肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据

肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据1.肺动脉高压特发性肺动脉高压遗传性BMPR2ALK1,endoglin未知突变药物或毒物相关性

结缔组织病先天性体肺分流门脉高压HIV感染血吸虫病慢性溶血性贫血1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病2.左心疾病相关性肺动脉高压收缩功能障碍舒张功能障碍瓣膜病COPD间质性肺病其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍呼吸睡眠暂停慢性高原病发育异常

4.慢性血栓栓塞性肺动脉高压5. 机制不明或多重机制肺动脉高压肺动脉高压临床分类

血液学异常:骨髓异常增生，脾切除系统性异常:血管炎,结节病,肺朗格罕氏细胞增多症,多发性神经纤维瘤病代谢异常:糖原累积病,高雪氏病,甲状腺异常其他:肿瘤阻塞,纤维纵隔炎,肾衰或透析,其他3.慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压肺血管进行性重塑选自Rabinovitch.IsrJMedSci1996正常疾病进展PVR增加损伤内皮基层血清渗出轻度重度SMC增殖和肥大SMC介质释放SMC迁移和血管闭塞病理改变内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变中层肥厚丛样病变右心导管检查－－诊断金标准分析病情轻重明确诊断肺动脉造影介入治疗急性肺血管扩张试验判断靶向药物治疗效果必要性mPAP<40mmHg:mPAP下降≥10mmHgCO不变或增加JACC2004:roceedingsoftheThirdWorldSymposiumChest2004:ACCPEvidence-basedGuidelines急性血管扩张试验急性肺血管扩张试验药物JACC2009

I级(轻度) 体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。II级(轻度) 体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。

III级(中度)体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。

IV级(重度) 不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。WHO肺动脉高压功能分级预后较好预后因子预后较差无右室衰竭的临床证据有慢临床恶化（TTCW）快无晕厥有I,II级WHO心功能分级IV级更长(>500米)*6分钟步行距离更短(<300米)峰值氧耗量>15ml/min/kg心肺运动试验峰值氧耗量<12ml/min/kg正常或接近正常血浆BNP/NT-proBNP水平很高且正在升高无心包积液三尖瓣环收缩期运动幅度>2.0cm超声心动图发现心包积液三尖瓣环收缩期运动幅度<1.5cm右房压<8mmHg且

CI≥2.5L/min/m2血流动力学参数右房压>15mmHg

或CI≤2.0L/min/m2评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数PreclinicalSymptomatic/

stableProgressive/

decliningTime,monthstoyearsLevelCardiacoutputatrestPulmonary

pressureCardiacoutputatpeakexerciseRichS.ProgCardRes1988;31:205-238.肺动脉高压的进展PAH的治疗肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病，只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能分级是II级还是III级，甚至Ⅳ级，无论是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高压，应及早治疗，尽早获益，避免病情进一步恶化。房间隔造口术(E/B)和/或肺移植(E/B)临床治疗效果不佳联合治疗

5型磷酸二脂酶抑制剂波生坦前列环素

+(E/B)+(B)+(B)临床治疗效果不佳

WHO心功能III级波生坦(A)或5型磷酸二脂酶抑制剂(A)

吸入依洛前列素(A)皮下注射曲前列素(B)静滴依前列醇(A)静注依洛前列素(C)静滴曲前列素(C)贝前列素(C)WHO心功能IV级波生坦(B)静滴依前列醇(A)静注依洛前列素(C)静滴曲前列素(C)吸入依洛前列素(B)皮下注射曲前列素(B)5型磷酸二脂酶抑制剂(B)WHO心功能II级波生坦(A)

或5型磷酸二脂酶抑制剂(A)欧洲PAH循证治疗指南

Galièetal.EurHeartJ.2009内皮素途径一氧化氮途径前列环素途径血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖血管舒张和抗增殖平滑肌细胞血管腔内皮细胞内皮素受体A内皮素受体B内皮素-1一氧化氮前列环素（前列腺素I2）前内皮素原内皮素原前列腺素I2花生四烯酸L-精氨酸L-瓜氨酸5型磷酸二酯酶cGMP5型磷酸二酯酶抑制剂外源性一氧化氮前列环素衍生物cAMP内皮素受体拮抗剂靶向药物治疗的作用途径Humbert.NEJM2004靶向性治疗(SFDA获准)Iloprost伊洛前列素万他维(2006年4月在中国上市）Sildenafil西地那非万艾可Bosentan(dual)波生坦全可利(2006年10月在中国上市）prostanoidsendothelinantagonistsPhosphodiesteraseType5inhibitorSCTreprostinolInhaledIloprost前列环素类药物IVEpoprostenolIloprost万他维药理特性标准雾化器形成2.5~5μm的药物颗粒，沉积在

