无菌分装粉针工艺

一、水针剂二、大输液三、粉针剂本章内容无菌分装粉针工艺第1页无菌分装粉针剂内容一、粉针剂工艺流程及区域划分二、粉针剂生产设备三、粉针剂生产车间工艺设计无菌分装粉针工艺第2页一、粉针剂工艺流程及区域划分粉针剂属于无菌分装注射剂，所需无菌分装药品多数不耐热，不能采取灌装后灭菌，故生产过程必须是无菌操作。粉针剂生产工序包含：洗瓶及干燥灭菌、胶塞处理及灭菌、铝盖洗涤及灭菌、分装轧盖、包装。

无菌分装注射剂工艺流程示意图及环境区域划分见下列图。无菌分装粉针工艺第3页无菌分装粉针工艺第4页冻干原料分装原料玻璃瓶胶塞擦洗消毒擦洗消毒洗瓶酸碱处理配料无菌过滤检查干燥灭菌饮用水洗冻干灌装冷却纯水洗加塞分装硅化注射用水干燥灭菌轧盖目检轧盖灭菌局部100级装箱入库装盒贴签封蜡无菌分装粉针工艺第5页工艺过程简述

（1）瓶塞处理

玻璃瓶经过清洗或超声波清洗、纯水冲洗，最终一次用孔径0．22μm微孔滤膜滤过注射用水冲洗。在4h内灭菌和干燥，使玻璃瓶到达洁净、无菌、干燥、无热原。常见干热灭菌条件是电烘箱于180℃加热1.5h；隧道式干热灭菌器于320℃加热5min以上。

胶塞用稀盐酸煮洗、饮用水及纯化水冲洗，最终用注射用水漂洗。洗净胶塞进行硅化，硅油应经180℃加热1.5h去除热原，处理后胶塞在8h内灭菌。胶塞可采取纯蒸汽灭菌，在121℃灭菌40min，并在120℃烘干。灭菌后瓶子和胶塞应在100级层流下存放或存放在专用容器中。无菌分装粉针工艺第6页（2）粉剂充填及盖胶塞

采取容积定量或螺杆计量，经过装粉机构定量地将粉剂分装在玻璃瓶内，并在同一洁净等级环境下将经过清洗、灭菌、干燥洁净胶塞盖在瓶口上。此过程是在专用分装机上完成。（3）轧封铝盖

在玻璃瓶装粉盖胶塞后，将铝盖严密地包封在瓶口上，确保瓶内密封，预防药品受潮、变质。无菌分装粉针工艺第7页（4）半成品检验

方式是目测，主要检验玻璃瓶有没有破损、裂纹，胶塞是否盖好，铝盖是否包封完好，瓶内药粉剂量是否准确，瓶内有没有异物等。（5）封蜡

正常粉针剂生产没有这个工序，天然橡胶塞密封性较差，加上受其它包装材料如玻璃瓶质量影响，在轧封铝盖目检后增加一道在铝盖包边处进行封蜡这一工序。无菌分装粉针工艺第8页二、无菌分装粉针剂生产工艺设备

粉针剂生产设备联动线工艺流程图无菌分装粉针工艺第9页

粉针剂用抗生素玻璃瓶（西林瓶）当前因为制造方法不一样有两种类型：一是管制抗生素玻璃瓶；一是模制抗生素玻璃瓶。这两种玻璃瓶都已列入国家标准。

（1）管制抗生素玻璃瓶

管制瓶用于盛装一次性使用粉针注射剂。其规格有3、7、10、25m1。规格尺寸见GB2641—90。无菌分装粉针工艺第10页（2）模制抗生素瓶模制瓶是用于盛装抗生素粉剂药品玻璃瓶。模制抗生素瓶按形状分为A型、B型两种。A型瓶自5～100ml共10种规格。B型瓶自5～12ml共3种规格。规格尺寸见规格尺寸见GB2640—90。无菌分装粉针工艺第11页（一）西林瓶洗瓶机

