药物代谢和如何合理用药

药物代谢和如何合理用药药物代谢与合理用药北京大学人民医院药剂科李玉珍第2页,共67页，2024年2月25日，星期天合理用药基本原则1合理用药影响因素2WHO促进临床合理用药建议3合理用药中药师的作用4

合理用药第3页,共67页，2024年2月25日，星期天一、合理用药基本原则合理用药定义

DefinitionofRationaldrugUse

Therationaluseofdrugsrequiresthatpatientreceivemedicationsappropriatetotheirclinicalneeds,indosesthatmeettheirownindividualrequirementsforanadequateperiodoftime,andatthelowestcosttothemandtheircommunity.“合理用药要求患者接受的药物适合他们的临床需求，药物剂量符合他们的个体需要，疗程足够，药价对患者及其社区最为低廉。”第4页,共67页，2024年2月25日，星期天

基本原则

安全、有效、经济、方便患者冒较小风险，获得最大效益和最小经济负担第5页,共67页，2024年2月25日，星期天合理用药生物医学标准

WHO/MSH(美国卫生管理科学中心)1997

药物正确无误、用药指征适宜；疗效、安全性、作用途径、价格对患者适宜；用药对象适宜、无禁忌症；调剂无误（包括信息提供）：剂量、用法、疗程妥当；病人依从性好合理用药与医生、护士、药师、患者、药品质量、管理、社会环境等多因素有关第6页,共67页，2024年2月25日，星期天二、合理用药影响因素正确诊断患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性心、肝、肾、神经系统功能等病生理基础用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常）个体化用药药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求药物和机体间相互作用、药物相互作用第7页,共67页，2024年2月25日，星期天造成不合理用药主要原因医生、药师：缺少药物相关知识和信息，缺少定期教育、培训；患者太多，开处方、检查、调剂压力太大；受药品推销影响，经济利益驱动。患者：接受不良医药广告宣传和错误信息，文化程度、心理状态、家庭环境、经济条件等影响其对药物治疗的依从性。药物供应：无资质供应商、假药、劣药、药品短缺、同品牌品种过多、无序竞争、不正当推销、误导消费者药品管理：法规执行不力、宏观调控不足第8页,共67页，2024年2月25日，星期天三、WHO促进临床合理用药建议

组建国家合理用药组织机构

（amandatedmulti-disciplinarynationalbody）

制定临床用药指南（ClinicalGuideline）以循证为基础的临床用药指南

（Evidence-basedClinicalGuidelines）官方正式发布

强化实施

制定和实施基本药物目录（EssentialMedicinesList）以临床用药指南为基础，本着四大原则，保证国民基本医疗需求2007年5月23日

SixtiethWorldHealthAssembly(WHA60.16)重申WHO促进合理用药战略，建议如下：第9页,共67页，2024年2月25日，星期天建立地区和医院药物治疗委员会（drugandtherapeuticscommittee,DTC）职责保证单位安全有效使用药物、遴选品种，用药监测，用药错误防范，继续教育，反不正当购销行为，ADR监测、ADE上报开展以问题为基础的药物治疗学医学教育和继续教育

（problem-basedtraininginpharmaco-therapeuticsandcontinuingeducation）提供正确的医药信息（independentinformationonmedicines）药品知识公众教育（publiceducationaboutmedicine）效益及风险OTC说明书(内容应准确、清晰、易懂)广告公众文化信息诸多社会影响因素

第10页,共67页，2024年2月25日，星期天实施药物经济学研究（pharmaco-economics）将经济学原理应用于评价药物使用，提高医药卫生资源利用率，评价结果为药物使用决策提供科学依据，如：基本药物目录、公疗目录，OTC遴选，制定合理用药方案评价方法有多种：最小成本法、成本－效益、成本－效用等开展处方和病历用药调查，开展药物利用研究及时总结临床用药经验和教训，发现不良处方行为，如医嘱行为,发现更深层次不合理用药—药物相互作用药物利用研究WHO定义：特别强调这些活动所产生的医学、社会和经济的结果药物利用评价（druguseevaluationDUE）第11页,共67页，2024年2月25日，星期天我国合理用药措施国家政策法规保证药品质量，加强生产销售监管，实施GMP、GSP、GLP建立ADR、ADE监测制度，并扩展建立药物警戒系统（pharmacovilgilance,PV），对上市药品质量及安全性进行测评，也对不合理用药进行监测。实行处方药与非处方药分类管理制度，抗生素必须凭处方购买。药品集中招标采购制度抗菌药物临床应用指导原则《处方管理办法》，“四查十对”、“一品两规”、“使用通用名”《医院药事管理暂行管理办法》，建立临床药师制。国家基本药物政策临床诊疗指南和药物临床应用指导原则第12页,共67页，2024年2月25日，星期天医院药学服务扩充医院药学工作内涵，药师下临床TDM、ADR监测、合理用药咨询、静脉药物配制中心（PIVAS）、药物利用评价、药物利用经济学评价

