曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究

曲妥珠单抗在晚期乳腺癌应用材料编号:，10－Herceptin-ACE-,10曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第1页声明本幻灯片仅以学术交流为目标，内容中可能包括未在中国同意临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局同意药品说明书。曲妥珠单抗在中国乳腺癌适应症为：HER2过分表示转移性乳腺癌：作为单一药品治疗已接收过1个或多个化疗方案转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接收化疗转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适合用于接收了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（假如适用）后HER2过分表示乳腺癌辅助治疗。T-DM1在中国还未上市帕妥珠单抗在中国还未上市仅供医学、药学专业人士参考，10－Herceptin-ACE-,10曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第2页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第3页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第4页H0649g：曲妥珠单抗单药2/3线治疗曲妥珠单抗单药治疗HER2过表示MBC(N=222)1或多个化疗方案治疗后复发MBC3+/2+HER2过表示可评定疾病体力状态良好平均年纪(岁)(范围)50(28-81)高加索裔(%)85HER2过表示3+(%)78淋巴结阳性

4个(%)49入组时3个转移部位36既往蒽环类/放疗/内分泌治疗(%)94/71/57中位无病间期(月)17CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第5页研究终点主要研究终点：ORR次要研究终点：反应连续时间：第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间（TTF）：从入组到进展，死亡，治疗中止，开始新抗肿瘤治疗曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第6页H0649g：中位随访12.8m-ORRCobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.IHC3+亚组总缓解率IHC2+亚组

(18%vs.6%，P=0.06)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第7页H0649g：中位随访12.8m-TTP，TTF，OS1。CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.2。SmithIE.AnticancerDrugs.Dec;12Suppl4:S3-10100806040200051015202530OS(%)OS中位13.0个月时间(月)中位TTP：3.1个月中位TTF：2.4个月治疗有反应人群中位TTF：11个月中位反应连续时间：9.1个月ITT人群中位OS13个月IHC3+中位OS达16.4个月

2曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第8页H0649g：曲妥珠单抗单药治疗中度重度不良事件>10%患者(%)0204060轻度呼吸困难头疼腹泻咳嗽呕吐寒战恶心发烧乏力疼痛CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第9页H0649g：曲妥珠单抗单药治疗CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.输液相关症状020406080100头痛呕吐恶心呼吸困难疼痛发烧寒战症状不良事件发生率(%)首次输注后续输注曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第10页H0649g：小结在关键性多中心、开放性曲妥珠单抗单药二/三线治疗II期临床研究中，入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗起始剂量为4mg/kg，之后2mg/kg，每七天一次，直至PD在已经接收过其它治疗患者中总疗效仍达15%缓解者中位TTF11个月，这些患者既往化疗TTF5.4个月研究还显示：HER2表示越高疗效越显著，ORR到达18%，中位生存期16.4个月CobleighMA,etal.JClinOncol1999;17:2639-2648.SmithIE.AnticancerDrugs.Dec;12Suppl4:S3-10.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第11页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第12页H0648g：曲妥珠单抗+CT－研究设计与入组P(n=96)H+P(n=92)AC(n=138)H+AC(n=143)MBCHER2IHC2+/3+无CT治疗MBC可评定疾病KPS>60%既往无蒽环类既往有蒽环类患者(n=469)CT=化疗;H=曲妥珠单抗;AC=阿霉素+环磷酰胺;P=紫杉醇SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第13页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表示转移性乳腺癌既往未接收针对MBC化疗HER2表示3+/2+可评定病灶体力状态良好SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.辅助未用蒽环类：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和环磷酰胺600mg/m2既往接收过蒽环类辅助治疗：紫杉醇175mg/m2曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第14页研究终点SlamonDJ,etal.NEnglJMed.;344:783-792主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：缓解率、缓解连续时间、治疗失败时间以及截止到1999年10月生存时间曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第15页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗－基线特征SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第16页H0648g：增加曲妥珠单抗显著提升疗效/生存结果SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP(月)7.44.67.86.16.93.0P值HR(95%CI)<0.0010.51(0.41-0.63)<0.0010.62(0.47-0.81)<0.0010.38(0.27-0.53)中位TTF(月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95%CI)<0.0010.58(0.47-0.70)<0.0010.67(0.52-0.86)<0.0010.46(0.33-0.63)中位OS(月)25.120.326.821.422.118.4P值HR(95%CI)0.0460.80(0.64-1.00)0.160.82(0.61-1.09)0.170.80(0.56-1.11)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第17页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.0204060801000510152025化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)PFS(%)P<0.001曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第18页H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC(n=138)时间(月)PFS(%)P<0.0010204060801000510152025曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第19页H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFSSlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.0204060801000510152025HP(n=92)P(n=96)时间(月)PFS(%)P<0.001曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第20页H0648g：联合曲妥珠单抗后