1．毛刷洗瓶机经过设备上设置毛刷，去除瓶壁上杂物，实现清洗目标。主要结构见右图。1.输瓶转盘；2.旋转主盘；

3.刷瓶机构；4.翻瓶轨道；

5.机架；6.水气系统；7.机械传动系统；

8.电气控制系统

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27无菌分装粉针工艺第12页2.超声波洗瓶机

超声波洗瓶就是瓶壁上污物在空化侵蚀、乳化、搅拌作用下，加之以适宜温度、时间及清洗用水作用下被去除洁净，到达清洗目标。超声波清洗含有效率高、质量好，尤其能清洗盲孔狭缝中污物，轻易实现清洗过程自动化等优点。按适用清洗玻璃瓶规格分类，超声波洗瓶机分为单一型和综合型。按清洗玻璃瓶传动装置传送方式分类，超声波洗瓶机又分为水平传动型和行列式传动型。无菌分装粉针工艺第13页（1）水平传动型超声波洗瓶机被清洗玻璃瓶在传送过程中处于水平面内运动。其结构普通是由送瓶机构、清洗装置、冲洗机构、出瓶机构、主传动系统、水气系统、床身及电气控制系统等部分组成。CHXP300超声波洗瓶机1.送瓶机构；

2.冲洗机构；

3.出瓶机构；

4.床身；

5.主传动系统；

6.清洗装置；

7.电气控制系统；8.水气系统无菌分装粉针工艺第14页超声波洗瓶机洗瓶工艺过程玻璃瓶瓶口向上经过网带连续地送入水槽中。喷淋头喷水充满玻璃瓶，超声波洗涤，瓶壁污垢被清洗掉。经过输瓶螺杆和提升装置，小瓶被机械手夹持，机械手翻转使瓶口向下，喷针插入瓶内并与瓶同时运动，喷出循环水、注射用水将瓶内外壁冲洗洁净。瓶上残留水再经洁净压缩空气初步吹干。机械手再翻转使瓶口向上，与出瓶机构接口时，瓶子被拨瓶盘拨送至干燥灭菌。无菌分装粉针工艺第15页（2）行列式传动型超声波洗瓶被清洗玻璃瓶在传送过程中处于行列式传动垂直和水平平面内运动。

以下列图所表示为行列式超声波洗瓶机。无菌分装粉针工艺第16页无菌分装粉针工艺第17页（二）西林瓶烘干设备

灭菌干燥设备用途主要是对洗净后玻璃瓶进行干燥和灭菌，使其到达干燥、无菌和无热原。灭菌干燥设备型式惯用有两种，一个是柜式，另一个是隧道式。无菌分装粉针工艺第18页（1）柜式电热烘箱柜式电热烘箱普通应用在小量粉针剂生产玻璃瓶灭菌干燥，也可用于铝盖或胶塞灭菌干燥。主要由不锈钢板制成保温箱体、电加热丝、托架（隔板）、风机、可调挡风板等组成。箱体前后开门，并有测温点、进风口和指示灯等

无菌分装粉针工艺第19页柜式电热烘箱1.电机；2.风机；3.保温层；4.风量调整板；5.托架；6.进风口；

7.挡风板；

8.电热丝；

9.排风口；10.排风调整板；11.温度计无菌分装粉针工艺第20页柜式电热烘箱工作原理玻璃瓶放入底部有孔方盘中。从烘箱后门送进烘箱，放置在托架上。通电开启风机并升温，当箱内温度升至180℃，保持1.5h，即完成了玻璃瓶灭菌干燥。停顿加热，风机继续运转对瓶进行冷却，当箱内温度降至比室温高15～20℃时，烘箱停顿工作，打开洁净室一侧前门，出瓶，转入下道工序。无菌分装粉针工艺第21页（2）隧道式灭菌干燥机

特点

A、从玻璃瓶输入、预热、加热灭菌干燥、冷却，至小瓶输出是连续进行，自动化程度高。B、生产能力高，适合大中型制药厂粉针剂大批量生产。有红外线辐射加热式和净化热空气式两种。热空气灭菌干燥机采取空气净化技术，用流动热空气对玻璃瓶进行干燥、灭菌和冷却，机内设置有高效空气过滤器可实现高洁净度，加热均匀，无低温死角，符合GMP要求，整个过程均在密封状态下进行，机内压力高于外界空气压力使外界空气不能侵入。无菌分装粉针工艺第22页（三）粉针分装设备

