慢性病毒性肝炎的诊治进展

关于慢性病毒性肝炎的诊治进展肝炎以肝脏炎症和功能障碍为特征的疾病非感染性

中毒性：酒精、药物、化学、生物

免疫性：自身免疫性肝病---自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎感染性寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾细菌:

伤寒、败血症病毒:

YFV,CMV,EBV,HSV→secondaryeffect

Hepatitisviruses→ViralHepatitis第2页,共124页，2024年2月25日，星期天

病毒性肝炎由肝炎病毒所致以肝脏炎症和肝细胞坏死为特征的一组感染性疾病

临床特点：

乏力

食欲减退、恶心、呕吐黄疸肝脾大肝功异常(e.gALT,AST)第3页,共124页，2024年2月25日，星期天肝炎病毒HepatitisAvirus(HAV)甲型肝炎

HepatitisBvirus(HBV)乙型肝炎

HepatitisCvirus(HCV)丙型肝炎

HepatitisDvirus(HDV)丁型肝炎

HepatitisEvirus(HEV)戊型肝炎------------------------------------------------------

HepatitisGvirus/GBvirus-C(HGV/GBV)?Transfusiontransmittedvirus(TTV)??第4页,共124页，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎的类型HAV甲肝HEV戊肝HDV丁肝HBV乙肝急性肝炎重症肝炎慢性肝炎原发性肝细胞癌肝硬化肝纤维化HCV丙肝第5页,共124页，2024年2月25日，星期天

HepatitisB---HBV42nm,envelopedsphericalparticleThreeforms:

Bigspherical(Daneparticle):42nm

Smallspherical:22nmsphericalFilamentary:22nm/100-1000nmHepadnaviridaefamily

whichincludeHBV,WHV,GSHV,DHBVEtiologyEtiology第6页,共124页，2024年2月25日，星期天Dane’sparticleHBsAgHBcAgHBVDNADNAP第7页,共124页，2024年2月25日，星期天

HepatitisBvirus(HBV)10antigenicsubtypes(mainlyadw,adr,ayw,ayr)4antigen–antibodysystem

HBsAg–anti-HBsHBeAg–anti-HBeHBcAg–anti-HBc(IgM&IgG)HBxAg–anti-HBxPartiallydouble-strandedDNA(HBVDNA)VerystrongresistanceInactivationneeds100℃10’or65℃10hEtiologyEtiology第8页,共124页，2024年2月25日，星期天HepatitisBvirusHBsAgmajorenvelopepolypeptideHBsAgmiddleenvelopepolypeptideHBsAglargeenvelopepolypeptideHBcAgpolypeptideHBVDNApolymeraseHBVterminalproteinHBVplusstrandRNAprimerHBVDNA第9页,共124页，2024年2月25日，星期天3.5kbRNA2.4kbRNA2.1kbRNA0.7kbRNAX-ORFP-ORFS-ORFPS1-ORFC-ORFPC-ORFHBVDNA0.81.62.43.2/0.0(3.2kb)PS2-ORFSp>PSp><Cp/Enh2<Xp/Enh1

HBVgenomeisa3.2Kbpartiallydouble-strandedDNAwith4promoters/4ORFs第10页,共124页，2024年2月25日，星期天ExtracellularIntracellularEndocytosisFusionwithNUCLEUSENDOPLASMICRETICULUMGOLGIAPPARATUS3.5kbRNA2.4kbRNA0.7kb

RNAHBcAg,Pol,HBeAgHBsAg(P43/GP46)HBsAg(P25/GP28,GP33/GP36)HBxAgTRANSPORTVESICLEHBVNucleocapsidDNARNAHBeAg(P22)HBeAg(P18)HBsAg(P25,P31,P43)22nmparticleplasmamembraneReceptor2.1kbRNA