终末细支气管及肺泡生物利用度80%，5μg吸入期末最高血药浓度为100-20pg/ml肝脏氧化代谢肾脏排泄血浆半衰期20~30min、作用时间1~2h

依洛前列素(万他维)出血血小板减少复查血常规哮喘加用支气管扩张药皮肤潮红剂型 针剂－吸入 20mcg/支 5支/盒 550元/支

万他维产品特征规格：20ug/支(口含器中剂量5ug)剂型：雾化吸入（静脉用进口原液）肺选择性的吸入剂：配套的雾化器治疗肺动脉高压即刻改善临床症状并维持、改善运动能力可以改善患者生活质量和生存率万他维耐受性好，适合于长期治疗

孙云娟等发表在ClinicalCardiology杂志一项前瞻、多中心、开放研究“inhaledlow-doseiloprostforpulmonaryhypertension:aprospective,multicenter,andopen-labelstudy”研究目的：有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据研究对象：62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者男性13名，女性49名特发性肺动脉高压24名先天性心脏病相关性肺动脉高压18名结缔组织相关性肺动脉高压13名慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据研究方法：吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug，每天6次）24个星期。主要终点：六分钟步行试验，WHO功能分级和血流动力学参数万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据结果：万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据

六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善ParametersBaselineWeek24Changes†PSystolicarterialpressure,mmHg112±15112±13-0.17(-3.94,3.61)0.930Heartrate,beats/min83±1180±9-2.66(-5.96,0.64)0.1126MWD,m356±98414±9957.2(26.59,87.82)<0.001Borgdyspneascore2.9±1.82.3±1.7-0.56(-0.98,-0.12)0.010Systemicarterialoxygensaturation,*%93.2±3.993.5±3.80.36(-0.86,1.56)0.552*

Dataonsystemicarterialoxygensaturationwereavailablefor27patients.†Changesintheformofmean(95%confidenceinterval).万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据ParametersBaselineWeek24Changes†PMeanpulmonaryarterialpressure,mmHg63±1660±15-2.44(-5.66to0.78)0.132Cardiacoutput,L/min4.16±1.514.69±1.650.53(0.07to0.99)0.025Cardiacindex,L/min/m22.73±1.003.06±1.080.33(0.02to0.63)0.035Pulmonaryvascularresistance,dyn﹒sec﹒cm-51244.9±8041051.1±649-193.88(-409.80to22.05)0.077Pulmonarywedgepressure,mmHg8.8±4.18.45±3.5-0.30(-1.73to1.13)0.671Mixedvenousoxygensaturation,*%65.4±9.568.2±10.82.81(0.20to5.41)0.036

血流动力学指标显著改善Dataonmixedvenousoxygensaturationwereavailablefor27patients.Changesintheformofmean(95%confidenceinterval).万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据

心功能等级显著提高结论：吸入低剂量的万他维对肺动脉高压患者安全有效，而且WHO心功能I级和II级患者吸入万他维获益更多。万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据

研究对象及特征：90名肺动脉高压患者CharacteristicsDataGender(age),No(%)male（31.21±13.79）19(21.1)female（32.18±11.70）71(78.9)CauseofPAH,No(%)Idiopathic15(16.7)CTEPH6(6.7)Congenitalheartdisease60(66.7)Connectivetissuedisease9(10.0)WHOfunctionalclass,No(%)II55(61.1)III29(32.2)IV6(6.7)Sixminutewalktest(m)341.85±93.16Borgdyspneascore2.93±2.59HemodymicCharacteristicsMeanrightatrialpressure(mmHg)9.25±6.32Meanpulmonaryarterypressure(mmHg)

72.74±21.33Pulmonarycapillarywedgepressure(mmHg)10.20±4.04Cardiacoutput(L/min)4.03±1.99Cardiacindex(L/min/m2)2.58±1.26Pulmonaryvascularresistance(Dys·s·cm–5)1743.83±907.67Mixedvenousoxygensaturationofblood(%)65.14±8.32研究方法：所有入选患者口服枸橼酸西地那非25mg，3次／d，共12周。观察基线和12周后所有患者6min步行距离和血流动力学指标的变化。主要终点：6min步行距离的变化次要终点包括：Borg呼吸困难积分、世界卫生组织(WHO)肺动脉高压功能分级的改善、血流动力学指标的变化以及临床恶化(指死亡、心肺移植、再住院等)的情况以及药物的安全性和耐受性西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据研究结果：六分钟步行距离：12个星期后患者六分钟步行距离增加61.15m(341.85±93.16mversus403.00±87.96m,n=90,p<0.0001).