粉剂分装机是将无菌粉剂药品定量分装在经过灭菌干燥玻璃瓶内，并盖紧胶塞密封。

粉剂分装机按其结构型式可分为气流分装机和螺杆分装机。无菌分装粉针工艺第23页1.螺杆分装机

原理：利用螺杆间歇旋转将药品装入瓶内到达定量分装目标。优点：含有结构简单，无需净化压缩空气及真空系统等从属设备，使用中不会产生漏粉、喷粉，调整装量范围大以及原料药粉损耗小等优点，但速度较慢。无菌分装粉针工艺第24页无菌分装粉针工艺第25页螺杆分装头搅拌桨粉斗计量螺杆落粉头当计量螺杆转动时，即可将粉剂经过落粉头下部开口定量地加到玻璃瓶中。为使粉剂加料均匀，料斗内还有一搅拌桨，连续反向旋转以疏松药粉。无菌分装粉针工艺第26页图4-56螺杆分装头（a）装置示意图；（b）计量螺杆剖面l.传动齿轮；2.单向离合器；3.支承座；4.搅拌叶；5.料斗；6.导料管；7.计量螺杆；8.送药嘴无菌分装粉针工艺第27页装量调整系统由主动链轮经过从动链轮带动装量调整系统进行螺杆转数调整。由从动链轮带动偏心轮、连杆、扇形齿轮、单向离合器和伞齿轮使定量螺杆单向间歇旋转。分装量大小可由调整螺钉来改变偏心轮上偏心距来到达。图4-56螺杆计量控制与调整机构1.调整螺丝；2.偏心轮；3.曲柄；4.扇形齿轮；

5.中间齿轮；6.单向离合器；7.螺杆轴；8.离合器套；9.制动滚珠；10.弹簧；11.离合器轴无菌分装粉针工艺第28页

2.气流分装机

气流分装原理就是利用真空吸收定量容积粉剂，再经过净化干燥压缩空气将粉剂吹入玻璃瓶中。

气流分装特点是在粉腔中形成粉末块直径幅度较大，装填速度亦快，普通可达300～400瓶/分钟，装量精度高，自动化程度高。现以AFG320A气流分装机做一介绍。无菌分装粉针工艺第29页AFG系列气流分装机1.层流控制系;2.粉剂分装系统；3.压缩空气系统；4.电气控制系统；5.拨瓶转盘机构；6.盖胶塞机构；7.真空系统；8.玻璃瓶输送系统；9.床身及主传动系统；10.吸粉器无菌分装粉针工艺第30页①粉剂分装系统主要由装粉筒、搅粉斗、粉剂分装头、传动装置、升降机构等组成搅粉斗是将装粉筒落下药粉保持疏松并压进粉剂分装头定量分装孔中。图4-57粉剂分装系统示意图1.装粉筒；2.搅粉斗；

3.粉剂分装头真空压缩空气压缩空气无菌分装粉针工艺第31页粉剂分装头是气流分装机实现定量分装粉剂主要构件。分装盘有八等分分布单排（或两排）直径一定光滑圆孔，即分装孔。孔中有可调整粉剂吸附隔离塞，经过调整隔离塞就可调整粉剂装量。分装头端部经过分配器使分装孔分别与真空或压缩空气相通，实现分装头在间歇回转中吸粉和卸粉。无菌分装粉针工艺第32页粉剂分装头1.分装头；2.压板；3.调塞嘴；4.真空管路；5.压缩空气管路；6.分配器；7.粉剂隔离塞；8.分装孔无菌分装粉针工艺第33页粉剂吸附隔离塞有两种型式，一是活塞柱，一是吸粉柱；其头部滤粉部分可用烧结金属或细不锈钢纤维压制隔离刷，外罩不锈钢丝网，如图所表示。烧结金属活塞柱烧结金属吸粉柱隔离刷吸粉柱吸粉和出粉示意无菌分装粉针工艺第34页粉剂分装时装药量误差与以下原因相关

a.分装头旋转时径向跳动使分装孔药面不平;b.分装头后端面跳动使真空、压缩空气泄漏、串通;c.分装头外圆表面粗糙而粘附药粉;d.分装孔内表面粗糙而粘附药粉;e.分装孔分度不准使药粉卸在瓶口外;f.分装孔不圆使得装粉时药粉被吸走;g.分装头内腔八边形与轴线不垂直造成气体泄漏;h.粉剂隔离塞过于疏松或过密;i.压缩空气压力不稳使得流量过大或过小;g.药粉粒径、含水量、流动性造成装量改变。无菌分装粉针工艺第35页②盖胶塞机构主要由供料漏斗、胶塞料斗、振荡器、垂直滑道、喂胶塞器、压胶塞头及其传动机构和升降机构组成。

喂塞器主要功用是将垂直滑道送过来胶塞经过移位推杆进行真空定位，送到压胶塞头爪扣中。

压胶塞头是压胶塞机构实现盖胶塞功效主要部分。压头作用下将胶塞旋转地拧按在已装好药粉瓶口上。无菌分装粉针工艺第36页③真空系统

真空有两个系统，一个用于装粉，一个用于盖塞。装粉真空系统由水环真空泵、真空安全阀、真空调整阀、真空管路以及进水管、水电磁阀、过滤器、排水管组成，为吸粉提供真空。盖塞真空系统由真空泵、调整阀、滤气器等组成，其作用是吸住胶塞定位和去除胶塞内腔上污垢。无菌分装粉针工艺第37页④压缩空气系统