合理用药自动监测网络软件系统处方自动监测系统（prescriptionautomaticscreeningsystem,PASS)

第13页,共67页，2024年2月25日，星期天医疗单位用药调研方法处方指标：每次就诊平均用药品种数、以通用名开处方的药物百分率、就诊使用抗生素的百分率、使用针剂百分率、基本药物或处方集药物占处方用药百分率、医保药物品种百分率、处方平均金额、医师药师签字规范百分率患者关怀指标：平均就诊时间、药品调配等候时间、按处方实际调配药物百分率、药物标示完整百分率、患者了解药物使用百分率医疗单位指标：有基本药物目录或处方集、抗感染药物分级管理目录和管理制度、药事委员会及各种管理制度、药品超过“一品两规”品种数第14页,共67页，2024年2月25日，星期天四、合理用药中药师的作用

合理选药合理用药药师应用自己的知识和技能，通过处方管理、用药评估，提供药物信息、血药浓度监测、临床与医生护士合作、直接为患者服务、咨询，及时发现问题，提供解决策略停止不适当药物，取代之以新药物治疗方案提高或减少剂量增加新药物中止所有药物治疗手段，采用其它医疗手段第15页,共67页，2024年2月25日，星期天

干预措施效果研究成因研究研究药品使用过程中的问题处方行为

发药行为

患者用药

明确动机因素、问题成因信息获取经济原因社会和文化原因药品供应原因

第16页,共67页，2024年2月25日，星期天干预措施研究列出可选干预措施说服教育管理方法法律法规

研究要测试的干预措施文化接受程度成功的把握潜在影响可行性

进行干预措施的对照研究第17页,共67页，2024年2月25日，星期天

随访

成本－效益比高的措施实施部分有效或昂贵的措施修改并重新研究无效或不经济的措施

放弃第18页,共67页，2024年2月25日，星期天总结

药师的每一工作环节都与合理用药有关促进合理用药是每位药师的职责

药师的责任健康所系性命相托第19页,共67页，2024年2月25日，星期天微粒体药酶的功能成分1

2

3药酶与临床用药4

药物代谢细胞色素P450药酶的诱导和抑制第20页,共67页，2024年2月25日，星期天代谢产物代谢

生物转化

Ⅰ相反应

Ⅱ相反应药物分子第21页,共67页，2024年2月25日，星期天药物代谢的结果：

1.

直接转化失活2.代谢产生具有药理活性的产物：设计前体药物

（1）改善吸收：马来酸依那普利

依那普利拉(改善吸收,依那普利拉抑制ACE活性比母体强10-20倍)贝那普利、西拉普利、雷米普利、赖诺普利

第22页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）减少胃肠道反应：替加氟5-氟尿嘧啶（替加氟有良好生物利用度，经肝P450活化，转变为氟尿嘧啶，化疗指数为5-氟尿嘧啶2倍，毒性为其1/7-1/4）环磷酰胺

磷酰胺氮芥（3）改进药物分布：L-多巴

多巴胺

3.代谢使药理活性改变克林霉素磷酸酯、头孢呋辛酯第23页,共67页，2024年2月25日，星期天药物代谢的方式：氧化、还原、分解、结合

药物代谢酶

(drugmetabolismenzyme)

1.肝微粒体药物代谢酶系

(hepaticmicrosomaldrugmetabolizingsystems，P-450酶系)单加氧酶

(monooxygenase)混合功能氧化酶(mixed-functionoxygenase)2.非微粒体酶系

醇脱氢酶、醛氧化酶、单胺氧化酶、甲基转移酶、N-乙酰基转移酶等第24页,共67页，2024年2月25日，星期天一、微粒体药酶的功能成分（一）微粒体肝内质网微粒体囊泡（二）药酶的功能成分：血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）磷脂匀浆离心粗面滑面第25页,共67页，2024年2月25日，星期天NADPH-细胞色素C还原酶：由黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核苷酸组成。其功能是在羟化反应中把来自NADPH的电子（H+）传给P450磷脂：加速电子（H+）从NADPH传递给P4503.

