊娠忌用华法林；⑥活动性肺TB（尤其并空洞者）。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第3页抗凝药品分类

1.体外抗凝：如枸缘酸钠2.体内抗凝：如华法林、藻酸双酯钠3.体内、体外都有抗凝作用：如肝素类深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第4页惯用抗凝药1.肝素类药品肝素：与ATIII结合，抑制含有丝氨酸蛋白酶活性凝血因子。阻止血小板凝集和破坏抑制凝血激活酶形成抑制凝血酶

阻止纤维蛋白原变为纤维蛋白使用肝素尽可能不超出5天，可降低肝素引发血小板破坏。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第5页使用方法：可采取皮下注射，静脉间断，当前多采取静脉连续灌注先用5000U+NS30mliv继续用0~40000u/d+NS1000mliv点滴深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第6页低分子肝素(LMWHs)选择性抑制凝血因子Xa和血小板活性，对其它凝血和凝血因子影响不大。优点：抗凝不出血，半衰期为肝素8倍，一次应用12h，用药剂量因人而异。当前惯用速避凝(fraxiparno)为低分子肝素钙盐水溶液，标准剂量0.3ml(2500抗XaUH)，QD，无需监测。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第7页2.双香豆素华法令(Wafarinsodium)竞争性抑制Vitk，抑制肝细胞凝血因子(II、VII、IX、X)合成，对已生成凝血因子不起作用，降低凝血酶诱导血小板聚集反应，有抗凝和抗血小板聚集作用。使用方法及剂量：成人第一天15~20mg第二天5~10mg第三天以后2.5~5mg/d个体对华法林耐受性差异大，按PT、INR调整剂量，普通需2周使用时需与肝素重合3天。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第8页影响华法令抗凝作用药品1.协同作用①氟喹诺酮类：致凝血障碍：常见环丙沙星、左氧氟沙星②大环内酯类：增加出血危险常见阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、罗红霉素③曲马多与华法令有协同作用深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第9页④鱼油与华法令有相互作用；影响血小板聚集，影响VitK依赖凝血因子，降低血小板内血栓素A2含量，降低因子水平。加强华法令抗凝治疗出血。⑤抗磷酯抗体可引发INR升高。⑥卡培他滨增加华法令抗凝治疗出血。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第10页2.降低华法令作用药品①西洋参②利巴韦林（治丙肝药品）深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第11页长久服用华法令并发症1.出血2.男性骨质疏松3.软组织坏死深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第12页其它双香豆素类药品：双香豆、乙酯(新双香豆素)醋酸香豆素(新抗凝)深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第13页3.凝血酶抑制剂——水蛭素(Hirudin)与凝血酶按1：1结合，灭活凝血酶使用方法及剂量：首剂量0.1mg/kg，以后按0.1mg/kg/h，im或iv，口服不吸收效果与肝素相同，适于先天性ATⅢ缺乏并血栓者。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第14页抗凝疗法确诊DVT应用抗凝药品阻止血栓蔓延。1.惯用药品：肝素，200u/kg/d，连续静脉滴注，速避凝0.3ml皮下注射，天天1~2次，1周后改用Wafarinsodium，2~3mg/d，与肝素重合使用2~3天。2.药品监测使用肝素监测APPT保持正常值(25~35)1.5~2倍使用Warfarin监测PT，比对照(11~14

)延长50%以上，维持212，INR在2.0~3.0间(正常0.8~1.5)深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第15页二、溶栓用药品溶解纤维蛋白(血栓)凝血、纤溶、纤溶疗法基本概念1.凝血与纤溶二者在体内动态平衡深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第16页血浆因子，血小板组织因子凝血酶原致活物纤维蛋白原血液致活物原血液致活物组织致活物纤维蛋白（凝血块）纤维蛋白降解产物（FDP）凝血酶原纤溶酶原纤溶酶凝血酶凝血系统纤溶系统深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第17页2.血栓形成原因血液滞留血管壁受损血液成份改变血栓深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第18页纤溶酶原(Plg)

