右布洛芬缓释胶囊的质量标准及临床分析

2.6样品左旋异构体检查及限度的制订17

3释放度检查18

3.1释放度检查法18

3.2释药特性研究19

3.3释药重现性和均一性考察21

3.4限度的修订22

4有关物质检查23

4.1有关物质检查的色谱条件选定23

4.2杂质的归属研究24

4.3色谱条件与系统适用性试验26

4.4有关物质检查方法的建立27

4.5有关物质检查方法学的验证28

4.6补充研究37

4.7已知杂质控制及限度的制订39

4.8有关物质测定方法的制订40

4.9自制样品与已上市相关制剂有关物质检查41

5含量测定41

5.1含量测定法41

5.2含量测定方法的再验证42

5.3自制样品含量测定结果46

6质量研究及方法验证总结47

第三章右布洛芬缓释胶囊稳定性研究48

1仪器、试剂与样品48

2试验条件与方法48

2.1影响因素试验48

2.2加速试验49

2.3长期试验49

2.4考察项目49

3试验结果50

3.1影响因素试验结果50

3.2加速试验结果52

3.3长期试验结果54

4稳定性试验结论56

第四章右布洛芬缓释胶囊临床研究57

1人体生物利用度和生物等效性试验结果57

1.1药代动力学参数57

1.2生物利用度57

1.3生物等效性评价58

2随机双盲、多中心、阳性药对照临床试验58

2.1类风湿关节炎适应症59

2.2骨关节炎（膝）适应症59

2.3II期临床试验疗效及安全性总结60

参考文献61

综述63

参考文献73

致谢77

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右布洛芬缓释胶囊的质量标准及临床研究

中文摘要

布洛芬是目前使用最广泛的非留体消炎镇痛药之一，布洛芬以消旋体的形式存在，

其活性成份为右旋体，即右旋布洛芬。右旋布洛芬的半衰期短，需频繁给药，为了减少

给药次数，降低不良反应，将其制成缓释胶囊，并制定可靠的质量标准，本品属于化药

5类新药。

采用流化床包衣技术，将其制成缓释微丸，填装胶囊，即得本品。我们制订了手性

鉴别及左旋体限量的方法，并进行了方法学验证，包括专属性，检测限，精密度和溶液

稳定性；对多批样品的释放度进行了测定和比较，拟合释药模型，并结合加速与长期试

验结果，制订了合理的释放度限度；参考国内外标准，对杂质进行了归属，并建立了杂

质A、E的外标定量法，进行了专属性，定量限，精密度，准确度，线性，耐用性验证。

通过影响因素试验，加速试验6个月，长期试验24个月，确定了本品的包装和有效期。

经过方法学的验证，最终制订的检测方法灵敏度高，专属性强，准确度高，精密度

高。制订的质量标准可靠、合理，能有效的控制本品的内在质量。

I期临床试验数据表明本品与参比制剂（右旋布洛芬胶囊）相比Cmax明显降低，Tmax

明显延长，两制剂生物等效，且本品具有明显缓释动力学特征。II期临床数据表明本品

在减轻类风湿患者休息痛及膝骨关节炎患者的步行痛方面疗效优于右布洛芬胶囊。同时

右布洛芬缓释胶囊明显降低了非留体类抗炎药最常见的消化道反应发生率，值得临床推

广使用。

关键词：右旋布洛芬；缓释胶囊；质量标准；新药

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StudyontheQualityStandardsandClinicalTrialsofDexibuprofen

Sustaind-releaseCapsule

ABSTRACT

Ibuprofenisoneofthemostuniversalnon-steroidalanti-inflammatorydrugs.Ibuprofen

isaracemiccompound,andtheactiveingredientisdextrorotatoryenantiomer,thatis

dexibuprofen.Dxibuprofenhasashorthalf-life,needfrequenttomedicine,inordertoreduce

thefrequencyoftakemedicineandadversereaction.Sowemadesustainedreleasecapsules,

anddevelopereliablestandards.Dexibuprofensustaindreleasecapsulebelongstothefifth

typesofnewchemicaldrug.