HBVisreplicatethroughreversetranscription

第11页,共124页，2024年2月25日，星期天Thereare350millionschronicHBVinfectedpatientsintheworld我国属HBV感染中-高流行区一般人群的HBsAg阳性率为7.18%7.18%第12页,共124页，2024年2月25日，星期天乙型肝炎是严重危害人类健康的传染病

慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者：2千万

10％~20%肝硬化

1％~5％肝癌全球死于HBV感染相关疾病:100万人/每年中国：28万人/每年第13页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV传播的主要途径

经输血或血液制品：已较少发生

母婴传播的主要方式：围生(产)期传播经皮肤黏膜传播主要发生于：

使用未经严格消毒的医疗器械侵入性诊疗操作和手术以及静脉内滥用毒品等其他：如修足、纹身、扎耳环孔、共用剃须刀医务人员工作中的意外暴露与HBV阳性者性接触：第14页,共124页，2024年2月25日，星期天无血液暴露的接触，如：同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)

握手、拥抱同住一宿舍同一餐厅用餐共用厕所等经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播：

未被证实日常工作或生活接触一般不会传染HBV第15页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV研究进展

基因变异：前C区和基本核心启动子(BCP)变异：HBeAg阴性变异株

P基因变异：各种耐药变异，在拉米夫定治疗中，最常见的是YMDD变异

S基因变异：可导致隐匿性HBV感染(occultHBVinfection)

基因型：

根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%

目前HBV分为A－H8个基因型，各基因型又可分为不同基因亚型与病情及治疗反应可能相关

准种(quasispecies)：

以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种

第16页,共124页，2024年2月25日，星期天第17页,共124页，2024年2月25日，星期天

HepatitisC---HCVfirstvirusidentifiedbymolecularbiologytechnique(1989,HCVcDNA)40-60nm,double-shelledsphericalparticle9.6Kbsingle-stranded,positiveRNAvirusFlaviviridaefamilyOneantigen-antibodysystem

HCAg:verylowinserum,detectableinliver

Anti-HCV:markerforHCVinfectionHCVRNA:indicatorforactiveinfection

EtiologyEtiologyEnvelope1&2proteincomplexNucleocapsid(core)protein

RNAgenome第18页,共124页，2024年2月25日，星期天HCVRNAgenomeorganizationandpolyproteinmaturation3’UTR5’UTR~9.600ntRNA:Proteins:UnknowncellularproteaseHostcellsignalaseCleavagesitefor:

NS2/3proteaseNS3proteaseCE1E2p7StructuralproteinsS4B4A325A5Bp21gp31gp70p7Non-structuralproteinsNSp23p69P56/58p27p8p70NucleocapsidEnvelopesNS2/3ProteaseNS3ProteaseHelicaseProteaseCo-factor??NS5BRNA-dependentRNApolymeraseIonchannel?第19页,共124页，2024年2月25日，星期天HypotheticalmodeloftheHCVvirallifecycleNucleusNS3-5BcomplexNS2(+)RNA(+)RNA(-)RNATranslationProcessingRNAreplicationERGolgiProgenyvirusreleaseHCVvirusattachmentInternalizationCoreE1E2p7VirionmorphogenesisHCVisreplicatesbyRNA-dependentRNApolymerase第20页,共124页，2024年2月25日，星期天HCVInfection:WorldwidePrevalence全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％(1992年）(目前应该是低于该水平）丙型肝炎：全球性健康问题第21页,共124页，2024年2月25日，星期天血液传播经输血和血制品传播:自1992年对献血员筛查抗-HCV后该途径得到了有效控制,但……

经破损的皮肤和黏膜传播:这是目前最主要的传播方式

性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明目前经过血源的管理，丙肝发病率应当有所下降但有大量病人未被发现和治疗我国丙型肝炎传播途径第22页,共124页，2024年2月25日，星期天HCV研究进展

基因变异与准种(quasispecies)：

易变异，易产生准种，外膜蛋白高变使疫苗研制困难

基因型：

目前可分为6个基因型及不同亚型

阿拉伯数字表示基因型，小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)