显著改进缓解率和缓解时间化疗+H(N=235)化疗(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR（%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值<0.0010.02<0.001中位缓解连续(月)9.16.19.16.710.54.5P值<0.0010.005<0.01SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第21页H0648g：曲妥珠单抗联合化疗显著延长OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.化疗+H(n=235)化疗(n=234)时间(月)OS(%)P=0.0460204060800510152025100曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第22页H0648g：曲妥珠单抗联合A/EC----OSSlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.A/EC+H(n=143)A/EC

(n=138)时间(月)OS(%)100015105090807060504030201020253035404550P=0.16曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第23页H0648g：曲妥珠单抗联合紫杉醇----OSP+H(n=92)P

(n=96)时间(月)OS(%)P=0.17100908070605040302010050454035302520151050SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第24页H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇－OS(IHC3+亚组)SmithIE.AnticancerDrugs;12(Suppl4):S3-S10.1.017.924.8+40%0.60.80.40.20 05101520 2530354045时间(月)OSHP(n=68)P(n=77)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第25页安全性分析：

SlamonDJ,etal.NEnglJMed.;344:783-792各亚组中超出10%患者出现过不良反应事件曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第26页H0648g：小结临床前资料表明曲妥珠单抗能提升紫杉醇抗肿瘤活性一线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗取得更显著疗效。总缓解率由32%增加到50%，整体中位生存期由20.3月延长至25.1月1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用一线方案首先在美国被同意，随即陆续有72个国家接收了上述用药方案SlamonDJ,etal.NEnglJMed;344:783-792.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第27页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第28页M77001：多西他赛曲妥珠单抗II期临床研究

研究设计MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.HER2阳性MBC

(IHC3+和/或FISH+)n=188多西他赛*

100mg/m2q3wx6多西他赛

100mg/m2q3wx6曲妥珠单抗4mg/kg起始剂量,

2mg/kg/w直至PD+多西他赛组患者进展后可交叉接收曲妥珠单抗治疗2例患者未接收药品治疗n=92n=94曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第29页M77001：研究终点主要总缓解率(ORR)次要安全性疾病进展时间(TTP)治疗失败时间(TTF)缓解时间(DR)1年生存率总生存(OS)MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第30页M77001：主要入组标准HER2阳性(IHC3+和/或FISH+)MBCIHC2+起初是允许(1999.7–.8)女性18–70岁ECOGPS≤2预计生存时间最少12周LVEF>50%最少一个可测量病灶骨髓、肝肾功效在正常范围无化疗治疗MBC无紫杉类治疗或抗HER治疗MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第31页M77001：基线特征MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.HD(n=92)D(n=94)中位年纪(岁)52(32-80)55(24-79)HER2状态IHC3+和/或FISH+/其它*89(97)/3(3)88(94)/6(6)激素受体状态(%)ER+和/或PgR+38(41)53(56)ECOG(中位，范围)0(0-4)0(0-2)转移(中位，范围)

每位患者病灶数4(1-12)4(1-12)

每位患者病灶部位数2(1-5)2(1-5)转移：肺/肝/骨/软组织/其它(%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治疗(%)

