病因与危险因素证据课件

第九章病因与危险因素证据的分析与评价evidence如何寻找证据？病因与危险因素研究的主要方法随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）前瞻性研究因果关系论证强度最佳队列研究（cohortstudy）因到果的研究设计前瞻性队列研究（perspectivecohortstudy）回顾性队列研究（retrospectivecohortstudy）病例-对照研究（casecontrolstudy）回顾性研究病因和危险因素最常用方法结论的科学性较前瞻性研究的证据为差现况调查流行病学病因和有关危险因素调查中最常用的方法病因与危险因素研究的主要方法证据可信度分级Ⅰ级证据来自高质量随机对照试验Ⅱ级证据的RCT有方法学重大缺憾Ⅲ~Ⅳ级证据来自非RCT或病例分析推荐意见A级意见由Ⅰ级证据支持，准确而无偏倚，可直接用于患者B级由Ⅱ级证据支持，存在局限性，将被高质量研究所取代C级意见常在Ⅲ~Ⅳ级证据基础上，支持强度较弱，仅有指导意义意义一、根据真实性的病因证据采用特异性干预二、根据因－果效应的证据指导临床决策三、因－果证据的应用，应兼顾社会效益及社会的需要一则病例1名74岁女性病人由于髋关节炎需要止痛治疗，她和她的私人医生发现非药物措施和对乙酰氨基酚治疗的止痛效果不佳。考虑了利弊关系，她的私人医生给她开了其它的非甾体类抗炎药物(NSAIDs)，这种药物疗效确切，最初也能够耐受其副作用。不幸的是治疗了两个月后，病人因为胃溃疡出血住进了医院。年龄？性别？基础疾病？NSAIDs药物治疗？药物治疗时间？药物种类、剂量？……该病人可能存在哪些胃溃疡的危险因素？如何来验证这些因素与消化性溃疡之间确实存在因果关系？NSAIDs与消化性溃疡非甾体类抗炎药物能引起消化性溃疡吗？是否某些非甾体类抗炎药引起消化性溃疡的危险性比其他药物大？是否某些患者服用非甾体类抗炎药发生溃疡的危险性较其他患者更大？如何能最有效的预防溃疡的发生？如果发生了溃疡，如何得到最佳的愈合？对于以前就患有溃疡病的患者，如何预防溃疡的复发？问题1：非甾体类抗炎药治疗的危险因素有哪些？使用NSAIDs或阿司匹林的病人发生严重的上消化道事件的相对危险度的Meta分析结果第一作者终点指标药物相关研究个数统计量统计值95%CIHawkey,19902溃疡出血溃疡出血溃疡穿孔溃疡致死阿司匹林不含阿司匹林的非甾体药不含阿司匹林的非甾体药不含阿司匹林的非甾体药4444RRRRRRRR3.3(2.4-4.5)3.1(2.3-4.2)5.9(4.0-8.8)7.6(6.2-9.4)Gabriel,19913溃疡出血或穿孔阿司匹林或不含阿司匹林的非甾体药16OR2.7(2.5-3.0)Bollini,19924溃疡出血或穿孔阿司匹林或不含阿司匹林的非甾体药34RR3.0(1.9-4.7)注：RR=相对危险度；OR=优势比；(95%CI)=95%可信区间；数据都引证于原文小剂量阿司匹林预防心血管疾病发生胃肠道副作用相关研究相关试验病人特征病人数阿司匹林用量（mg）平均随访时间结局事件阿司匹林组发生率%安慰剂组发生率%RRI*(95%CI)NNH*(95%CI)Elwood,197465岁下急性心肌梗塞123930012月因副作用退出试验3.63.212%(-38-102)无差异Boysen,1988颈动脉内膜切除术后30150-10021月因胃肠道副作用退出2.02.6-24%(-8.3-232)无差异AFASAK,1989伴有慢性心房纤颤6727524月胃肠道副作用退出胃肠道出血退出1.20.30.90.033%(-70-691)—无差异无差异医生健康研究,1989健康男性医生22071325(隔日服用)60月非溃疡的任何胃肠道症状上消化道溃疡呕血或黑便35.01.53.634.01.32.52%(-2-5)22%(-2-53)47%(26-71)无差异无差异87(62-142)RISC,1990伴有不稳定型心绞痛病人7967512月因胃肠道副作用退出试验任何类型上消化道出血1.85.81.31.339%(-55-335)358%(76-1092)无差异23(15-51)SALT,1991年龄50-76岁，近期发生过小中风13607512月因消化道副作用退出任何类型消化道出血4.91.33.20.652%(-11-158)128%(-30-636)无差异无差异SAPAT,1992年龄30-80岁，有心绞痛的病人20357550月任何类型胃肠道出血1.10.686%(-31-402)无差异Silagy,199370岁以上健康人群40010012月任何类型胃肠道副作用任何类型胃肠道出血18.03.013.00.044%(-22-131)－无差异34(19-158)UK-TIA1995近期有小的心脏病发作史16203001-7年因胃肠道副作用退出试验因上消化道出血入院9.10.97.10.227%(-9-77)253%(-26-1596)无差异无差异ESPS2,1996近期有小的心脏病发作史6602502年因胃肠道副作用退出试验因任何类型的出血退出试验5.41.24.90.29%(-11-35)413%(141-993)无差异100(71-171)TPT,1998高危人群中初级预防用药5085756年因上消化道出血入院0.50.371%(-33-334)无差异英国的一项病例对照研究：纳入研究对象为1121例有消化道出血的患者，与来自社区的对照人群比较，每天服用75mg时OR值为2.3、150mg时OR值为3.2、300mg时OR值为3.9。结论毫无疑问NSAIDs能够增加消化性溃疡的发病率，最常见的严重并发症是消化道出血NSAIDs引起的溃疡出血的相对危险度为，发病率不同与研究设计方法有关常用剂量阿司匹林引起消化性溃疡伴出血的相对危险度介于，小剂量阿司匹林的相对危险度可能会小一点问题2：是否某些NSAIDs比其他药物安全？目前尚缺乏前瞻性的随机对照研究meta分析表明布洛芬是最安全的NSAID特异性COX-2抑制剂代表药物是塞来考昔及罗非考昔消化道不良反应低于传统NSAID结论布洛芬是目前最安全的一种非选择性NSAIDs药物特异性COX-2抑制剂似乎更安全，但还需进一步证实问题3：某些病人是否更易发生消化性溃疡？一般情况激素治疗幽门螺杆菌一般情况证据来自回顾性病例对照及队列研究老年人、有消化性溃疡病史及饮酒图10-2