基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上

与干扰素治疗反应密切相关

NS3和NS5B蛋白是抗病毒治疗的重要靶位

第23页,共124页，2024年2月25日，星期天

HepatitisD---HDV35-37nmsphericalparticle1.7Kbsingle-strandednegativeRNAfoldeditselfandappearsrod-likeEtiologyEtiology第24页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAgRNAHDV

antigenSurface:

HBsAgCore:HDAg&HDVRNADefectivevirusrequiresthepresenceofHBVforitsreplication

oneantigen-antibodysystemHDAg:Anti-HDV:anti-HDVIgM

anti-HDVIgG第25页,共124页，2024年2月25日，星期天Co-infection:atthesametimeasHBVinfectionSuper-infection:afterHBVinfection

TheriskfactorsforHDVinfectionaresimilartothoseforHBVinfection(bloodorbloodproducts,IVDU)EtiologyEtiologyEpidemiologyHDVonlyinfectspeoplewhoalsohavehepatitisB第26页,共124页，2024年2月25日，星期天HepatitisDistherarestformofviralhepatitis第27页,共124页，2024年2月25日，星期天HDVRNA滚环式复制环状基因组RNARNAP重复抗基因组分子裂解正股RNA分子环化抗基因组RNA转录环状基因组RNA自我剪切图HDVRNA滚环式复制G：基因组RNA，AG：抗-基因组RNA，X：G和AG分子链被RNA自身裂解点第28页,共124页，2024年2月25日，星期天Summary(Transmission/infection)VirusEnvelopeTransmissionChronicHCC

HAVNoFecal-oral

NoNo

HBVYesBlood…YesYes

HCVYesBlood…YesYes

HDV

YesBlood…YesYes

HEVNoFecal-oral

NoNo

HGV

YesBlood…YesYes

第29页,共124页，2024年2月25日，星期天经血传播有关的重要疾病艾滋病

丙肝

乙肝母婴传播输血传播性传播+++++++++++++++++++++++++++第30页,共124页，2024年2月25日，星期天发病机理宿主免疫（特别是细胞免疫）反应介导的肝细胞损伤

HAV,HBV,HCV,HDV,HEV病毒直接造成肝细胞损伤(cytopathiceffects)HCV,HDV,HAV?免疫复合物介导的组织损伤如：HBV，HCV感染的肝外表现第31页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV感染的自然史HBV感染后持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期（可以再活跃）第32页,共124页，2024年2月25日，星期天第33页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV发病机理中许多问题仍有待阐明HBV的嗜肝机理肝细胞膜特异受体、肝特异性HBV基因转录与复制HBV的慢性化机理

免疫耐受，病毒变异，细胞因子……HBV致肝纤维化、肝硬化机理发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、

ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等

HBV致HCC机理发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBVDNA持续高水平、HCC家族史等

第34页,共124页，2024年2月25日，星期天肝细胞变性、坏死，伴不同程度的炎细胞侵润和肝细胞再生

变性：Ballooningdegeneration（气球样变性）

Eosinophilicdegeneration（嗜酸样变性）坏死：typicalhepatitis---

spottyandfocalnecrosis

（点状坏死和灶性坏死）

severehepatitis---

piecemealnecrosis

（碎屑性坏死，PN）

bridgingnecrosis(cirrhosis)

（桥形坏死，BN）

fulminanthepatitis---multi-lobularnecrosismassivenecrosis肝炎的典型病理改变第35页,共124页，2024年2月25日，星期天A:acidophilicdegenerationofhepatocyteB：Kupffer’scellAcuteViralHepatitis

第36页,共124页，2024年2月25日，星期天A：portaltractareaB：LiverlobularChronichepatitis(mild)第37页,共124页，2024年2月25日，星期天肝纤维化无肝硬化时的纤维间隔

汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕）第38页,共124页，2024年2月25日，星期天肝硬化（大体照片）肝硬化（大体照片小视野）肝硬化（染色后低倍镜照片）第39页,共124页，2024年2月25日，星期天