化疗/蒽环类/内分泌/放疗71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC2+/FISH–；1例患者IHC0/1+/FISH未知(多西他赛单药组)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第32页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著提升ORRMartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.*ITT人群，影像学得到独立评定HD(n=92)D(n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未评定（%）07曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第33页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛

ORR显著获益见于全部亚组MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.多西他赛更加好曲妥珠单抗+多西他赛更加好无差异全组可测量疾病与IHC3+/FISH阳性既往无蒽环类既往蒽环类<50岁³50岁无病间期<24个月无病间期³24个月1–2个转移器官部位>2个转移器官部位内脏(肺或肝)转移 无内脏转移ER和/或PgR阳性ER和PgR阴性/未知ECOGPS0ECOGPS³10.1110100曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第34页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFSRocheDataonfile.*ITT人群，截止到12个月HD(n=92)：中位10.6个月D(n=94)：中位5.7个月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001时间(月)PFS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第35页M77001：曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OSMartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD(n=92)：中位31.2个月D(n=94)：中位22.7个月P=0.0325时间(月)OS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第36页M77001亚组分析:

更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多MartyM,etal.JClinOncol.Jul1;23(19):4265-74.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第37页M77001：TTP，缓解连续时间HD(n=92)D(n=94)P值中位缓解连续(月)11.75.70.009中位TTP(月)11.76.10.0001MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第38页M77001：3/4级非血液毒性MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.3/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)脱发106虚弱106恶心01腹泻52周围性水肿12感觉异常02呕吐32发烧11便秘20肌痛333/4级不良事件(%)HD(n=92)D(n=94)关节痛40皮疹10乏力33粘膜炎24红斑10厌食20头痛51流泪增加10鼻出血00曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第39页M77001：3/4级血液毒性MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.3/4级不良事件发生率(%)HD(n=92)D(n=94)贫血11血小板降低00白细胞降低2015中性粒细胞降低3222发烧性中性粒细胞降低/中性粒细胞降低脓毒症2317曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第40页M77001：心脏安全性总结入组时LVEF>50%LVEF下降>15%发生百分比：研究组17%vs.对照组8%联合治疗组出现2例症状性充血性心功效衰竭结果也显示治疗之前进行心功效评定和治疗中进行心功效监测意义MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.LVEF=左室射血分数曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第41页M77001：小结曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提升ORR、缓解连续时间、TTP、TTF治疗前心功效评定和治疗中进行心功效监测有效降低心脏事件发生率MartyM,etal.JClinOncol;23:4265-4274.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第42页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM）曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第43页HER2+FISHTH：q3w×8周期TCH

：q3w×8周期N=263曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw多西他赛：75mg/m2

卡铂：AUC=6mg/m/min多西他赛：100mg/m2→6mg/kgq3w直至疾病进展曲妥珠单抗：2mg/kg(负荷量4mg/kg)qw→6mg/kgq3w直至疾病进展主要终点：至疾病进展时间(TTP)次要终点：缓解率、缓解时间和总生存期BCIRG007研究ValeroV,etal.JClinOncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第44页TTP：至疾病进展时间BCIRG007研究疗效分析：

TCH组至疾病进展时间与TH组相同曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第45页BCIRG007:PFS

PFS：无疾病进展时间TCH组无疾病进展时间与TH组相同ValeroV,etal.JClinOncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第46页BCIRG007:OSOS：总生存时间TCH组总生存率与TH组相同ValeroV,etal.JClinOncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第47页BCIRG007研究疗效分析：