因消化性溃疡合并症入院的病人中NSAIDs和皮质激素相互作用的病例对照研究结果。以年龄和性别调整了每个亚组的95%可信区间。激素治疗幽门螺杆菌三个研究显示没有证据证明两者的关系另三个研究表明两者之间存在负相关结论高危因素是老年人、有消化性溃疡病史、服用激素及大量饮酒幽门螺杆菌是否是独立危险因素目前还存在争议问题4：消化性溃疡及合并症的一级预防

米索前列醇抑酸剂根除幽门螺杆菌米索前列醇非甾体抗炎药使用者接受米索前列醇或安慰剂6个月MUCOSA结果（8843例）结果米索前列醇200uggds,%安慰剂，%RRR(95%CI)NNT(95%CI)出现上消化道溃疡合并症.57.9540%(2-63)265(135-5727)任何原因退出试验42.036.4RRI(95%CI)NNH(95%CI)15%(10-22)18(14-29)由于胃肠道症状退出试验27.520.236%(26-47)14(12-19)注：RRR相对危险度降低率；RRI相对危险度增加率；NNT预防1例并发症需治疗的人数；NNH出现1例并发症需治疗的人数；95%CI95%可信区间。非甾体抗炎药使用者预防内镜下可见的消化性溃疡的研究：5个米索前列醇与安慰剂对照研究结果

