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文档简介
药物化学课件第八章抗生素第一节概述定义抗生素的来源分类
作用机制第2页,共91页,2024年2月25日,星期天ß-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类多肽多烯类其它类第3页,共91页,2024年2月25日,星期天抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的与这些次级代谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物,是一种在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。第4页,共91页,2024年2月25日,星期天抗生素杀菌作用的4种主要机制抑制细菌细胞壁的合成,如青霉素类和头孢菌素类与细胞膜相互作用,如多粘菌素和短杆菌素干扰蛋白质的合成,如氨基糖苷类和四环素类抑制核酸的转录和复制第5页,共91页,2024年2月25日,星期天第二节ß-内酰胺类抗生素基本结构及结构特点青霉素类头孢菌素类头霉素类碳青霉烯类单环ß-内酰胺类第6页,共91页,2024年2月25日,星期天第7页,共91页,2024年2月25日,星期天第8页,共91页,2024年2月25日,星期天第9页,共91页,2024年2月25日,星期天第10页,共91页,2024年2月25日,星期天ß-内酰胺类抗生素的结构特点都有一个四元的ß-内酰胺环与N相邻的C上连有一个羧基(除单环ß-内酰胺外)ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链(除碳青霉烯外)立体结构特点:两个稠合环非共平面ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß青霉素2S,5R,6R有活性,头孢菌素6R,7R有活性。含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-第11页,共91页,2024年2月25日,星期天青霉素类天然青霉素半合成青霉素第12页,共91页,2024年2月25日,星期天第13页,共91页,2024年2月25日,星期天青霉素G的特点不稳定性容易产生耐药性抗菌谱窄过敏反应
第14页,共91页,2024年2月25日,星期天1.不耐酸(1)在稀酸、室温条件下,发生分子内重排生成青霉二酸,后者进一步分解成青霉胺和青霉醛(2)在强酸条件下降解为青霉酸和青霉醛酸,后者再降解为青霉醛2.不耐酶第15页,共91页,2024年2月25日,星期天耐药性产生的机制使抗生素分解或失去活性使抗菌药物作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞第16页,共91页,2024年2月25日,星期天第17页,共91页,2024年2月25日,星期天第18页,共91页,2024年2月25日,星期天半合成青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素既耐酸又耐酶的青霉素广谱青霉素第19页,共91页,2024年2月25日,星期天第20页,共91页,2024年2月25日,星期天第21页,共91页,2024年2月25日,星期天第22页,共91页,2024年2月25日,星期天第23页,共91页,2024年2月25日,星期天第24页,共91页,2024年2月25日,星期天第25页,共91页,2024年2月25日,星期天第26页,共91页,2024年2月25日,星期天第27页,共91页,2024年2月25日,星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠第28页,共91页,2024年2月25日,星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠第29页,共91页,2024年2月25日,星期天第30页,共91页,2024年2月25日,星期天第31页,共91页,2024年2月25日,星期天(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物第32页,共91页,2024年2月25日,星期天构效关系I6位侧链是结构修饰的主要部位,能产生各种各样的作用。II羧基是活性必须基团,不能被取代,可以利用前药原理做成脂III6a-位引入-OCH3或甲酰氨基,可增加药物的稳定性得到耐酶抗生素第33页,共91页,2024年2月25日,星期天IV3位的两个-CH3不是活性所必需的V四元环并五元环的结构是活性所必需的第34页,共91页,2024年2月25日,星期天在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性基团可扩大抗菌谱,基团的亲水性越强,药物对革兰氏阴性菌作用越强。耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基,占用较大的空间。