Wemadedexibuprofentosustaind-releasemicropillbyfluid-bedcoatingtechnology,

andfillcapsule,thisisproducts.Weestablishedachiralidentificationmethodandlimiting

detectionoflaevoenantiomer.Weverifiedthismethodthroughspecificity,limitofdetection,

theprecisionandstabilityofthesolution.Wecomparedmanysamples'sreleaserate,fitted

modelofdrugrelease,andreferencedtheresultsofacceleratedandlong-termstabilitytest,

lastweestablishedthereasonablereleaselimit.Referencestandardsbothathomeandabroad,

weassignedtheimpurities,andestablishedexternalstandardmethodtoquantitatively

impuritiesofAanE.Themethodwasverifiedbyspecificity,limitofquantitation,precision,

accuracy,linearityanddurabilitytest.Weconfirmedtheproducts9spackagingandvalidity

throughtheinfluencefactorstest,the6monthsacceleratestabilitytestand24monthsthe

long-termstabilitytest,

Afterthemethodologicalvalidation,finallyweestablishedthetestingmethodswhich

werehighsensitivity,strongspecificity,highaccuracyandprecision.Thequalitystandards

werereliableandreasonable,caneffectivelycontroltheimmanentqualityoftheproducts.

FromphaseIclinicaltrialdata,weknowthatDexibuprofenSustaind-releaseCapsule's

CmaxwasmuchlowerthanDexibuprofencapsule,andit'sTmaxwasmuchlongerthan

Dexibuprofencapsule.Also,twopreparationswerebiologicalequivalent,butourproducts

hadtheobviousslow-releasedynamicscharacteristic.PhaseIIclinicaltrialdatashowthatour

products^curativeeffectinalleviatingrheumatoidarthritispatients'srestpainandknees

osteoarthritispatients9swalkpainwerebetterthanDexibuprofencapsule.Atthesametime,

Dexibuprofensustained-releasecapsuleseffectivelyreducethegastrointestinaladverseeffect

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ratewhichwasthemostcommoneffectrateofnonsteroidalanti-inflammatorydrug.Itis

worthpromotingtheuseintheclinical.