慢性肝炎的分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）G汇管区及周围小叶内S纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数点，灶状坏死灶1汇管区纤维化扩大，局限窦周及小叶内纤维化2轻度PN变性，点、灶状坏死或嗜酸小体2汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，小叶结构保留3中度PN变性、融合坏死或见BN3纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶（多小叶坏死）4早期肝硬化根据炎症活动度及纤维化程度分别分为1～4级（Grade，G）和1～4期（Stage，S）目前国际上常用KnodellHAI评分系统亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效第40页,共124页，2024年2月25日，星期天病毒性肝炎的临床分型急性（黄疸型及无黄疸型）慢性（轻、中、重度）重型（急重、亚急重、慢重）淤胆型肝炎后肝硬化第41页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的程度划分轻度慢性肝炎：G1～2，S0～2中度慢性肝炎：G3，S1～3重度慢性肝炎：G4，S2～4第42页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性病毒性肝炎的临床表现症状：乏力，纳差，腹胀，肝区痛体征：肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脏质地变硬，脾肿大等病原：HBV、HCV、HDV肝功：TB、ALT/AST波动或持续升高血清白蛋白降低/球蛋白增高，凝血酶原活性降低

B超、肝活检第43页,共124页，2024年2月25日，星期天Darkurinesample第44页,共124页，2024年2月25日，星期天Jaundicedsclera(yelloweye)第45页,共124页，2024年2月25日，星期天Jaundicedskin(yellowskin)第46页,共124页，2024年2月25日，星期天Palmarerythema(“Liverhands”)第47页,共124页，2024年2月25日，星期天VaricoseveinAscites第48页,共124页，2024年2月25日，星期天Liverbiopsy第49页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的临床诊断肝炎病程或血清病毒标志物阳性

超过6个月有确切慢肝体征和/或肝功异常肝活检病理报告提示慢肝许多患者（携带者）无明显症状体征在体检时发现第50页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的临床分型轻度：少或无症状，轻度肝功异常中度：有相应症状和体征，肝功反复异常重度：有明显症状和确切体征，肝功明显异常可有代偿期肝硬化的特点

（白蛋白低于32g/L，TB大于5倍正常值）（PTA为40%－60%，胆碱酯酶≺2500U/L）

第51页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性肝炎的病原学诊断

肝炎病毒标志物检测可明确病因诊断如血清:HBVm、HBVDNA

抗HCV、HCVRNAHDAg、抗HDV等肝组织：HBsAg、HBcAg、HBVDNAHCVAg等第52页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV感染的诊断血清学检测：

HBVm:HBV血清学标志(两对半）

血清病毒学检测：

HBVDNA定性和定量检测

HBV基因分型

HBV耐药突变株检测

组织病毒学检测：

HBsAgHBcAgHBVDNA

第53页,共124页，2024年2月25日，星期天乙肝两对半及其意义

感染（过）与否？病毒存在与否？病毒存在状况？

有无传染性？（与HBVDNA结合）有无免疫力？HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc第54页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb+大三阳HBsAg+HBeAg+HBsAb-HBeAb-HBcAb-病毒复制具有传染性双抗原阳性第55页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+小三阳HBsAg+HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+病毒停止复制或复制水平低不再具传染性或传染可能性小但如为HBV-DNA阳性，则有复制和传染性！！！小二阳第56页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb-HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb-HBcAb+HBsAg-HBeAg-HBsAb+HBeAb+HBcAb+接种乙肝疫苗成功或乙肝病毒感染恢复期对乙肝已有免疫力第57页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb+HBcAb+既往感染单独抗HBc阳性不是传染性的指标HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb+但需注意隐匿性慢性乙肝（HBVDNA阳性）第58页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg-HBeAg-HBsAb-HBeAb-HBcAb-未感染乙肝但为易感者第59页,共124页，2024年2月25日，星期天HBVDNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平评价疾病活动度（活动与非活动）筛查抗病毒治疗的对象判断疗效第60页,共124页，2024年2月25日，星期天HCV感染的诊断