CytochromeP450：P450第26页,共67页，2024年2月25日，星期天二、细胞色素P450（一）P450的发现及其分布1958：发现肝微粒体内有一种能与CO结合的色素1960：研究该色素化学性质1962：证明该色素为一种特殊的血红素蛋白—细胞色素P450

P450的分布：多物种、多组织第27页,共67页，2024年2月25日，星期天（二）P450的功能及机制

1.生理功能：类固醇的合成、代谢

VitD3的羟化饱和脂肪酸的

-羟化脂溶性外源性有机分子的氧化第28页,共67页，2024年2月25日，星期天2.催化反应的分子机制第29页,共67页，2024年2月25日，星期天（三）P450的分子性质

P450家族组成多性

基因多态性分类及命名：家族—氨基酸同源性＞40%，表示为CYP后标数字亚族—氨基酸同源性＞55%，表示为CYP后标数字、字母单个P450酶—表示为CYP后标数字、字母、数字第30页,共67页，2024年2月25日，星期天涉及大多数药物代谢的P450见下表1：家族亚族分子种类CYP1CYP1ACYP1A1、CYP1A2CYP2CYP2ACYP2A1CYP2BCYP2B1、CYP2B6CYP2CCYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19CYP2DCYP2D6CYP2ECYP2E1CYP3CYP3ACYP3A4、CYP3A5、CYP3A7表1人体P450家族第31页,共67页，2024年2月25日，星期天

P450亚族在药物代谢中的作用：

CYP3A4，约占药物50%CYP2D6，约占药物30%CYP2C9，约占10%CYP1A2，约占4%CYP2A6和CYP2C19各占2%第32页,共67页，2024年2月25日，星期天（四）P450系统催化的反应

氧化（1）脂肪族羟化：异戊巴比妥、氯磺丙脲第33页,共67页，2024年2月25日，星期天（2）芳香族氧化：

苯巴比妥、苯妥英、普萘洛尔第34页,共67页，2024年2月25日，星期天（3）氮脱烃和氧化脱氨：安基比林安替比林苯丙胺苯丙酮第35页,共67页，2024年2月25日，星期天（4）氧脱烃：吲哚美辛、非那西汀、可待因（5）N—氧化：双氯丙丁胺第36页,共67页，2024年2月25日，星期天（6）氧化脱硫：对硫磷第37页,共67页，2024年2月25日，星期天（7）氧化脱卤：（8）S—脱烃：第38页,共67页，2024年2月25日，星期天（五）影响P450活性的因素1.动物种属：巴比妥类引起动物睡眠时间与t1/2有关2.性别：一般说，妇女及雌性动物药酶活性＜男子及雄性动物3.年龄4.营养第39页,共67页，2024年2月25日，星期天三、药酶的诱导和抑制

（一）药酶的诱导药酶诱导作用：药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速药酶诱导剂：具药酶诱导作用的化合物酶诱导的发生主要因底物过量或激素作用底物浓度

P450被长期占据

抑制基因解除

启动酶蛋白合成第40页,共67页，2024年2月25日，星期天表2常见药酶诱导剂分类诱导剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１

3-甲基胆蒽多环碳氢化合物ＣＹＰ２Ａ６ＣＹＰ２Ｃ９

巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４

利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱第41页,共67页，2024年2月25日，星期天（二）药酶的抑制药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢药酶抑制剂：具药酶抑制作用的化合物第42页,共67页，2024年2月25日，星期天抑制剂干扰微粒体功能的方式：（1）与P450的铁离子或附近蛋白结合（2）与P450结合底物的部位结合（3）经P450代谢，产物与P450结合紧密（4）P450被转化成P420

（5）抑制细胞色素P450还原（6）改变NADPH来源的电子的转移方向（7）营养因素第43页,共67页，2024年2月25日，星期天表3常见药酶抑制剂分类抑制剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4

萘黄酮喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、环孢素、美贝拉地尔多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑第44页,共67页，2024年2月25日，星期天四、药酶与临床用药（一）基于药酶活性的药物代谢差异

由于P450的和非微粒体酶遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。对P-450，主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。代谢差异，一般分为两种类型：快代谢型（extensivemetabolizer，EM）慢代谢型（poormetabolizer，PM）

CYP2C19日本人约20%白种人约3%

CYP2D6日本人约0.7%白种人约7%第45页,共67页，2024年2月25日，星期天

例1.

异喹胍治疗量20-400mg/d

异喹胍4’-羟异喹胍

CYP2D6慢代谢型中国人0-1%白种人5-10%

例2.