Keywords：Dexibuprofen,Sustaind-releaseCapsule,QualityStandards,newdrug

3

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，7—1—

刖R

自从手性药物被人们认识以来，便成为人们关注的焦点。目前，在世界上使用的药

物的总数约有2000多种，而其中手性药物所占比例已超过了50%,在临床上常用的200

多种药物中手性药物多达114种。手性药物在医药领域中占有十分重要的地位，2010

年手性药物销售额超过2000亿美元⑴，手性药的研究已成为医药行业中最重要的一部

分。

布洛芬在英国1966年上市；在美国1974年上市。1983年，布洛芬在英国成为第一

个非留体抗炎药的非处方药；1984年，在美国也成为非处方药。2001年，法国医药局

建议将布洛芬作为治疗急性疼痛的首选药物。布洛芬是以外消旋体的形式存在，在布洛

芬的分子中，存在一个手性碳原子，其中R(-)异构体为非活性结构，而S(+)为活性异构

体⑵，右旋体的活性约为左旋体活性的160倍，约为外消旋体活性的1.6倍⑶。布洛芬

左旋体的消除半衰期是L9〜3.4小时，而右旋体的消除半衰期是1.6〜4.2小时⑷。在体

内约有30〜60%的左旋体经生物转化成为右旋体。布洛芬口服吸收迅速，1〜2h血药浓

度达峰值，血浆蛋白结合率高达99%,患者每天需要服药3〜4次才能维持治疗浓度⑶。

长期服用布洛芬可致恶心，腹痛，胃肠道等不良反应，布洛芬的性质决定了其服药次频

繁，这无形中增加了其不良反应的发生率，为了满足临床的需求，减少服药次数，减少

对胃肠道的刺激性，提高安全性，可将其制成缓释制剂。

右旋布洛芬是由奥地利Gebro-BroschehGmbH公司于1994年开发上市的，商品名

为SeractiL与消旋布洛芬相比，右旋布洛芬临床疗效更好，镇痛效果更快、镇痛峰值

更高、作用时限相似、副反应发生率更低。其作用机制除了通过抑制前列腺素的合成以

外，还能抑制垂体-肾上腺轴的致疼痛活性。临床数据表明，右旋布洛芬副反应发生率

为2.3%~2.7%,它结合了双氯酸酚的高效性和布洛芬的安全性，应用价值极高。右旋布

洛芬通过小肠吸收，在肝脏进行代谢转化后，大部分通过肾脏(约90%)排泄。右旋布洛

芬和左旋布洛芬的代谢特点也不同，右旋布洛芬比消旋布洛芬清除得更彻底⑹。

综上所述，右旋布洛芬的缓释制剂可以避免因频繁给药而致的血药浓度峰谷现象，

减少服药次数，提高患者用药顺从性。与右旋布洛芬普通制剂相比，Cmax降低，安全性

提高。

右旋布洛芬缓释胶囊在相关企业的支持下，已完成了临床前研究，临床试验，得出

以下结论。右旋布洛芬缓释胶囊(自制)与苏州第四制药厂有限公司生产的右旋布洛芬

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胶囊（潭芬，参比制剂）进行I期临床试验比较，结果表明，右布洛芬缓释胶囊受试制剂与

普通制剂的吸收程度相当，Cmax明显降低，Tmax明显延长，两制剂生物等效，且受试

制剂具有缓释动力学特征。且在整个试验过程中未观察到药物不良反应。

II期临床试验结果表明：右布洛芬缓释胶囊每天两次给药，治疗类风湿关节炎及骨

关节炎（膝）疗效肯定，能迅速减轻症状，改善患者的生活质量。特别是在减轻类风湿

患者休息痛及膝骨关节炎患者的步行痛方面疗效优于右布洛芬胶囊。同时右布洛芬缓释

胶囊明显降低了非笛体类抗炎药最常见的消化道反应发生率，值得临床推广使用。

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第一章右布洛芬缓释胶囊的制备

本品自2004年起开始研制，于2006年6月获临床批件（批件号：2006L01878）。在

临床试验前，结合药审中药的建议，我们对本品的处方工艺进行了再次优化，应用最佳

的制备工艺制备临床样品，并通过现场考察。

1设备与原辅料

1.1仪器

表1样品制备所用设备

工序设备名称规格型号产地生产能力用途

多功能制粒包衣机DPL-5/10重庆精工药械5〜10kg包衣间

包衣

蠕动泵BT300-2J兰格/包衣间

胶囊填充机NJP-1200C瑞安市飞云机械厂1200粒/分

填充胶囊填充间

胶囊抛光机JPJ瑞安市飞云机械厂6000粒/分

多功能自动

内包装

DPP-250瑞安市飞云机械厂4.8〜25万粒/小时铝塑泡罩间

—铝二包番机―

1.2原辅料

表2样品制备所用原辅料

成分生产商批准文号执行标准

国药阻十后卜:业内位质量加、准）/

右旋布洛芬湖北百科亨迪药业有限公司

H20010640

浙药准字沪

杭州高成生物营养技术有限公Q/WS-1-2274-2001

药用微丸丸芯司F20060074

湘食药辅准字中国药典2010年版二部

硬脂酸湖南尔康制药有限公司F20060005

进口药品注册标准

聚维酮K30美国BASF公司H20040430JX20030277

苏药准字中国药典2010年版二部

明胶空心胶囊苏州胶囊有限公司F10301015

湘食药辅准字

无水乙醵湖南尔康制药有限公司GB/T678-2002

F20100016

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2处方组成

2.1原料药

本品原料药为右旋布洛芬，化学名为S（+）-2-（4-异丁基苯）丙酸。化学结构式:

分子式：Ci3Hl8。2

分子量：206.28

本品为白色结晶或结晶性粉末，难溶于水、酸，易溶于无水乙醇，熔点为49〜53℃m。

2.2辅料

本处方用到的辅料有药用微丸丸芯（蔗糖和和淀粉）、硬脂酸、聚维酮K30、无水

乙醇及明胶空心胶囊，其中无水乙醇为干燥期间去除的溶剂。各辅料的用量及FDAIIG

database中辅料的安全范围限度列于表3：

表3FDA辅料安全限度表

组份单位制剂含量（mg）1IG限度(mg)