纤溶酶(pl)

纤维蛋白原纤维蛋白(血块)纤维蛋白降解物(FDP)纤溶制剂3.纤溶制剂溶栓基本机制深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第19页溶栓基本制剂及临床效果1.第一代溶栓制剂特点：选择性差半衰期短价格较低廉深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第20页链激酶及重组链激酶SK与纤溶酶原按1：1，百分比结合成复合物纤溶酶原变为纤溶酶，产生溶纤。重组链激酶半衰期长达83min，更有利抑制血栓形成。二者都有过敏反应副作用临床少用深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第21页尿激酶它使纤溶酶原纤溶酶溶纤无抗原性，不产生过敏反应，还能扩张血管，促进侧枝循环形成。使用剂量未成统一标准，国内采取日剂量60~80万U或100~150万U，连续应用7天。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第22页2.第二代溶栓剂制特点：选择性强半衰期仍较短价格昂贵深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第23页组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)纤溶酶原激活剂，由血管内皮细胞释放，对血栓纤维蛋白有亲和力，使纤溶酶原纤溶酶，不与循环纤溶酶原结合，不引发全身纤溶，出血副作用少。无抗原性，溶栓作用强。用于冲击疗法，不能连续应用。0.75mg/kg，静滴60－120，总量100mg。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第24页rt-PA

应用基因重组技术，克隆t-PA密码产生。对血栓亲和力更强，体外溶栓比UK大5~10倍，半衰期4。0.5mg/kg/hivdrip4小时，适当剂仍在探讨。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第25页乙酰化纤溶酶原——链激酶活化复合物(APSAC)SK和纤溶酶原1：1复合物经酰基化而成体内经肝脏脱乙酰化后，才能溶栓。特点：

选择性强，对纤维蛋白亲和力强

半衰期长(100

)可静脉一次注射有SK副作用深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第26页单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(Scu-PA)对纤维蛋白凝块纤溶酶原有亲和力，使纤溶酶原纤溶酶，有效剂量60~80mg。葡萄球菌激酶(SaK)SaK与纤溶酶原结合SaK纤溶酶复合物裂解纤溶酶溶纤。SaK较SK溶纤作用强，出血副作用较少。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第27页3.第三代溶栓制剂开始或研制中药品，经过基因工程改造天然溶栓制剂，到达以下要求：选择性强半衰期长副作用少深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第28页改造野生型t-PA分子结构t-PAFK2溶栓作用比t-PA强3.5倍，半衰期由425。组建嵌合型溶栓剂t-PA和Scu-PA重组，组成嵌合体t-PAFE/Scu-PA，溶栓比天然Scu-PA增强。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第29页单抗体导向溶栓剂血小板糖蛋白(IIb/III)单抗体C7E3抑制血小板聚集抑制血栓形成。纤维蛋白原单抗体59D8，对纤维蛋白原有亲和力，59D8-Scu-PA较天然Scu-PA溶栓提升10~50倍。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第30页4.其它类型溶栓剂制纤维蛋白溶解酶从人血浆分高出来纤溶酶经SK激活而成，有溶栓作用，拮抗凝血因子V、VIII和凝血酶，防止继发血栓。米曲霉素蛋白水解酶对纤维蛋白凝血酶原和凝血因子V、VIII有水解作用，在血栓内部及表面都有溶栓作用。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第31页米曲酶纤维蛋白溶解酶，中和体内1-AT，直接和非特异性地作用于纤维蛋白原而发生溶栓。蛇毒素——巴曲酶少剂量有止血作用，大剂量有去纤，激活血管内皮细胞产生t-PA溶栓。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第32页本院45例DVT，发病＜3天，血栓溶解率58.4％，发病3－7天，血栓溶解率41％，发病8－14天，血栓溶解率22.5％，发病15－30天，血栓溶解率16.4％，第一天10Bu／d溶于5％葡萄糖中静滴2-3h，以后改为5Bu／d，或5Bu隔天1次共用7-14天。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第33页