TCH组客观缓解率、临床获益和缓解时间均与TH组相同客观缓解率：72%vs.72%，P=0.97曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第48页BCIRG007:心血管安全方面THTCH左心室射血分数衰减>15%患者百分比5.5%6.7%充血性心力衰竭患者数（%）1（0.8%）0治疗HER2扩增转移性乳腺癌，TH与TCH均耐受性良好ValeroV,etal.JClinOncol.;29(2):149-56曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第49页BCIRG007：结论曲妥珠单抗联合紫杉类药品是HER2阳性转移性乳腺癌患者一线选择TCH和TH方案疗效和安全性结果相同，均是治疗HER2阳性转移性乳腺癌高活性方案治疗HER2阳性乳腺癌，TCH和TH方案安全性均可接收TH也是HER2阳性转移性乳腺癌患者一个有效安全一线方案曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第50页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第51页USOncology曲妥珠单抗联合紫杉醇/卡铂治疗HER2+MBCIII期临床研究设计主要终点：ORR次要终点：反应连续时间，PFS，OSN=196局部进展性或转移性HER2IHC2+/3+BC没有接收过针对晚期乳腺癌化疗紫杉醇(175mg/m2，q3w)+卡铂(AUC6q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠单抗(2mg/kg/wRRobertN,etal.JClinOncol.Jun20;24(18):2786-92.1998-6个周期结束后曲妥珠单抗周疗至疾病进展III期随机对照曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第52页USOncology研究结果表明：

PCHvs.PH方案ORR和PFS显著优势30.6*41.5*OS(months)p=0.0311133652总反应率(%)p=0.5*10.7§p-valuenotprovidedp=0.04Trastuzumab,paclitaxelandcarboplatinarm7.1§无进展时间(months)连续反应时间(months)Trastuzumabpluspaclitaxelarm临床终点§Medianprogression-freesurvivalforpatientswithanimmunohistochemistry(IHC)stainingscoreof3+;OverallsurvivalforIHC3+patients.RobertN,etal.JClinOncol.Jun20;24(18):2786-92MBC一线治疗Ⅲ期多中心随机研究曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第53页PCH：3周vs周疗NCCTG983252Her2+MBC紫杉醇：200mg/m2q3w卡铂：AUC6q3w曲妥珠单抗：6mg/kg/3wEvery3weeksfor8cycles紫杉醇：80mg/m2d1，8，15卡铂：AUC2d1，8，15曲妥珠单抗：2mg/kg/wEvery4weeksfor6cycles曲妥珠单抗：6mg/kg/3w连续使用到疾病进展PerezEA,etal.ClinBreastCancer.Dec;6(5):425-32.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第54页PCH：3周vs周疗NCCTG983252PerezEA,etal.ClinBreastCancer.Dec;6(5):425-32.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第55页USOncologyPCHvsPH在PH基础上加入卡铂能深入改进HER2阳性MBCORR和PFS，ORR到达52%，中位PFS为10.7个月PCH周疗2期研究也证实了PCH方案有效性，同时周疗能深入改进ORR到81%，PFS延长到14.7个月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第56页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第57页转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗：HERNATA研究背景年JCO报道了34个月随访数据；两组间疗效无差异，DT组毒性更大ESMO更新到68个月随访数据，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%LangkjerST,etal.ESMOAbstact1932.主要终点：至进展时间(TTP)曲妥珠单抗剂量：负荷剂量8mg/kg,以后6mg/kg多西他赛100mg/m2,d1+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=143长春瑞滨30-35mg/m2,d1,8+曲妥珠单抗,d1每三周一个周期N=141转移性或局部晚期乳腺癌HER2阳性既往无化疗/曲妥珠单抗DTVTRAnderssonM,etal.JClinOncol.Jan20;29(3):264-71曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第58页DT和VT组至进展时间无显著差异中位TTP中位OS中位至治疗失败时间2年生存率5年生存率VT14.9个月41.1个月8.3个月73%35%DT13.5个月38.1个月6.2个月70.1%40%p值0.960.74<0.0001OSTTFLangkjerST,etal.ESMOAbstact1932.TTP0204060801000122436486072时间(月)VT(n=141)DT(n=142)0204060801000122436486072VT(n=138)DT(n=138)时间(月)0204060801000122436486072时间(月)VT(n=138)DT(n=138)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第59页DT组药品相关毒性更大3/4级药品相关毒性发生率(%患者)DT组VT组Dvs.T毒性3级4级3级4级p值白细胞下降25.215.112.38.7<0.001中性粒细胞降低性发烧35.22.210.10.7<0.001感觉神经病变30.903.60<0.001感染23.00.711.61.40.006LangkjerST,etal.ESMOAbstact1932.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第60页转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线治疗：HERNATA研究更新结论转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌一线长春瑞滨+曲妥珠单抗和多西他赛+曲妥珠单抗疗效相同多西他赛+曲妥珠单抗毒性更大长春瑞滨+曲妥珠单抗可能是更加好一线选择LangkjerST,etal.ESMOAbstact1932.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第61页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第62页CHAT：曲妥珠单抗/多西他赛卡培他滨－研究设计分层：既往蒽环类治疗肝转移KPSHER2阳性(IHC3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠单抗：8mg/kg,d1随即6mg/kg,d1,q21d多西他赛：100mg/m2,d1或d2HTX曲妥珠单抗：8mg/kg,d1随即6mg/kg,d1,q21d多西他赛：75mg/m2,d1或d2卡培他滨：950mg/m2bid,d1-14RWardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第63页CHAT：HTX较HT显著提升疗效/生存**中位OS未到达(61%患者存活)HTX(n=112)HT(n=110)P值中位TTP(月)18.613.60.033HR(95%CI)0.70(0.51-0.97)中位PFS(月)17.912.80.045HR(95%CI)0.72(0.53-0.99)1年生存率(%)91852年生存率(%)7566WardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第64页CHAT：HTX较HT显著延长PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位17.9个月HT(n=110)：中位12.8个月PFS时间(月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449WardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第65页CHAT：HTX较HT显著延长TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX(n=112)：中位18.6个月HT(n=110)：中位13.6个月TTP时间(月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328WardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第66页CHAT：安全性HT组3/4级中性粒细胞降低发生率更多HTX组3级手足综合征和腹泻发生率更高发生率(%)n=112n=108n=112n=109n=111n=107n=107n=1005477385922<12100806040200HTXHT嗜中性白血球降低白细胞降低贫血血小板降低症WardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第67页CHAT：小结HT联合卡培他滨三药方案一线治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效可行HXT三药组TTP和PFS均显著优于HT两药组HT组3/4级中性粒细胞降低发生率更多，而3级手足综合征和腹泻发生率在HTX组更高HTX是HER2阳性LABC，MBC可选择一线治疗方案WardleyAM,etal.JClinOncol;28:976-983.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第68页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TanDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第69页CLEOPATRA：曲妥珠单抗/多西他赛