淀粉<25.065.2

蔗糖<61.1175.14

硬脂酸<6.069.32

聚维酮K30<8.1620

各辅料均在安全使用限度范围之内，安全性好。详述如下：

药用微丸丸芯：是缓释胶囊常用的一种药用辅料，是由蔗糖和淀粉制成的球形颗粒，

其中蔗糖含量为62.5%~91.5%,作为本制剂的芯料，起载体作用。

硬脂酸：本品为白色粉末，无毒、无刺激性、惰性、熔点为63〜70℃,溶于乙醇，

微溶于水。内包硬脂酸衣起隔离作用，外包硬脂酸衣为缓释材料。

聚维酮K30：本品在药剂中应用广泛，在固体制剂中主要用作粘合剂。药用无水乙

醇：为无色、澄明、易挥发的液体，在工艺中是配制包衣药液用的溶剂，

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乙醇沸点低，在制备过程中易挥发去除。

明胶空心胶囊：本品的主要成分为明胶，明胶性质稳定，不与原辅料相互作用。质

量符合药用标准，使用是安全的，对制剂无影响。

2.3相容性

本工艺与原工艺相比，本工艺将原料与PVPK30溶于乙醇中，制成了包衣药液，进

行包衣；而原工艺是将主药右旋布洛芬粉末分布于基丸中，以PVPK30乙醇溶液为粘合

剂，进行粉末包衣。为了考察原料与乙醇的相容性，分别在不同条件下考察原料在乙醇

中的稳定性。

按处方比例称取右旋布洛芬和聚维酮K30,溶于适量无水乙醇中，平均分为两份，

分别于避光和自然光下放置0、4、8小时，考察左旋体和有关物质的变化，结果见表4。

表4包衣药液稳定性考察结果

放置条件时间（h）左旋体（％）有关物质（％）*

00.670.34

避光

40.660.35

室温

80.650.36

00.670.34

自然光

40.650.35

室温

80.660.34

备汪：日天物质是兴用皿枳归一化法进仃计舁。

试验结果表明：原料的无水乙醇溶液较为稳定，在避光和自然光条件下放置8小时

左旋体和有关物质基本无变化，相容性好。

因此包衣药液在生产制备过程中无需避光，室温条件下8小时内稳定。

3样品的制备

原申报资料中采用包衣锅包衣工艺，工艺描述为：将丸芯置于包衣锅中，首先以硬

脂酸乙醇溶液对丸芯进行内隔离层包衣，干燥后，将雾化的聚维酮K30无水乙醇溶液

均匀喷射于丸芯上，再将主药右旋布洛芬粉末分布于小丸中，以此方法循环交替进行粉

末包衣。

随着医药行业的不断发展，技术的更新，传统的包衣锅工艺在工业化生产中的应用

越来越少，缺点有：收率低，粉尘大，工作量大，不易工业化生产等等。同时本品的临

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床批件中也提出：现制备工艺采用普通包衣锅技术，较难实现工业化放大生产，因此我们