西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据Borg呼吸困难指数：从2.93±2.59下降到2.37±2.0(n=90;p=0.0046).

西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据世界卫生组织功能分级：

12个星期后，33名患者功能分级提高1级以上，只有1名患者从1级降到2级西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据Parametersbaseline12weekschangePvalueMeanrightatrialpressure(mmHg)9.25±6.328.36±5.58-1.13±6.370.1183Meanpulmonaryarterypressure(mmHg)72.74±21.3367.14±19.43-5.60±12.450.0001Cardiacoutput(L/min)4.03±1.994.97±2.490.86±1.76<0.0001Cardiacindex(L/min/m2)2.58±1.263.18±1.500.56±0.99<0.0001Pulmonaryvascularresistance(Dys·s·cm-5)1743.83±907.671334.44±657.36-415.30±724.76<0.0001Mixedvenousoxygensaturationofblood(%)65.14±8.3267.07±8.621.44±7.490.0824Heartrate(beats/min)81.86±11.9778.44±10.66-3.42±10.820.0095

血流动力学改变西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据

不良反应VariablesNo(%)Headache6(27.27)Flushing4(18.18)Myalgia0(0)Indigestion1(4.55)Nasaltampon0(0)Visualdisturbance0(0)Diarrhea2(9.09)Dizziness2(9.09)Skinrashes0(0)Others7(31.82)研究结论：

本研究表明中国肺动脉高压患者口服西地那非可以提高患者的运动耐量、降低肺动脉压、提高生存质量，并有良好的耐受性。西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据研究目的：

已经证实西地那非在肺动脉高压病人中有效，但西地那非在成人CHD-PAH中的作用却很少研究。本实验的目的即确定西地那非在成人CHD-PAH患者中的作用效果。西地那非治疗CHD-PAH的中国证据研究人群：60名成人CHD-PAH患者介入或手术治疗后5年残留肺动脉高压的患者4例ASD1例，VSD2例，PDA1例因艾森门格综合征、并存病、经济原因不能接受介入或手术的患者56例艾森门格综合征48例,有其它并存病者7例经济原因1例西地那非治疗CHD-PAH的中国证据研究方法：用药方法、疗程：

口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周疗效评价指标

主要评价指标：6分钟步行距离次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学西地那非治疗CHD-PAH的中国证据六分钟步行试验

从371.99±78.73m增加422.94±76.95m西地那非治疗CHD-PAH的中国证据12个星期后，2个病人的WHO-FC从IV级提高到III级，3个病人从III级提高到II级，6个病人从III级提高到I级，7个病人从II级到I级。4个病人仍然为III级，38个病人仍然II级。60个病人没有一个下降到IV级西地那非治疗CHD-PAH的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据西地那非治疗CHD-PAH的中国证据本项研究的结果显示：口服西地那非对成人CHD-PAH是安全有效的。西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据研究背景与目的：

研究已经证明西地那非对CHD-PAH患者安全有效，但西地那非对所有类型CHD-PAH患者的安全性与有效性可能并不能完全等同于对其中各种类型的安全性与有效性。故本研究的目的比较西地那非对不同类型CHD-PAH患者的有效性及安全性。西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据研究对象：2007年5月-2009年4月期间来自8个临床医学中心的55名不同类型先天性心脏病肺动脉高压患者，其中ASD15例，VSD24例，PDA16例患者特征：

艾森曼格综合症患者47例ASD12例，VSD20例，PDA15例介入或手术治疗后残留肺动脉高压的患者4例

ASD1例，VSD2例，PDA1例因经济原因拒绝接受介入或手术的患者4例ASD2例,VSD2例

西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据研究方法：用药方法、疗程：口服西地那非25mg（饭前1小时空腹服用），每日3次，共12周疗效评价指标：主要评价指标：6分钟步行距离次要评价指标：Borg呼吸困难指数、WHO功能分级、血流动力学西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据基线比较