溶栓治疗1.目标：预防肺栓塞和降低慢性静脉瓣功效不全2.适应症CDFI证实近期(14天)DVT。3.禁忌症深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第34页①绝对禁忌症1.近期(14d以内)有活动性出血或作过大手术2.恶性高血压，血压>26.7/16kPa或不能排除夹层动脉瘤者3.有出血性脑卒中者4.严重肝肾功效不全5.妊娠、分娩期②相对禁忌症1.血小板低于100109/L

2.口服抗凝剂，PT>30

3.体质过弱深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第35页4.剂量及使用方法

抗凝：（1）肝素：5000U+NS30mliv后用200U/kg/d连续静脉注射（2）Fragmin(速避凝)0.3ml皮下注射，天天1~2次（3）上述药品应用1~2周后改用华法林，重合3天溶栓：惯用尿激酶剂量80万~100万/d，先用50万U加入NS内30滴注，其余加入NS500ul静点滴，维持6~8小时，共用7天，无效停药。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第36页四、应用溶栓药品相关问题联适用药1.目标：利用药品间协同作用，提升溶栓效果，降低并发症2.联适用药惯用药品配搭t-PA与Scu-PAt-PA与UK疗效与分别用药相同，两药剂量仅为单独1/5PGE1与UKUK1000U/ml可获6000U/U溶栓效果深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第37页溶栓路径

1.外周静脉滴注：优点：应用方便，并发症少，缺点：广泛性DVT深静脉完全阻塞时，溶栓药品不能进入血栓中溶栓，溶栓效果差。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第38页2.局部溶栓经过插管方法经动脉或静脉（颈、股、腘）将导管插入血栓注射溶栓剂，治疗动、静脉闭塞病变1）.优点

（1）用药量少，降低副作用（2）栓内溶栓效果快速，尤其适于深静脉完全阻塞者（3）导丝及导管插入血栓，利于药品与血栓接触（4）定时作血管造影，了解溶栓效果（5）了解有没有动、静脉狭窄，采取对应办法(血管成形或重建)深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第39页2）.效果：导管溶栓（用rt－PA），30天内DVT血栓溶解50％约占83％，急性血栓完全溶解占38％，1年后再通率达85％并发症：穿刺点出血11％，肺栓塞1％，病死率0.4％

深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第40页3.用药剂量及效果SK

未形成标准方案，普通认为1000~3000U/h，总量40000~180000，时间1~2周，对没有侧枝血管溶栓率高，<7天效果很好。UK

开始4000U/分至复通减剂量，1000U~U/分，完全溶解，平均30小时，若2小时内开始复通效果好(100%再通）t-PA

在纤维蛋白活性为血流内1000倍0.05~0.1mg/kg/h，平均溶栓时间为4.7小时。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第41页4.操作技术注意事项（1）穿刺置管，应防止穿透动、静脉后壁，以防后壁出血（2）常规动脉或静脉造影，了解血栓位置，定时造影以现溶栓效果（3）导管插入应避开新移植血管或近期切开取栓血管，以防新血栓形成（4）膝上置多侧孔F4导管，膝下，上肢置2.5下~3下导管，导丝导管尽可能插入血栓中，以提升溶栓效果（5）12~24小时未见栓头溶解，溶栓成功机会不大，应停顿溶栓少搬动病人，以免导管滑脱和损伤血管（6）应用抗菌素预防感染，肝素250U~800U/h，以防血栓形成深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第42页5.局部溶栓适应证、禁忌证、停注证

适应证

（1）四肢动脉、静脉，肠系膜上动脉，肾动脉冠状动脉血栓形成（2）肺动脉栓塞（3）上腔静脉，锁骨下静脉，腋静脉和无名静脉等大静脉急性血栓形成（4）人工血液透析瘘管或分流管血栓形成深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第43页停注证