该系统由油水分离器、调压阀、无菌过滤器、缓冲器、电磁阀、节流阀及管路组成。工作时，经过过滤、干燥压缩空气再经无菌系统净化，分成三路：一路用于卸粉，另两路用于清理卸粉后装粉孔。无菌分装粉针工艺第38页⑤局部净化系统

确保局部100级洁净度气流分装机局部净化系统1.高效过滤器；2.风机；

3.粗效过滤器无菌分装粉针工艺第39页（四）轧盖机

依据铝盖收边成形原理分为滚压式和卡口式。卡口式是利用分瓣卡口模具将铝盖收口包封在瓶口上。滚压式成形是利用旋转滚刀将铝盖滚压在瓶口上。

挂盖、轧盖原理图无菌分装粉针工艺第40页无菌分装粉针工艺第41页轧盖装置轧盖装置结构型式有三刀滚压式和卡口式两种。其中三刀滚压式有瓶子不动和瓶子随动两种型式。

①瓶子不动、三刀滚压型

滚压刀头高速旋转、轧盖装置整体向下运动，压住边套，盖住铝盖，露出铝盖边缘待收边部分，轧盖装置继续下降，滚压刀头在沿压边套外壁下滑同时，在高速旋转离心力作用下向心收拢滚压铝盖边缘使其收口。无菌分装粉针工艺第42页三刀头轧盖装置

1.压紧弹簧；2.导杆；3.配重螺母；4.止退螺钉；5.刀头限定位置；6.刀头；7.螺塞；8.直杆；9.压套无菌分装粉针工艺第43页②瓶子随动、三刀滚压型

轧盖过程：扣上铝盖小瓶在拨瓶盘带动下进入到滚压刀下，压边套先压住铝盖。在转动中，滚压刀经过槽形凸轮下降并借助自转在弹簧力作用下，将铝盖收边轧封在小瓶口上。无菌分装粉针工艺第44页③卡口式轧盖装置

亦称开合式轧盖装置

轧盖过程是：扣上铝盖小瓶由拨瓶盘送到轧盖装置下方间歇停顿不动时；卡口模、卡口套向下运动（此时卡口模瓣呈张开状态），卡口模先抵达收口位置，卡口套继续向下，收拢卡口模瓣使其闭合，就将铝盖收边轧封在小瓶口上。无菌分装粉针工艺第45页5.贴签机TQ400型高速贴签机由玻璃瓶输送系统、供签系统、涂胶机构、打字机构、贴签机构、主传动系统、真空系统、床身和电气控制系统等组成。整机功效可实现无瓶不吸签、供签，无签不打字、不涂胶液。工作过程中可预置两种速度下运行，高速用于贴签，低速用于调整。无菌分装粉针工艺第46页TQ400型高速贴签机1.小瓶输送系统；2.涂胶机构；3.贴签机构；

4.打字机构；5.供签机构；6.电气控制系统；

7.真空系统；8.主传动系统无菌分装粉针工艺第47页贴签过程

机器运转过程中，签盒中排列整齐标签经过供签系统中吸签头利用真空吸出；经过传签辊传入打字机构打印批次号和生产日期或使用期字样；再传给贴签机构中贴签辊，此时标签后面被涂上一层由涂胶机构中涂胶头送来胶液；标签由贴签辊带到与玻璃瓶接触后，因为玻璃瓶滚动，标签粘贴在瓶身上，再经过抚平按牢，完成贴签过程。无菌分装粉针工艺第48页玻璃瓶输送系统主要由输瓶链、瓶导轨、螺旋送瓶杆、拨瓶盘等组成。供签系统由签盒、吸签机构、传签辊等组成。贴签机构贴签辊上有爪勾和真空吸孔以固定和传递标签。真空系统由真空泵、管路、电磁换向阀组成，为供签系统、打字机构、贴签机构固定标签提供吸附真空。无菌分装粉针工艺第49页ELN型贴签机