试验NSAID类型米索前列醇剂量（ug/d）样本量结局事件米索前列醇组发病率%安慰剂组发病率%

Graham,1998任何类型400-8004203个月发生胃溃疡因腹泻退出试验3.54.321.70.7

Verdickt，1992双氯芬酸400-60033912周发生溃疡4.011.0

Bolten,1992双氯芬酸400-6003614周后发生溃疡非溃疡副作用退出0.06.23.35.5

Bardhan,1993任何类型80064312周后发生溃疡除溃疡外其他副作用退出2.511.911.510.7

Elliott，1994任何类型400-8002822周后发生溃疡发生任何类型腹泻2.213.99.74.1

合并结果试验个数米索前列醇(%)安慰剂组发病率RRR(95%CI)NNT(95%CI)消化性溃疡631276%（64-83）12（10-16）非溃疡退出试验2109RRI(95%CI)NNH(95%CI)12%(-24-66)无差异因腹泻退出试验240.9356%(59-1206)33(21-75)任何类型腹泻42713103%（65-250）8（6-11）米索前列醇抑酸药与安慰剂对照在长期服用NSAIDs者中的预防内镜下可见溃疡的作用试验

药物剂量结局事件活性药物，%安慰剂，%Ehsanullah,198859雷尼替丁150mg8周后发生溃疡除外溃疡的其他原因退出试验7131212Robinson,198960雷尼替丁150mg8周后发生溃疡814Levine,199361尼扎替丁150mg3月后发生溃疡1014非溃疡的其他原因退出试验1617Taha,199658法莫替丁20mg6个月后发生溃疡152640mg9Cullen,199857奥美拉唑20mg6个月后发生溃疡416非溃疡的其他原因退出试验68药物种类溃疡发病率RRR(95%CI)NNT(95%CI)试验个数活性药物，%安慰剂，%标准剂量H2受体阻滞剂对抗剂4101537%（14-54）18（11-55）大剂量H2受体阻滞剂对抗剂192664%（27-82）7（4-17）奥美拉唑141678%（26-93）8（5-25）注释：RRR=相对危险度降低率；NNT=预防1例不良时间的发生需要治疗的总例数；95%CI=95%的可信区间 抑酸剂根除幽门螺杆菌香港的研究：100例关节炎伴有幽门螺杆菌阳性的患者被纳入试验，患者被随机分配（使用的是双盲、安慰剂对照的方式）到根治幽门螺杆菌治疗组和对照组。8周后使用内镜检查评价溃疡的发生率，幽门螺杆菌根治组的患者有7%发生了溃疡，对照组有26%的患者发生溃疡。因此，绝对危险度降低率为19%，提示根治性幽门螺杆菌每治疗6例患者可预防1例溃疡的发生。结论米索前列醇能预防溃疡及其并发症抑制胃酸分泌能降低溃疡的发生率对短期服用者应先根除幽门螺杆菌问题5：非甾体抗炎药所致消化性溃疡的治疗米索前列醇抑酸剂根除幽门螺杆菌米索前列醇

Roth等RCT：用米索前列醇800ug/d，疗程为8周，服用米索前列醇组的患者有67%的溃疡有所减轻，对照组仅有26%的溃疡有所减轻。绝对危险度降低率提示用米索前列醇每治疗3例，能使1例患者的消化性溃疡得到缓解。抑酸剂表10-6

噢美拉唑、米索前列醇与雷尼替丁在治疗NSAIDs所致消化性溃疡的随机对照试验研究概要试验结果噢美拉唑20mg,%米索前列醇800ug,%RBI(95%CI)NNT(95%CI)Hawkey,1998668周后溃疡愈合76716%（-3-17）无差异任何原因退出试验1017RRR(95%CI)15(8-56)71%(13-160)Yeomans,1998658周后溃疡愈合80雷尼替丁150mgbidRBI(95%CI)NNT(95%CI)6327%(11-46)6(5-11)任何原因退出试验1014RRR(95%CI)无差异27%(-29-59)注释：RBI=绝对利益增加率;NNT=需要治疗的例数;RRR=绝对危险度降低率;95%CI=95%可信区间。数据来源于原文。根除幽门螺杆菌表10-7抗生素根除幽门螺杆菌治疗NSAID相关消化性溃疡与安慰剂比较的随机对照试验