1.已达溶栓效果2.灌注24~48小时未见血栓溶解3.肢体坏死4.出现危及生命并发症(如肾功效损害)深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第44页并发症及防治

1.出血：多见穿刺部位，少搬动病人，限制灌注肢体移动，加强插管部位护理，少许出血加压包扎，大出血应血管缝合止血2.血栓形成：见导管周围，肝素可预防血栓形成3.SK可引发过敏反应，可用皮质激素治疗深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第45页全身溶栓并发症及处理1.出血发生率：SK出血率14~40%UK0.5%APSAC、t-PA、r-tPA5~8%，发生部位可在泌尿道，消化道，腹膜后，手术切口。脑出血为严重并发症深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第46页原因：

1.止血血栓溶解，出血程度与药品剂量相关2.纤维蛋白原被消耗，纤维蛋白非依赖性溶解剂(SK、UK)较纤维蛋白依赖性溶解剂(rt-PA、Scu-PA)更显著3.辅助抗凝治疗，并用肝素、Aspirini、warfarin深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第47页处理：普通不需特殊处理，颅内出血应终止溶栓，补充凝血因子深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第48页2.再灌注损害并发症

血管再通局部组织损害，形态改变，不能利用氧，氧自由基在局部组织积累，损害周围组织。

无复流现象：溶栓后闭塞远侧血管仍无血流灌注加重再灌注损害，心梗病人溶栓仍表现室性节律失常，脑梗塞病人，CT表现缺血区扩大，神经功效障碍加重，肢体肿胀。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第49页3.过敏反应与局部溶栓相同。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第50页抗凝及溶栓试验室监测

1.肝素类活化部分凝血时间(APPT)，正常25~35，不应超正常1.5~2.5倍

2.双香豆素类PT维持212(正常11-14)INR2.0~3.0间(正常0.8~1.5)

3.溶栓药品纤维蛋白原维持在0.8~1.5gr/L间(正常2~4gr/L)深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第51页抗凝溶栓有待处理问题：

1.新溶栓制剂研制：开发第3代溶栓制剂，如重组水蛭素链激酶复合物（rHir-sk),t-PA与Scu-PA杂交，制成强有力溶栓制剂，当前仍处于试验阶段。深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第52页2.抗凝与溶栓比较

1）部分作者认为单纯应用LMWH与LMWH＋溶栓药品效果相差不多（刘昌伟）抗凝与溶栓均不能预防DVT后遗症（kahn)2）20世纪60年代应用肝素治疗DVT，血栓消融率仅6％肝素＋SK血栓消融率比单纯肝素高4倍，（ElliotMS）

深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第53页凝血系统纤溶系统血浆因子，血小板组织因子凝血酶原凝血酶原致活物凝血酶纤维蛋白原血液致活物原纤溶酶原血液致活物组织致活物纤溶酶纤维蛋白（凝血块）纤维蛋白降解产物（FDP）3.溶栓是否并抗凝治疗二种系统成动态平衡深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第54页1)并用抗凝制剂原因溶栓制剂溶栓时引发①激活Ⅴ因子→纤维蛋白肽A，TXA2代谢产物↑②血小板破坏↑①②→血管复通延迟，溶栓后再闭塞↑2)优点提升溶栓速度，加强溶栓效果，预防溶栓后血栓复发(SchweizerJ)3)注意监测出血之可能深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第55页4.溶栓制剂给药路径比较

1）外周浅静脉输注：认为与栓内给药溶栓二者差异不大（吴庆华）此法溶栓率比较低（28％），使用方便，对髂股静脉不完全性闭塞适用2）经皮导管灌注溶栓AbuRahma30天内通畅率83％（对照3％）Verhamqhe成功率79％Cho7天内病例溶栓率100％髂股静脉闭塞100％外周药品又得以进入血栓中，经此路径溶栓效果好注意肺栓塞之可能深静脉血栓抗凝与溶栓进展专家讲座第56页5扩大抗凝溶栓适应症