主要适用7ml抗生素玻璃瓶。传签形式在结构上设置了一个转动圆盘机构，上面安装4个型式和动作一样摆动传签头，代替供签系统中吸签机构和传签辊、打字辊、涂胶头。传签过程是：传签头先在涂胶辊上粘上胶，伴随圆盘转到签盒部位粘上签，当转到打字工位，印字辊就将标识印在标签上，再转下去到与贴签辊相接，贴签辊经过爪勾和真空吸附将标签接过送至与瓶接触，把标签贴在瓶上。标签从签盒中粘出到传给贴签辊，标签一直粘在传签头上，省去了从吸签头把标签传给传签辊，传签辊再传给打字辊这两个交接步骤，降低了传签失误率。无菌分装粉针工艺第50页ELN型贴签机

1.玻璃瓶输送装置；2.挡瓶机构；3.送瓶螺杆；

4.V形夹传动链；5.贴签辊；6.涂胶机构；7.签盒；

8.床身；9.操纵箱；10.电气控制柜；11.转动圆盘机构；12.打印机构；13.主传动系统无菌分装粉针工艺第51页三、无菌分装粉针剂车间工艺设计

1．粉针剂车间设计普通性关键点

(1)粉针剂生产工序、洁净区域划分。(2)进出粉针剂车间人、物流以下列图所表示。

无菌分装粉针工艺第52页2．粉针剂车间设计举例

原料西林瓶胶塞消毒洗瓶分装干燥灭菌轧盖贴签铝盖胶塞存放衣标签浇蝶人流物流无菌分装粉针工艺第53页冻干制剂

1.定义用冷冻干燥法制得注射用无菌粉末称为冻干制剂。凡是在常温下不稳定药品（如干扰素、辅酶A及血液制品等）均需制成冻干制剂。注射剂可灭菌注射剂：大输液、水针剂不可灭菌注射剂：无菌分装粉针、冻干制剂一、概述无菌分装粉针工艺第54页2.特点

①确保产品质量。低温、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可长久保留。②药品复溶性好。产品质地疏松，加水后快速溶解并恢复药液原有特征。③产品剂量准确，外观优良。④轻易实现无菌操作。⑤改进生产环境、防止有害粉尘。⑥不足之处：溶剂不能随意选择，技术比较复杂；需特殊生产设备、成本较高、产量低。无菌分装粉针工艺第55页冻干原料玻璃瓶胶塞擦洗消毒洗瓶酸碱处理配料无菌过滤干燥灭菌饮用水洗冻干压塞灌装加塞冷却纯水洗注射用水干燥灭菌目检轧盖灭菌局部100级贴签包装铝盖100000级10000级冷却无菌过滤灌装加塞冻干压塞二生产工艺及环境区域划分无菌分装粉针工艺第56页三、冻干工艺

1.冻干流程冷冻干燥是将溶液在低温下预先冻结成固体，然后在低压条件下，从冻结状态直接升华除去水分一个干燥方法。药品溶液低温冻结升华干燥真空系统冷冻机组其流程以下。无菌分装粉针工艺第57页2.冷冻干燥原理

原理用水三相图说明：A、降温、冷冻B、抽真空、升华

低共熔点是在水溶液冷却过程中，溶剂和溶质同时析出结晶混合物时温度。测定低共熔点方法有热分析法和电阻法。EFG图4-9水三相平衡图

无菌分装粉针工艺第58页3.冻干机冷冻干燥机由冻干箱、冷凝器、冷冻系统、真空系统、冷热交换系统组成，如图所表示。冷冻干燥机系统图1.干燥箱；2.冷热搁板；3.真空测头；4.分流阀；5.大蝶阀；6.凝结器；7.小蝶阀；8.真空馏头；9.鼓风机；10.罗茨真空泵

11.旋片式真空泵；

12.油路管；13.油水冷却管；14.制冷低压管路；15.油泵；16.冷冻机；17.油分离器

18.热交换器；

19.制冷高压管路；

20.水冷凝器；21.干燥过滤器无菌分装粉针工艺第59页冻干机

冻干箱冷凝器冷冻系统真空系统冷热交换无菌分装粉针工艺第60页①冻干箱

制品冻干场所、搁板内通导热液、箱内有西林瓶压塞机构。②冷凝器

作用是未来自冻干箱中制品所升华水汽进行冷凝。③冷冻系统

作用是为冷凝器及冻干箱提供冷源。在冷凝器内，采取直接蒸发式；在冻干箱内采取间接供冷。④真空系统

作用是使冻结冰升华。⑤冷热交换系统

作用是将循环于搁板中导热液进行降温或升温。无菌分装粉针工艺第61页⑥冻干机操作参数

冻结温度：物质低共熔点以下10～20℃。水分捕集温度：操作压力饱和温度以下。操作压力