选用DPL多功能制粒包衣机，即流化床作为工业生产设备。流化床可以避免包衣锅上

述缺点，流化床在密闭的环境中进行操作，混合、包衣和

干燥全过程可以在一个设备里完成，自动化程度高，操作可控性强，能减少对药品本身

及环境的污染，同时节省工序，减轻劳动强度，易于生产工业化，因此选用流化床包衣

工艺也

本品生产工艺包括：配料、包衣、过筛、填充、铝塑泡罩包装等，关键工序为配料、

包衣、过筛。参考相关文献，及多批生产经验，优化了包衣参数，包括包衣药液浓度，

喷液速度，进风温度，风机频率，雾化压力等四⑼。按制定的生产工艺制备了三批小试

样品，三批中试样品（供临床试验用），三批报生产样品。

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第二章质量标准的建立与验证

本品原申报工艺为包衣锅，现用流化床包衣工艺，参考《己上市化学药品变更研究

的技术指导原则》，本品属于变更药品制剂的生产工艺中的ni类变更的范围，其中要对

变更前后样品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗

效有关的重要理化性质和指标保持一致；对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检

验；并对至少1~3批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情

况进行比较。同时，参考药审中心所提出的建议，将对本品的质量标准进行重新研究，

并制定更为合理的限度。

1实验仪器与材料

1.1实验仪器

表5建立质量标准所用仪器

设备名称型号产地用途

Agilent1100美国安捷伦

Ultimate3000美国戴安含量，有关物质，左旋

HPLC体的测定

LC-10A型日本岛津

Cl8烷基硅烷键合硅胶柱上海Welch含量，有关物质测定

色谱柱

CHIRACELOJ-H手性柱日本Dalcel左旋体的测定

紫外扫描仪Cary50美国鉴别

溶出仪2RS-8G天大天发释放度

pH酸度计PB-10赛多利斯调节缓冲液pH

超声仪HS3120D浙江促溶

电子天平AL204上海海鸿称量

1.2实验试剂

乙月青、甲醇、正己烷、异丙醇均为色谱纯；磷酸二氢钾、氢氧化钠、三

水合乙酸钠、冰乙酸、三氟乙酸均为分析纯。

1.3对照品

1.3.1右旋布洛芬对照品

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1）来源：中检所无该品种销售，由湖北百科亨迪药业有限公司提供,批号为20070101

2）质量标准：

性状白色结晶性粉末。

含量按干燥品计，含右旋布洛芬不低于（G3Hl8。2）99.5%。

有关物质含杂质A低于0.02%,含杂质E低于0.02%（按外标法计），其它

杂质之和不得过0.3%（按自身对照法计）。

左旋异构体低于1.0%。

1.3.2布洛芬对照品

购自中国药品生物制品检定所，批号为：100179-200804,供含量测定用，供HPLC

法测定，含量为99.5%。

1.3.3布洛芬杂质A

购自中国药品生物制品检定所，化学名称为：2-（4-异丁酰苯基）丙酸，批号为：

100720-200701o

1.3.4布洛芬杂质B

购自中国药品生物制品检定所，化学名称：4-异丁基苯甲酸,批号为：100721-200701。

1.3.4布洛芬杂质E

中检所无该品种销售，购自AlfaAesar公司，化学名称为：4-异丁基苯乙酮，CAS

编号:38861-78-8；分子式:32Hl6。，分子量：176.26,批号：10149306,含量:97.4%0

2左旋体检查方法的建立

药审中心提出建议：提高右旋布洛芬的鉴别专属性，以及对制剂中左旋体的变化进

行考察。为提高方法的专属性，我们采用手性色谱检查方法，手性识别左旋异构体，并

参照原料药中左旋异构体限度，制定了严格而合理的限度。方法学研究如下：

2.1检测波长的选择

精密称取右旋布洛芬对照品适量，加流动相制成每1ml中含0.25mg的溶液，

在200nm〜500nm波长范围内扫描，本品在265nm波长处有最大吸收，紫外吸收光

谱图见图1；由于对映异构体的紫外吸收特性一致，所以选择263nm作为检测波长,

与本品含量测定项下的检测波长一致。

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200300400

Wavelength(nm)

Graph1-右布对照品(流动相)1X:369.9945,Y:0.4971

图1右旋布洛芬对照品紫外扫描图

(溶剂为正己烷：异丙醇：TFA=90：10：().1)

2.2色谱条件的选择

参考CHIRACELOJ-H手性柱说明书色谱条件及相关文献⑵手性分离色谱条件,

设置试验初始条件具体如下：

色谱柱：CHIRACELOJ-H手性柱(250mmx4.60mm,5pm)流动相：正己烷-

异丙醇-三氟乙酸(90：10：0.1)