血清抗HCV（ELISA):不是保护性抗体

无法确定现症或既往感染血清HCV-RNA(定性、定量、基因型，RT-PCR）现症感染，病毒复制抗病毒治疗的指征抗病毒治疗疗程参考和疗效判断

肝组织HCAg、HCVRNA

不常使用第61页,共124页，2024年2月25日，星期天HDV感染的诊断

HBsAg（重叠感染或合并感染）血清HDAg、抗HDor抗HD-IgMHDVRNA

肝组织HDAg、HDVRNA第62页,共124页，2024年2月25日，星期天反映肝细胞损伤指标：

ALT，AST肝脏严重损害指标：

TB：与肝细胞坏死程度有关

PT及PTA：判断疾病进展及预后有较大价值

胆碱酯酶：反映肝脏合成功能血清白蛋白及白／球比值：反映肝脏合成功能

AFP：明显升高往往提示HCC（需综合分析）生化学检查第63页,共124页，2024年2月25日，星期天肝炎病例的命名

（2000年病毒性肝炎防治方案）临床分型与病原学分型相结合肝组织病理学检查结果附后例：1.病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型

2.病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重叠），慢性（中度），G2S33.病毒性肝炎，丙型，慢性（轻度），G2S04.慢性肝炎，病原未定

第64页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性HBV感染的诊断携带者慢性乙肝HBeAg-乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者(HBVDNA+)非活动性HBsAg携带者(HBVDNA－)轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+乙肝慢性乙型肝炎防治指南（2005年11月）第65页,共124页，2024年2月25日，星期天慢性病毒性肝炎目前无特效的治疗药物应根据病人具体情况采用一般治疗与药物治疗相结合的综合性治疗方案慢性肝炎的治疗历经：

休息营养疗法（20世纪60年代）

保肝护肝治疗（70年代）

免疫调节治疗（80年代）

抑制炎症治疗（90年代初）

抗病毒治疗（90年代末）

慢性肝炎的治疗原则第66页,共124页，2024年2月25日，星期天休息营养疗法作为慢性肝炎治疗的基本辅助方法合理饮食

适当休息

心理平衡

慢性肝炎的一般治疗第67页,共124页，2024年2月25日，星期天

抗病毒治疗免疫调节治疗抗炎保肝降酶治疗抗纤维化治疗对症治疗

慢性肝炎的主要治疗措施抗病毒治疗是关键只要有适应证且条件允许就应进行规范的抗病毒治疗第68页,共124页，2024年2月25日，星期天YangHI,etal.NEnglJMed,2002累计发生率(%)0 1 2 3 4 5 6 7 8 910HBsAg(+),HBeAg(+)HBsAg(+),HBeAg(-)HBsAg(-),HBeAg(-)乙型肝炎与发生肝细胞癌的危险性（台湾11893例男性乙肝进展及肝细胞癌发生的研究）121084206年限RR=60.2RR=9.6持续抗病毒是主战场为什么要抗病毒治疗？第69页,共124页，2024年2月25日，星期天HBVDNA水平与肝癌的相关性ChenCJ.JHepatol2005,42:16(A35)testoftrendp<0.01(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)第70页,共124页，2024年2月25日，星期天乙肝抗病毒治疗时机

抗病毒治疗必须选择在免疫清除期NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002HBsAg(+)LokANEnglJMed,Vol.346,No.22第71页,共124页，2024年2月25日，星期天第72页,共124页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗应答的关键因素之一

是治疗前患者的免疫状态NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002尽管血清病毒载量高，应当进行抗病毒治疗但现有的治疗方法往往难以取得良好应答

主张密切观察、等待时机免疫耐受期第73页,共124页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗应答的关键因素之一