帕妥珠单抗

一线治疗HER2阳性MBCIII期研究*曲妥珠单抗8mg/kg起始剂量

†推荐多西他赛治疗最少6个周期；如出现不可耐受毒性或疾病进展则允许<6个周期治疗‡帕妥珠单抗840mg起始剂量既往未经治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌(N=808)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+帕妥珠单抗420mgq3w‡(n=402)曲妥珠单抗6mg/kgq3w*+多西他赛75-100mg/m2q3w†+抚慰剂q3w(n=406)治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性R分层原因：地理区域既往(新)辅助化疗主要终点：PFS(独立评定)次要终点：PFS(研究者评定)、ORR、OS、安全性BaselgaJ,etal.NEngJMed;366:109-119.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第70页疗效分析里程碑PFS主要分析Δ6.1个月HR0.62（p＜0.0001）OS首次中期分析HR0.64（p=0.005）年5月OS2次中期分析HR0.66（p=0.0008）年5月年7月仍在接收抚慰剂患者可交叉至帕妥珠单抗治疗OS最终分析年2月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第71页CLEOPATRA：研究治疗方案帕妥珠单抗/抚慰剂相当第1周期：840mg第2周期及以后：420mg全部剂量静脉给药q3w曲妥珠单抗8mg/kgIV起始