质子泵抑制剂奥美拉唑在日本人群中不良反应较多。此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19

代谢，而日本人中五分之一为PM者第46页,共67页，2024年2月25日，星期天例3.

乙酰化代谢多态性

经乙酰化代谢的药物：异烟肼、肼屈嗪、普鲁卡因胺、磺胺、氨苯砜、硝西泮、咖啡因、柳氮磺吡啶快代谢型中国人70-80%

白种人30-50%第47页,共67页，2024年2月25日，星期天例4.

乙醇乙醛乙酸

ADH东方人90%白种人5%ALDH中国人45%日本人50%例5.

氧化性药物在6-GPD缺陷者可引起溶血性贫血，因不能维持GSH正常浓度

6-GPD缺乏时，当服用磺胺、硝基呋南、对氨基水杨酸、解热镇痛药、维生素K、氯喹、奎宁、氯霉素或鲜蚕豆致膜损伤乙醇脱氢酶（ADH）乙醛脱氢酶（ALDH）第48页,共67页，2024年2月25日，星期天在药物体内过程的各环节均可发生药物相互作用，尤其在药物代谢（生物转化）环节，药酶活性的改变是药物相互作用的一个重要基础。（二）基于药酶活性改变的药物相互作用第49页,共67页，2024年2月25日，星期天例1．唑类抗真菌药

P450酶抑制剂，但不同药物对各种同功酶的作用有异。最严重的药物相互作用在唑类药物与特非那定、阿司咪唑以及西沙比利之间，使这些受变药的血药浓度升高，显著延长QTc间期而发生TdP，甚至死亡。第50页,共67页，2024年2月25日，星期天同时，还可使抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑等发生过度镇静；使环孢素和他克莫司发生氮质血症；使HMG-CoA还原酶抑制剂发生横纹肌溶解；使甲泼尼龙发生肾上腺功能抑制；使苯妥英、奎尼丁发生中毒；使华法林发生出血；使磺脲类降糖药发生低血糖等。第51页,共67页，2024年2月25日，星期天

依曲康唑与非洛地平合用，因依曲康唑酶抑作用，使非洛地平的血药浓度增高，t1/2延长，引致血压过度降低和心动过速。使洛伐他汀的AUC增加20倍以上，其活性代谢物——洛伐他汀酸的AUC增加约13倍，引发骨骼肌溶解等不良反应。第52页,共67页，2024年2月25日，星期天例2.

环孢素类似作用还发生在环孢素（为促变药)，它可洛伐他汀血浓增高,而导致肝毒性和肌溶解危险性增加。

第53页,共67页，2024年2月25日，星期天例3．特非那定第二代非镇静性抗组织胺药物，1985年批准问世，但在1986年~1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全为第二代抗组织胺药物所致。第54页,共67页，2024年2月25日，星期天特非那定，因发生严重心律失常而致死,其他有阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（克敏能）、西替利嗪等。发生机制就是代谢性相互作用。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，此活性代谢物保留抗组织胺作用，而心脏毒性比原形药物显著为低。第55页,共67页，2024年2月25日，星期天当并用CYP3A4抑制药物（大环内酶类抗生素，唑类抗真菌药物，H2受体阻断剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电流和静息电位的稳定性，QTc延长，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。第56页,共67页，2024年2月25日，星期天例4．美贝拉地尔（mibefradil）于1997年8月经FDA批准问世。它是一个T通道阻滞剂，因其疗效较好、不良反应较少而迅速在多个国家上市。但却因严重药物相互作用，于1998年6月被FDA决定撤出市场，寿命仅11个月。究其原因，此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4和2D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。第57页,共67页，2024年2月25日，星期天如与美托洛尔并用，可使其血药浓度增加4~5倍，导致严重心动过缓；与β受体阻滞剂并用引起严重心源性休克。此外，还使环孢素血药浓度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%；使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓度明显增加，QTc延长而致严重心律失常；使他汀类调血脂药物血浓度增高而显著增加骨骼肌溶解的危险性。第58页,共67页，2024年2月25日，星期天例5．大环内酯类抗生素此类抗生素为14~16元环的内酯化合物，结构中心连有2~3个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基链烃（Nitrosoalkane）复合物而使药酶失去活性。一般14元环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应也最严重。第59页,共67页，2024年2月25日，星期天罗红霉素与16元环的交沙霉素、米欧卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者为15元环的阿奇霉素和14元环的地红霉素等。克拉霉素还可抑制CYP2D6介导的抗精神病匹莫齐