ASD(n=15)VSD(n=24)PDA(n=16)P年龄，years32.20±6.3226.58±9.6123.75±7.470.020男/女0/158/164/120.093体重，kg50.17±10.2652.78±12.8548.81±11.710.565WHOFC2.3±0.52.3±0.42.3±0.60.994II，N(%)11(73.3)18(75.00)13(81.3)III，N(%)4(26.7)6(25.00)2(12.5)IV，N(%)0(0)0(0)1(6.2)分流，N(%)14(93.3)22（91.7）15(93.7)1.000利尿剂13(86.7)17(70.8)14(87.5)0.432地高辛10(66.7)16(66.7)12(75.0)0.869华法林7(46.7)5(20.8)7(43.8)0.168西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据

ASD

VSD

PDA动脉血氧饱和度，%90.98±5.0488.93±4.8386.49±3.88†肺动脉平均压，mmHg65.58±11.1286.32±19.93¶91.71±17.34¶体循环血流指数,L•min-1•m-2

2.5±0.6＊＊2.7±0.7＊＊3.4±1.0肺血管阻力，dyn·s·cm-51333.7±427.71830.8±977.32190.4±1348.3＊右房平均压，mmHg7.85±3.088.04±4.4010.38±9.48肺血流指数，L·min-1·m-22.8±1.02.8±1.02.6±0.9体循环阻力，dyn·s·cm-51849.2±520.51569.4±381.41456.4±811.26分钟步行距离，m377.2±68.7371.2±66.0384.3±90.2WHO肺动脉高压功能分级2.3±0.52.3±0.42.3±0.6体循环平均压，mmHg87.82±10.74

84.54±7.14

86.48±10.47西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据结果Borg呼吸困难指数ASD组从2.6±1.3降至1.8±1.0（P=0.041）VSD组及PDA组Borg有改善的趋势WHO肺动脉高压功能分级VSD组从2.3±0.4级降至1.8±0.6级（P<0.01）PDA组从2.3±0.6级降至1.8±0.5级（P<0.05）ASD组有改善的趋势西地那非治疗CHD-PAH西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据

ASDVSDPDAP

治疗前后差值治疗前后差值治疗前后差值6MWD,m50.00(29.00,85.00)38.00(15.50,86.25)42.50(20.50,70.75)0.679ImprovedWHOFC2(13.3)9(37.5)5(31.3)0.288SaO2,%1.90(0.05,3.25)0.80(-3.73,4.95)1.40(-0.30,3.20)0.751MAP,mmHg-4.67(-5.00,3.33)0.83(-6.67,6.67)-3.33(-9.17,0.00)0.437HR,beats/min-6.00(-13.00,2.00)0(-6.75,2.75)0(-7.25,3.75)0.286mRAP,mmHg-2.00(-5.00,-0.34)-1.00(-3.00,1.00)-0.50(-9.75,4.49)0.627mPAP,mmHg-3.00(-15.00,2.00)-7.00(-15.75,-1.50)-5.00(-14.00,11.42)0.396Qpi,L·min-1·m-20.60(0.07,1.95)0.46(-0.24,0.84)0.63(0.05,1.54)0.527Qsi,L·min-1·m-20.62(-0.11,1.37)0.22(-0.28,0.41)0.11(-0.62,0.51)0.244PVR,dyn·s·cm-5-305.88(-673.30,-238.25)-493.03(-755.15,-127.30)-327.89(-804.23,-46.99)0.971SVR,dyn·s·cm-5-244.20(-536.89,166.01)-218.71(-467.51,446.91)-18.79(-513.48,257.78)0.757PVR/SVRratio-0.13(-0.30,0.02)-0.36(-1.26,-0.08)-0.56(-0.80,0.29)0.369西地那非治疗不同类型CHD-PAH的中国证据

结论西地那非治疗有利于改善运动耐量及肺血流动力学指标不导致体循环血流动力学指标及动脉血氧饱和度恶化三组治疗前后变化值比较无统计学差异全可利（波生坦）第一个被批准用于治疗PAH的内皮素受体拮抗剂2001年在美国批准，2002年在欧洲批准，2006年进入中国ETA和ETB双重内皮素受体拮抗剂循证医学证据最多的内皮素受体拮抗剂N-HSO2OOH-H2OtBuOOMe

N

N

N

N

全可利的作用机制全可利®双重阻断内皮素受体ETA和ETB

：引起血管舒张避免并逆转血管细胞生长抑制成纤维细胞的生长，防止血