6mg/kgIVq3w多西他赛75mg/m2IVq3w如耐受则增加至100mg/m23/4级毒性出现时减量Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第72页CLEOPATRA：主要终点主要PFS(独立评定)抚慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛次要OSPFS(研究者评定)ORR与缓解连续时间安全性至症状进展时间(FACTTOI量表)评定生物标志物及其与临床结果相关性Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第73页CLEOPATRA：主要入组标准性别不限18岁组织学或细胞学确认为局部复发或转移性乳腺癌初始IV期患者可入组福尔马林固定石蜡包埋组织，可用于中心检测/25个未染色切片中心确认HER2阳性过表示乳腺癌HER2阳性IHC3+FISH阳性随机42天内基线LVEF50%(超声心动图或多门控采集扫描)ECOGPS0/1既往未接收抗肿瘤治疗或抗HER治疗，既往完成曲妥珠单抗治疗后无病间期12个月除外签署知情同意书Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第74页CLEOPATRA：主要排除标准既往接收针对MBC抗肿瘤治疗允许接收过1次内分泌治疗完成全身治疗后(包含曲妥珠单抗)无病间期<12个月多柔比星累积剂量>360mg/m2或其它蒽环类累积剂量相当于多柔比星累积剂量>360mg/m2既往曲妥珠单抗治疗期间LVEF降低至<50%CNS转移其它恶性肿瘤(原位宫颈癌或基底细胞皮肤癌除外)血液、肝肾功效不足Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第75页CLEOPATRA：主要排除标准(续)心脏排除标准未控制高血压或不稳定心绞痛CHF—全部NYHA分类；需要药品治疗严重心律失常入组6个月内出现心肌梗塞其它排除标准休息时呼吸困难严重未控制全身疾病(高血压、心血管、肺、代谢、溃疡、骨折)Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,SwitzerlandNYHA=纽约心脏协会曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第76页CLEOPATRA：其它排除条件(续)其它治疗抗肿瘤治疗(包含靶向药品)肌苷一磷酸草药治疗尽可能防止长久或高剂量糖皮质激素治疗免疫抑制剂肿瘤坏死因子抑制剂抗T细胞抗体Dataonfile,GenentechUSA,Inc.,CA,USAand

FHoffmann-LaRocheLtd.,Basel,Switzerland曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第77页PFS更新

研究者评定时间（月）Δ6.3个月中位18.7个月中位12.4个月SandraM,etal.ESMO.Abstract350O.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第78页最终OS分析（ITT）

中位随访50个月（0-70个月）Δ15.7个月时间（月）中位56.5个月中位40.8个月SandraM,etal.ESMO.Abstract350O.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第79页OS：亚组分析分类亚组既往治疗地域年纪种族疾病类型HR状态HER2IHC状态HER2FISH状态总无（新）辅助化疗欧洲北美南美亚洲＜65岁≥65岁＜75岁≥75岁白种黑种亚洲其它内脏非内脏3+阳性阳性阴性SandraM,etal.ESMO.Abstract350O.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第80页CLEOPATRA：安全性BaselgaJ,etal.SABCSAbstractS5-5.不良事件(%)曲妥珠单抗+多西他赛+帕妥珠单抗(n=407)曲妥珠单抗+多西他赛+抚慰剂(n=397)全部级别3/4级全部级别3/4级腹泻66.87.946.35.0脱发60.9NR60.5NR中性粒细胞降低52.848.949.645.8恶心42.3NR41.6NR乏力37.6NR36.8NR皮疹33.7NR24.2NR食欲减退29.2NR26.4NR粘膜炎27.8NR19.9NR虚弱26.0NR30.2NR周围性水肿23.1NR30.0NR便秘15.0NR24.9NR发烧性中性粒细胞降低13.813.87.67.6皮肤干燥10.6NR4.3NR白细胞降低NR12.3NR14.6曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第81页CLEOPATRA：帕妥珠单抗不增加心脏事件发生率