是治疗前患者的免疫状态NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002病毒和机体免疫系统反复相互作用导致疾病持续进展急需接受治疗的重要时期免疫清除反应又为取得持续应答奠定了基础是抗病毒治疗的最佳时机免疫清除期第74页,共124页，2024年2月25日，星期天抗病毒治疗应答的关键因素之一

是治疗前患者的免疫状态NaturehistoryofHBV.EASLCHBconsensus2002无病毒复制期：一般不需抗病毒治疗部分终末期肝病患者：仍有一定程度的病毒复制尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机但仍然可以考虑进行抗病毒治疗第75页,共124页，2024年2月25日，星期天

在病毒复制活跃

HBVm“大三阳”或“小三阳”

同时HBVDNA阳性

病人对入侵的病毒有一定免疫清除反应对肝功能正常的所谓无症状携带者通常没有反应故国内外均不主张对携带者进行抗病毒治疗抗病毒治疗应特别注意用药的时机第76页,共124页，2024年2月25日，星期天HBVDNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性为≥104)ALT≥2×ULN

如用干扰素，ALT≤10×ULN，血TB<2×ULNALT<2×ULN，但肝组织学炎症KnodellHAI≥4或≥G2

注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常慢性乙肝的抗病毒治疗的

一般适应证第77页,共124页，2024年2月25日，星期天

最大限度地长期抑制或消除HBV

减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化

延缓和阻止疾病进展

减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生

改善生活质量和延长存活时间

慢性乙型肝炎的总体治疗目标

（中国慢性乙肝防治指南）尽管目前的治疗手段只能达成长期抑制病毒复制但临床结局仍优于不治疗第78页,共124页，2024年2月25日，星期天

干扰素：普通IFN

PegIFN

核苷类似物：拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定胸腺肽和其他免疫调节剂传统中药和其它草药抗HBV治疗药物干扰素和核苷类似物是目前公认较有效的抗HBV药物第79页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV通过逆转录机制复制第80页,共124页，2024年2月25日，星期天干扰素1991抗病毒药物的出现慢性乙肝治疗药物和诊断技术的进展聚乙二醇干扰素2005替比夫定2006拉米夫定

1998阿德福韦2002恩替卡韦2005ALT血清学HBVDNA(PCR)HBVDNA(杂交法)实验室检测方法的发展HBVDNA(实时

PCR)替诺福韦2008HBVDNA(Tagman)HBsAgHBeAg(定量)治疗方案必须整合诊断、监测和治疗过程中的变化第81页,共124页，2024年2月25日，星期天新型治疗药物+诊断进展:不断发展的指南2001200520072004200620082003APASL7AASLD9USTreatment

Algorithm10APASL11USTreatment

Algorithm8USTreatment

Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol.2000;15:825-841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

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HepatolInt.2008;2:263-283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL12西安方案14中国指南15第82页,共124页，2024年2月25日，星期天

单项应答病毒学应答(virologicalresponse)血清学应答(serologicalresponse)生化学应答(biochemicalresponse)组织学应答(histologicalresponse)抗病毒治疗应答的分类联合应答(combinedresponse)完全应答(completeresponse,CR)部分应答(partialresponse,PR)无应答(non-response,NR)

时间顺序应答初始或早期应答(initialorearlyresponse)治疗结束时应答(end-of-treatmentresponse)持久应答(sustainedresponse)维持应答(maintainedresponse)反弹(breakthrough)复发(relapse)怎样判定抗病毒疗效？规范了应答标准第83页,共124页，2024年2月25日，星期天

普通IFN：

5MU隔日1次，皮下注射，疗程至少1年

PegIFN-2a:

180g每周1次，皮下注射，疗程至少1年

PegIFN-2b:1.0-1.5g/Kg每周1次，皮下注射，疗程至少1年干扰素治疗注意干扰素使用的副作用和适应症第84页,共124页，2024年2月25日，星期天核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定第85页,共124页，2024年2月25日，星期天HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的HBV颗粒(-)-DNA有感染性的HBV颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制第86页,共124页，2024年2月25日，星期天拉米夫定－贺普丁®可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好进入国家基本用药目录和本省社保目录用药经验丰富价格相对便宜缺点：耐药率高，早拉米夫定(lamivudine)（每日口服100mg）