在分子的适当部位引入立体障碍的基团可以克服耐药性,引入杂环,可得到耐酶和耐酸的抗生素,在杂环部位引入甲氧基、卤素得到耐酶药物。第35页,共91页,2024年2月25日,星期天半合成青霉素类药物的合成基本母核6-APA的合成具体药物的合成第36页,共91页,2024年2月25日,星期天基本母核6-APA的合成酰氯法酸酐法DCC法第37页,共91页,2024年2月25日,星期天第38页,共91页,2024年2月25日,星期天第39页,共91页,2024年2月25日,星期天第40页,共91页,2024年2月25日,星期天具体药物的合成用酰氯法合成安苄西林钠阿莫西林的合成第41页,共91页,2024年2月25日,星期天第42页,共91页,2024年2月25日,星期天第43页,共91页,2024年2月25日,星期天头孢菌素类第44页,共91页,2024年2月25日,星期天优点:a、稳定性较青霉素类好
b、过敏反应发生率较青霉素类低,且彼此不发生交叉过敏反应。缺点:a、3位乙酰氧基的存在使其不耐酶,抗菌活性较弱。
b、头孢菌素C口服不吸收第45页,共91页,2024年2月25日,星期天结构改造IIIIIIIVIIIIIIIV第46页,共91页,2024年2月25日,星期天在7位进行结构改造7位侧链引入亲脂性基团(eg:头孢噻吩)7位引入肟(eg:头孢噻肟)第47页,共91页,2024年2月25日,星期天第48页,共91页,2024年2月25日,星期天第49页,共91页,2024年2月25日,星期天在7位和3位同时进行改造1.7位侧链引入亲脂性基团,同时在3位引入杂环(eg:头孢噻啶、头孢唑啉)2.7位酰胺的a-位引入亲水性基团,同时改变3位上的取代基(eg:头孢氨苄、头孢羟胺苄、头孢克洛、头孢孟多)第50页,共91页,2024年2月25日,星期天第51页,共91页,2024年2月25日,星期天第52页,共91页,2024年2月25日,星期天第53页,共91页,2024年2月25日,星期天利用前药原理将—COOH做成前药第54页,共91页,2024年2月25日,星期天5位S原子用生物电子等排体取代第55页,共91页,2024年2月25日,星期天合成中间体7-ACA和7-ADCA的合成头孢胺苄的合成第56页,共91页,2024年2月25日,星期天7-ACA的合成亚硝酰氯法硅酯法第57页,共91页,2024年2月25日,星期天7-ADCA的合成第58页,共91页,2024年2月25日,星期天头孢胺苄的合成第59页,共91页,2024年2月25日,星期天非经典的ß-内酰胺抗生素碳青霉烯类单环ß-内酰胺类第60页,共91页,2024年2月25日,星期天碳青霉烯类第61页,共91页,2024年2月25日,星期天单环ß-内酰胺类第62页,共91页,2024年2月25日,星期天ß-内酰胺酶抑制剂氧青霉素青霉烷砜类第63页,共91页,2024年2月25日,星期天氧青霉素第64页,共91页,2024年2月25日,星期天第65页,共91页,2024年2月25日,星期天青霉烷砜类第66页,共91页,2024年2月25日,星期天亚硝酰氯法第67页,共91页,2024年2月25日,星期天硅酯法第68页,共91页,2024年2月25日,星期天第二节四环素类抗生素第69页,共91页,2024年2月25日,星期天第70页,共91页,2024年2月25日,星期天第71页,共91页,2024年2月25日,星期天结构通式第72页,共91页,2024年2月25日,星期天不稳定性4-二甲氨基显碱性,3-烯醇基显酸性6-OH的存在使药物对酸碱不稳定(eg:土霉素、金霉素、四环素不稳定,米诺环素、多西环素稳定性好)4-二甲氨基易发生差向异构化,若在5位引入-OH位阻基团,则稳定性相对提高。10-酚羟基和12-位烯醇基的存在可与金属离子螯合成有色络合物。第73页,共91页,2024年2月25日,星期天酸性条件下第74页,共91页,2024年2月25日,星期天碱性条件下第75页,共91页,2024年2月25日,星期天差向异构化第76页,共91页,2024年2月25日,星期天与金属螯合第77页,共91页,2024年2月25日,星期天构效关系四个环是生物活性所必需的结构,山环素是四环素类药物的药效团。C11~C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要。6-去羟基可使药物稳定性增加,作用增强。第78页,共91页,2024年2月25日,星期天第79页,共91页,2024年2月25日,星期天第四节氨基糖苷类抗生素第80页,共91页,2024年2月25日,星期天第81页,共91页,2024年2月25日,星期天第82页,共91页,2024年2月25日,星期天第83页,共91页,2024年2月25日,星期天第五节大环内酯类第84页,共91页,2024年2月25日,星期天第85页,共91页,2024年2月25日,星期天不稳定性第86页,共91页,2024年2月25日,星期天结构改造主要在9-酮、6-OH、8-H上进
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