T+D(n=397)P+T+D(n=407)LVSD(任何级别),n(%)33(8.3)18(4.4)LVSD(>3级),n(%)11(2.8)5(1.2)LVEF降至<50%和自基线≥10个百分点*,n/N(%)25/379(6.6)15/393(3.8)BaselgaJ,etal.NEnglJMed;366(2):109-119.LVSD=左心室收缩期功效障碍；*基线后LVEF评定患者曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第82页CLEOPATRA总结在标准一线治疗方案中增加帕妥珠单抗显著延长mOS达15.7个月各亚组均可获益研究者评定PFS保持了获益未发觉新安全性问题维持了长久心脏安全性无累积毒性和远期毒性证据在晚期乳腺癌中，56.5个月OS是前所未有证实了帕妥珠单抗方案是HER2阳性MBC患者一线标准治疗方案SandraM,etal.ESMO.Abstract350O.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第83页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第84页TAnDEM：曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER2+/HR+MBC绝经后HER2+/ER+转移性乳腺癌，未接收针对MBC化疗且辅助化疗结束超出6个月(N=207)曲妥珠单抗2mg/kgqw+阿那曲唑1mgqd（n=104）阿那曲唑1mgqd(n=103)治疗直至疾病进展或出现不可耐受毒性RKaufmanB，etal.JClinOncol.;27(33):5529-37主要终点：PFS次要终点：CBR，ORR，TTP，OS-III期随机对照曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第85页TAnDEM：PFS（ITT）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第86页TAnDEM：OS（ITT）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第87页TAnDEM：缓解率曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第88页TAnDEM小结HER2+/ER+MBC一线内分泌阿那曲唑基础上加上曲妥珠单抗能延长PFS，ORR，CBR联合治疗组AE，SAE发生率高于单药阿那曲唑组阿那曲唑组进展后交叉使用曲妥珠单抗影响了OS对比曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第89页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第90页HERMINE：PD后继续使用曲妥珠单抗－研究设计主要终点：曲妥珠单抗治疗连续时间次要终点：与曲妥珠单抗联合治疗、停顿曲妥珠单抗治疗发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性HER2+MBC患者(n=623)H一线治疗(n=221)H二线治疗(n=138)H三线治疗(n=243)未知既往治疗(n=21)第1次进展后继续H治疗>30天(n=107)进展前或疾病进展30天以内停顿H治疗(n=70)未知进展时间(n=8)研究期间无进展(n=36)2年一线患者总生存率预计：58%ExtraJM,etal.Oncologist;15(8):799-809.H=曲妥珠单抗曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第91页HERMINE：PD连续使用曲妥珠单抗显著延长OS*ExtraJM,etal.Oncologist;15(8):799-809.*从开始曲妥珠单抗治疗计算起；中位随访24.1个月首次进展后连续曲妥珠单抗治疗>30天(n=107)：中位未到达进展前或进展后30天内停顿曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位16.8个月时间(月)40350515250.00.21.00.80.60.4102030P<0.0001OS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第92页HERMINE：PD连续使用曲妥珠单抗显著延长OS*ExtraJM,etal.Oncologist;15(8):799-809.*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月首次进展后连续曲妥珠单抗治疗>30天(n=107)：中位21.3个月进展前或进展后30天内停顿曲妥珠单抗治疗(n=70)：中位4.6个月0.00.21.00.80.60.4300515251020时间(月)P<0.0001OS曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第93页HERMINE：随访7年结果为PD后