流速：0.5ml/min

波长：263nm进

样量：20|jl

柱温：室温

2.2.1流动相的优化

供试液的制备：精密称取布洛芬对照品适量，用流动相配制成每1ml中约含0.6mg

的溶液，即得。对上述标准色谱条件中的流动相比例进行优化，具体结果见表6。

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表6流动相比例调整试验结果

理论塔板数

t左族体t右旋体

正己烷-异丙醇-三氟乙酸分离度

(min)(min)(按右旋体计算)

90：10：0.18.69.01.717131

95：5：0.110.611.52.516188

95：5：0.210.511.42.718948

试验结果表明：采用以上三种比例流动相，左旋体与右旋体均能达到基线分离，结

合分离度与理论塔板数，我们选择流动相比例为正己烷-异丙醇-三氟乙酸(95：5：0.2)o

2.2.2柱温的优化在手性拆分中，温度的影响是很显著的。低温增加手性识别能力，但

可能引起色谱

峰变宽而导致分离变差。为筛选出最佳柱温，设计实验如下：

以正己烷-异丙醇-三氟乙酸(95：5：0.2)为流动相，分别选择以下三个柱温进行

考察，结果见表7。

表7柱温优化试验结果

理论塔板数

t左旋体t右旋体

柱温分离度

(min)(min)(按右旋体计)

20℃11.212.22.818274

25℃10.611.52.819481

30℃10.311.02.619764

试验结果显示：柱温在20℃~30℃范围内，左旋异构体与右旋异构体均可以达到基

线分离，分离度＞2.0,但柱温越高，理论塔板数就越高，同时考虑到柱温越低，流动相

粘度越大，柱压升高,而手性柱使用寿命与柱压有直接关系，综合考虑，选择柱温为30ro

综上，优化后的色谱条件确定为：以CHIRACELOJ-H手性柱为色谱柱，以正己烷

—异丙醇一三氟乙酸(95：5：0.2)为流动相；检测波长为263nm；柱温为30℃；流速

为0.5ml/mino

2.3色谱条件与系统适用性试验

以CHIRACELOJ-H手性柱(250mmx4.6mm,5pm)为色谱柱，以正己烷-异丙醇-

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三氟乙酸（95：5：0.2）为流动相；检测波长为263nm；柱温为30C；流速为0.5ml/min。

取右旋布洛芬对照品及布洛芬对照品各适量，分别加流动相制成每1ml中含0.6mg、

0.2mg的溶液，作为系统适用性试验溶液。取201al注入液相色谱仪，记录色谱图。试验

结果表明，左旋布洛芬与右旋布洛芬依次流出，理论板数（n）按左旋布洛芬峰计算为

21494,左、右旋异构体峰的分离度为2.6。

2.4建立左旋异构体检查方法

色谱条件与系统适用性试验：以CHIRACELOJ-H手性柱为色谱柱，以正己烷-

异丙醇-三氟乙酸（95：5：0.2）为流动相；检测波长为263nm；柱温为30℃；流速为

0.5ml/mino取右旋布洛芬对照品及布洛芬对照品各适量，分别加流动相制成每1ml中含

0.6mg、0.2mg的溶液，作为系统适用性试验溶液。取201al注入液相色谱仪，记录色谱

图，左旋布洛芬与右旋布洛芬依次流出，左、右旋异构体峰的分离度应大于2.0。

测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，精密称取适量（约相当于右旋布洛芬

60mg）,置于100ml的量瓶中，加流动相超声使主成分溶解并稀释至刻度，摇匀作为供

试品溶液；精密量取供试品溶液2O|J1注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液中如

显示与左旋异构体保留时间一致的峰，计算左旋异构体峰面积占左旋异旋体与右旋异构

体峰面积和的百分含量，即得。

2.5左旋异构体检查方法的验证

2.5.1专属性试验

量取空白溶剂（流动相）20m注入液相色谱仪，记录色谱图，见图2-a；

称取3倍处方量辅料置于50ml量瓶中，加流动相适量，超声20min,放冷，加流

动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液20m注入液相色谱仪，记录色谱图见图2-b；

精密称取右旋布洛芬对照品适量，加流动相制成每1ml中含0.6mg的溶液，精密量

取20可注入液相色谱仪，记录色谱图见图2-c；精密称取布洛芬对照品适量，加流动相

制成每1ml中含0.6mg的溶液，精密量取

20卜U注入液相色谱仪，记录色谱图见图24。

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（a:空白溶剂；b:空白辅料；c:右旋布洛芬对照品；d:布洛芬对照品）