第87页,共124页，2024年2月25日，星期天阿德福韦酯持续抑制乙肝病毒复制长期治疗耐药变异发生较少较晚可有效治疗拉米夫定耐药患者，不加量安全性良好适应证宽（肝炎——肝硬化）相对价廉（贺维力）、价廉（代丁、名正）缺点：短期抑制病毒不如LAM及ETV

需注意肾功阿德福韦酯

(adefovirdipivoxil)（每日口服10mg）

第88页,共124页，2024年2月25日，星期天恩替卡韦(博路定)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好长期治疗耐药变异发生罕见可治疗拉米夫定耐药患者，需加量缺点：价格较贵

拉米夫定耐药患者使用后耐药率较高恩替卡韦

(entecavir)

（每日口服0.5－1mg）

第89页,共124页，2024年2月25日，星期天90替比夫定(LdT，素比伏)可快速、持续抑制乙肝病毒的复制安全性良好,是FDA批准的妊娠B级核苷类似物价格居中缺点：长期治疗耐药变异发生不少见替比夫定

(Telbivudine)

（每日口服600mg）

第90页,共124页，2024年2月25日，星期天抗病毒作用长期用药维持应答免疫调节和抗病毒双重作用相对固定的疗程完全应答者较稳定长期用药获得维持应答拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定有限疗程获得持续应答干扰素治疗中多见

根据当前的乙型肝炎治疗现状可选的治疗方案主要为两种

第91页,共124页，2024年2月25日，星期天目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少少数病人可出现HBsAg转阴需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者第92页,共124页，2024年2月25日，星期天对慢性HBV携带者，如肝组织学≥G2者，需抗病毒治疗如肝炎病变不明显或不愿做肝，建议暂不治疗对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦ALT

2×ULN，可开始治疗慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者一般暂不治疗、需定期监测、必要时肝穿第93页,共124页，2024年2月25日，星期天

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段中国指南对核苷(酸)类似物长期治疗疗程的建议3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

1年时完全应答者最短疗程：

HBeAg阳性CHB者24月

HBeAg阴性CHB者30月第94页,共124页，2024年2月25日，星期天治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生核苷（酸）类似物：无固定疗程，需长期应用干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能

应十分慎重如认为有必要，宜从小剂量开始代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗第95页,共124页，2024年2月25日，星期天特别注意：抗病毒治疗只能延缓疾病进展

但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局干扰素治疗可导致肝衰竭，属禁忌证

对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者在知情同意的基础上，可给予耐药发生较低的核苷（酸）类似物治疗但不可随意停药一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物失代偿期乙肝肝硬化患者的抗病毒治疗第96页,共124页，2024年2月25日，星期天因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗(特别是肾上腺皮质激素)的HBsAg阳性者，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前至少1周开始服用核苷（酸）耐受类似物化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定停药时间；对拉米夫定耐药者，可加用阿德福韦酯或改用恩替卡韦；核苷(酸)类药物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者第97页,共124页，2024年2月25日，星期天于肝移植术前1~3个月开始服用核苷（酸）类似物术中无肝期加用HBIG，术后长期使用核苷（酸）类似物和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔但理想的疗程有待进一步确定对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物HBV感染相关疾病的肝移植患者第98页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV基因组的变异具有重要的临床意义第99页,共124页，2024年2月25日，星期天P区变异常导致HBV对核苷类似物耐药第100页,共124页，2024年2月25日，星期天目前已知不同核苷类药物的耐药位点845a.a.终末蛋白间隔区POL/RTRNaseHABCED1183349(rt1)692(rt344)YMDDF__V__LLAQ__I(G)II(F)拉米夫定耐药