连续曲妥珠单抗治疗提供长久证据AntoineE,etal.ASCOAbstract617.220例患者H一线治疗7年生存率预计17%，中位OS为2.5年04812160123456总生存率中位生存期12.35.41.453.1P<0.0001H连续治疗(n=96)中止H治疗(n=77)曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第94页HERMINE：小结对于HER2阳性MBC患者，曲妥珠单抗为基础联合治疗方案是标准治疗，而且应一线使用即使疾病出现进展后，在更换化疗方案同时，坚持曲妥珠单抗治疗也可使患者长久、连续获益ExtraJM,etal.Oncologist;15(8):799-809.AntoineE,etal.ASCOAbstract617.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第95页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第96页HER2阳性,局部进展或转移性乳腺癌患者一线赫赛汀±化疗（紫杉醇为主）治疗后出现疾病进展（n=156)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d+赫赛汀6mg/kgq3w（n=78)卡培他滨1250mg/m2bid,d1-14q21d（n=78)接收最少1个周期指定治疗（n=74)接收最少1个周期指定治疗（n=77)3例未签署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病进展后再治疗

vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.;27(12):1999-曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第97页GBG-26:PFSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.;27(12):1999-PFS概率曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位至疾病进展时间延长3个月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第98页GBG-26:OSvonMinckwitzG,etal.JClinOncol.;27(12):1999-曲妥珠单抗联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，中位总生存时间延长5个月曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第99页GBG-26:

两组患者治疗总反应率等获益vonMinckwitzG,etal.JClinOncol.;27(12):1999-曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第100页GBG-26：结论曲妥珠单抗治疗进展HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，继续曲妥珠单抗+卡培他滨较卡培他滨单药，可显著改进总体反应和至疾病进展时间患者一线都使用曲妥珠单抗治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药品继续联合使用，依然长久有效为曲妥珠单抗在疾病进展后连续使用提供了深入临床证据曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第101页目录晚期注册研究H0649g：曲妥珠单抗单药（二线）H0648g：曲妥珠单抗+紫杉醇（一线）晚期一线方案曲妥珠单抗+多西他赛（M77001）曲妥珠单抗+多西他赛+卡铂（BCIRG007）曲妥珠单抗+紫杉醇+卡铂（USOncology）曲妥珠单抗+长春瑞滨（HERNATA）曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨（CHAT）曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（CLEOPATRA）曲妥珠单抗+阿那曲唑（TAnDEM)曲妥珠单抗进展后跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药（HERMINE）曲妥珠单抗+卡培他滨（GBG26）曲妥珠单抗+拉帕替尼（EGF104900）曲妥珠单抗+长春瑞滨+依维莫司（BOLERO-3）曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第102页EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗

治疗既往曲妥珠单抗为主治疗进展HER2+MBCBlackwellKL,etal.JClinOncol;30:2585-2592.主要终点：PFS次要终点：OS,ORR,临床获益率,生活质量和安全性分层原因：激素受体和内脏疾病状态多中心、开放性、随机、III期临床研究HER2阳性MBC既往曲妥珠单抗为主治疗进展(N=296)L(n=148)拉帕替尼1500mg/dPORL+T(n=148)曲妥珠单抗4→2mg/kgiv,qw+拉帕替尼1000mg/dPO曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第103页患者基线曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第104页EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗

显著延长PFSPFSL+TL疗效分析人群,N=291n=146n=145中位值,周11.18.1HR(95%CI)0.74(0.58-0.94)P值0.011ITT人群,N=296n=148n=148HR(95%CI)0.74(0.58-0.93)P值0.010BlackwellKL,etal.JClinOncol;30:2585-2592.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第105页EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠单抗

显著延长OSOSL+TL疗效分析人群,N=291n=146n=145中位值,月149.5HR(95%CI)0.74(0.57-0.97)P值0.026ITT人群,N=296n=148n=148HR(95%CI)0.74(0.57-0.96)P值0.021BlackwellKL,etal.JClinOncol;30:2585-2592.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第106页EGF104900：ITTOSBlackwellKL,etal.JClinOncol;30:2585-2592.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第107页EGF104900：Crossover对OS影响BlackwellKL,etal.JClinOncol;30:2585-2592.曲妥珠单抗在晚期乳腺癌研究第108页EGF104900：不良事件

L(n=146)L+T(n=149)不良事件（%）

腹泻（%）3级以上腹泻

皮疹（%）90487299462723

L