由图可知，左旋布洛芬的出峰时间约为10.4min,右旋布洛芬的出峰时间约为

11.2min,左旋布洛芬与右旋布洛芬依次流出，左、右旋异构体峰的分离度大于2.0,

两者能达到基线分离，空白辅料与溶剂对本品检测无干扰，专属性强。

2.5.2检出限

精密称取布洛芬对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml含0.2mg的溶液

作为储备液。将储备液逐级稀释，将已知低浓度的溶液注入液相色谱仪，信噪比为3:1

时来确定检出限。色谱图见图3。

结果：左旋异构体的检出限按左旋体计为5ng。

0075

0.07

0.065

0.04S

0025

0015

000S

-0005

-0015

01234567891011121314151617

[nin)

图3左旋体检出限色谱图

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2.5.3精密度试验

精密称取右旋布洛芬对照品与布洛芬对照品各适量，分别加流动相溶解并定量稀释

制成每1ml中含0.6mg的溶液，精密量取20口1,连续进样6次，记录左旋体的含量列于

表8、表9。

表8右旋布洛芬对照品精密度试验结果

123456平均RSD%

左旋异构体（％）0.3670.3640.3640.3630.3660.3580.3640.86

表9布洛芬对照品精密度试验结果

123456平均RSD%

左旋异构体（％）49.6949.7349.5149.4649.6249.6949.620.22

采用该方法测定右旋布洛芬对照品中左旋体含量，六次含量测定结果的

RSD=0.9%;测定布洛芬对照品中左旋体含量，六次含量测定结果的RSD=0.3%,RSD

均小于2.0%,结果表明本方法精密度良好。

2.5.4待测液稳定性

取精密度项下的右旋布洛芬对照品溶液，分别于室温放置0、4、8小时时测定，分

别记录左、右旋异构体峰的峰面积以及左旋异构体的含量，结果列于表10o

表10待测液8小时稳定性

Oh4h8hRSD%

左旋异构体的峰回枳4198430242451.23

右旋异构体的峰面积1168641119806711739221.33

左旋异构体（％）0.3580.3580.3600.39

本品于0、4、8小时测定，左旋异构体的峰面积RSD=1.3%,右旋异构体的峰面积

RSD=1.4%,左旋异构体含量RSD=0.4%,均小于2%,试验结果表明待测液在8小时内

稳定。

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2.5.5左旋异构体检查方法学验证结果小结

表11左旋体检查验证结果小结表

<n必花结果

空白辅料与溶剂对左旋异构体的检测无干扰，左旋异构体与右旋异构体的分离度大

于2.0,两者能达到基线分离，专属性强。

本系统用于左旋异构体测定的检测限为5ng（相当于供试液进样量的0.04%）,结

检测限果表明该方法灵敏度高。测定右旋布洛芬对照品溶液中左旋体含量，连续测定六

次，RSD=0.9%;测定布洛芬对照品溶液中左旋体含量，连续测定六次，

RSD=0.3%；结果表明该方法精密度良好。

精密度

十0、4、8小时分别测定右旋布洛芬对照品溶液中左旋异构体的含量，RSD=0.4%,

结果表明待测液在8小时内稳定。

待测液稳

定时间

经方法学验证，结果表明拟订的左旋异构体检查方法具有专属性强、灵敏度高、精

密度良好，溶液稳定的优特点，可用于左旋异构体的检查。

2.6样品左旋异构体检查及限度的制订

2.6.1左旋异构体检查按拟定的左旋异构体检查方法，对原料、自制样品及市售品进行

左旋异构体检测，

结果见表12o

结论：自制样品左旋异构体均不超过1.0%,市售右旋布洛芬片的左旋异构体达

1.4%,市售右旋布洛芬胶囊的左旋异构体仅为0.2%,自制品检测结果低于市售右旋布

洛芬片，高于市售右旋布洛芬胶囊左旋体的量。自制样品中的左旋体与原料相比，几乎

无增加。

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表12左旋异构体检查结果

批号左旋异构体（％）备汪

200905010.60

20090501-20090503批所用

200905020.60原料为0711009M批

200905030.61