L80V/I

L180M

M204V/I

（A181V）替比夫定耐药

L180M

M204I阿德福韦耐药

V84M A181T/V

V214A

N236T

S85A

Q215S恩替卡韦耐药

S184G S202I M250V

LDVr（204V+L180M)+

I169T

AllenMI.Hepatology.1998;27:1670-1677.QiX.57thAASLD,October27-31,2006.SchildgenO.NEnglJMed.2006;354:1807-1812.TenneyD.AntimicrobAgentsChemother.2004;48:3498-3507.第101页,共124页，2024年2月25日，星期天核苷类药物治疗核苷初治患者耐药发生率基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofchronichepatitisB.JHepatol50(2009)17第102页,共124页，2024年2月25日，星期天耐药变异的定义基因型耐药（genotypicresistance）在抗病毒治疗中出现的基因变异表型耐药（phenotypicresistance）体外试验证实耐药临床耐药（clinicalresistance）有基因变异、病毒突破及ALT增高应重视：预防、减少、正确处理耐药的发生第103页,共124页，2024年2月25日，星期天SiAhmedetal.Hepatology2000;32:1078–88600500200150100500876543061218243036月数42病毒学突破PCRassayMMVMM/VVLMVL/MMVMM/VVLMVMVVCodon180Codon204Codon207MVVALT(U/L)HBVDNAlogcopies/mL临床学耐药出现耐药的动态变化：

基因型耐药、病毒学突破和临床耐药基因型耐药第104页,共124页，2024年2月25日，星期天HBV抗病毒治疗:交叉耐药谱M204VV173LA181VM250V

L180MA184GS202IN236TM204ILAMADVETVLdTFTC第105页,共124页，2024年2月25日，星期天现有耐药管理方案监测开始抗病毒治疗预防挽救预测抢在病毒突破之前+HBVDNA的监测十分重要！第106页,共124页，2024年2月25日，星期天怎样预防HBV的耐药？避免不必要的治疗尽量选用耐药率低的药物（或联合治疗）密切监测病毒学应答情况早期治疗无应答的患者改用其他药物治疗提高患者用药的依从性第107页,共124页，2024年2月25日，星期天第108页,共124页，2024年2月25日，星期天慢乙肝抗病毒治疗策略HBV感染如不经治疗将会不断进展在适当指征及时机下应尽可能早期治疗长期抑制病毒复制，可以阻止肝病的进展

(肝硬化及肝细胞癌)联合治疗将是未来的发展方向

方案有待临床研究和优化第109页,共124页，2024年2月25日，星期天是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法胸腺肽α1:

可增强非特异性免疫功能不良反应小，使用安全对于有抗病毒适应证不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗免疫调节治疗第110页,共124页，2024年2月25日，星期天肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础如能有效抑制肝组织炎症有可能减少肝细胞破坏和延缓肝纤维化的发展目前治疗慢性肝炎的“保肝”药物种类很多但针对性？作用及疗效?

临床滥用“保肝”药很常见应全面掌握病情遵照循证医学观点合理选用方案不宜同时应用多种抗炎保肝药物以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应抗炎保肝治疗是综合治疗的一部分但不能取代抗病毒治疗抗炎保肝治疗第111页,共124页，2024年2月25日，星期天抗纤维化治疗经IFN

或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础国内所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效根据循证医学原理按照GCP规范进行大样本、随机、双盲临床试验重视肝组织学检查结果进一步验证各种中药方剂的抗肝纤维化疗效

第112页,共124页，2024年2月25日，星期天当前治疗慢性乙型肝炎的特点可治性、难治性、反复性、长期性取得了实质性进展，但远未一劳永逸地解决（治疗的不良反应、长期用药的耐药性以及停药反跳等问题）必须有清晰的、符合实际的长期、有效抗病毒治疗的策略（好的治疗策略来自长期临床实践：联合、序贯、交替、间歇，以达到长期、有