原料:0711009M0.61

200906010.8820090601~20090603批所用

200906020.90原料为0711012M批

200906030.96

原料：0711012M0.86

201108010.66

20110801~20110803批所用

201108020.68原料为C102-1103023批

201108030.68

原料：C102-11030230.67

右旋布洛芬胶囊（市售，批号：090504）0.20

右施布洛芥汁（市售卅号.1011OOS）14

2.6.2左旋异构体限度制订

右旋布洛芬原料药国家试行标准WS-223（X-198）-2001中规定，左旋异构体不得

过1.5%。表12结果显示，自制样品的左旋异构体均不超过1.0%,且影响因素试验、加

速试验及长期试验的稳定性考察结果表明，左旋异构体的量略有升高，但仍未超过

1.5%。参照右旋布洛芬原料药国家药品标准WS-223（X-198）-2001中规定，结合本

品稳

定性实验结果，拟定本品左旋异构体不得过1.5%。

3释放度检查

3.1释放度检查法

参照原申报标准，取本品，照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第

一法），采用溶出度测定法第一法装置（转篮法），检查法如下：

释放介质：pH值应为6.0+0.05的磷酸盐缓冲液（配法:取KH2Po468.05g,溶于10000ml

除气水，用lmol/L的NaOH溶液56ml,调节

pH）；转速：30rpm；

取样：于第1、2、4、7小时取5ml溶液，同时补充同温同体积的释放介质；

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对照溶液：称取右旋布洛芬对照品约12.5mg,精密称定，置于50ml的量瓶中，加

甲醇2ml使溶解，用释放介质稀释至刻度，摇匀，即得；

测定方法：HPLC测定，采用外标法定量。（HPLC方法同含量测定）

3.2释药特性研究

3.2.1释放曲线的测绘取自制三批报生产样品（批号:20110801、20110802.20110803）

及中美天津史克

制药有限公司生产的布洛芬缓释胶囊（商品名：芬必得）10120218、10110819批样品，

按上述释放度检查法检查，分别于第1、2、4、7、10小时时取样，按外标法以峰面积

分别计算每粒在不同时间的累积释放量，测定结果列于表13,自制品和市售品的平均累

积释放百分率-时间曲线见图4。

表13自制品与市售品各时间点的累积释放百分率（％）测定结果

累枳择成白分率（林不7％）

样品批号项目取样时间（h）

124710

平均值22.945.067.783.088.6

20110801

RSD(%)12.39.77.12.22.9

平均值24.647.870.581.688.4

20110802

RSD(%)6.44.62.71.32.0

平均值26.448.669.582.989.6

20110803

RSD(%)8.46.64.63.53.8

市售品

平均值22.141.172.989.093.4

(批号：10120218)

RSD(%)8.91.74.34.03.9

市售品

平均值20.940.572.692.395.9

(批号:10110819)RSD(%)4.43.63.81.81.2

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图4自制品与市售品释放曲线绘制

3.2.2相似性比较

根据累积释放量测定结果，拟采用f2因子法将自制右旋布洛芬缓释胶囊与市售品

(商品名：芬必得)进行释放相似性比较，结果见表14。

表14自制品与市售品累积释放相似性比较

释放量(标示量％)

1小时2小时4小时7小时10小时

目制品(n=18)24.747.169.282.588.9

巾售品(n=12)21.540.872.790.694.7

选取1、2、4、7小时4个取样时间点采用f2因子法进行释放曲线相似性比较，计

2,/2

算公式:f2=501g{[l+(l/n)S(Xti-Xn)]'xl00)

计算得：f2=62.05,大于50,表明自制品与市售品的释放曲线是相似的。

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