相关试验结局溃疡类型试验组，%安慰机组，%

BianchiPorro,1996688周后溃疡愈合DU(n=25)GU(n=45)867691*90*

Hawkey,1998708周后溃疡愈合DU(n=40)GU(n=41)10072100100

Chan,1998698周后溃疡愈合DU(n=97)GU(n=112)988810094

累计结果相关试验个数试验组，%安慰剂组，%RBR(95%CI)

†NNH(95%CI)

†8周后DU愈合396992%（-3-7）无差异8周后GU愈合3829413%（4-22）8（5-29）*没使用安慰剂做对照†原文中数据的计算使用的是实际治疗分析。DU=十二指肠溃疡;GU=胃溃疡,RBR=相对受益下降,NNH=出现1例负作用所治疗的人数,95%CI95%可信区间。结论治疗NSAIDs患者消化性溃疡有效方法是奥美拉唑20mg治疗8周。药物耐受性优于米索前列醇对用抑酸药治疗NSAIDs所致消化性溃疡患者，清除幽门螺杆菌无明显益处，可能还有阻碍作用问题6：预防NSAIDs所致消化性溃疡的复发米索前列醇抑酸剂根除幽门螺杆菌米索前列醇Agrawal等RCT：384名已治愈的NSAIDs相关性溃疡患者，让患者服用双氯芬酸同时服米索前列醇或安慰剂。12个月后，服用米索前列醇组预防失败率是15%，安慰剂组是31%。这相当于使用米索前列醇治疗12个月，每治疗6例NSAIDs服用者可预防1例消化性溃疡复发。预防长期服用NSAID者的消化性溃疡：制酸药与安慰剂对照的试验结果相关试验药物种类剂量结果活性药物,%安慰剂，%RRR(95%CI)NNT(95%CI)TenWolde,199673雷尼替丁300mgbid12个月后溃疡复发308063%(-2-86)无差异Ekstrom,199672奥美拉唑20mgod3个月后溃疡复发51776%（32-92）9（7-14）,199774法莫替丁40mgbd6个月后溃疡复发265452%(13to74)4(3to14)注：RBI=相对受益增加率;NNT=1例患者显效需治疗的人数;95%CI=95%的可信区间抑酸剂根除幽门螺杆菌TheHELP-NSAIDsstudy：经过6个月的治疗，根治幽门螺杆菌对溃疡的复发没有影响，分配入治疗组的病人的溃疡复发率为44%，接受安慰剂组的病人的复发率为47%，两组之间没有明显差异。结论PPI能降低长期服用NSAIDs者的溃疡复发米索前列醇可作为PPI的替代品H2受体拮抗剂预防溃疡复发有一定局限性无证据表明根除幽门螺杆菌能长期预防溃疡复发NSAIDs治疗的建议证据等级1.需要NSAIDs治疗的患者，首选布洛芬，应从能显效的最小剂量开始2A2.

NSAID引起消化性溃疡合并症的高危人群是：年龄﹥75岁、服用皮质激素、有消化性溃疡史及大量饮酒。高危人群应考虑给予溃疡的预防措施。2B3.溃疡的初级预防应使用米索前列醇，并应告知患者它的胃肠道副作用。如果有米索前列醇禁忌症或病人不能耐受其副作用，给病人服奥美拉唑。如果可能，有幽门螺杆菌感染时，在服用非甾体抗炎药前行根治幽门螺杆菌治疗。1A4.NSAID导致的消化性溃疡应给予奥美拉唑治疗，疗效与米索前列醇相当。假如用奥美拉唑治疗，根除幽门螺杆菌对溃疡的治疗没有明显疗效。1A5.所有以前有消化性溃疡的患者都有复发的危险性。如果患者需要继续服用NSAID治疗，应同时服用奥美拉唑。米所前列醇及雷尼替丁对预防溃疡复发有一定疗效但不如奥美拉唑。根除幽门螺杆菌对预防溃疡复发没有作用。1ANSAIDs相关性溃疡的初级及二级预防注：这些建议制定于最近发表的有关环氧化酶2抑制剂的可靠数据之前。抗分泌治疗预防消化性溃疡反复出血病例梗概下列问题应特别予以考虑：根据内镜下的不同特征可以将病人再次发生消化性溃疡出血的机率区分为低、中、高风险三个等级。消化性溃疡再出血的发生率在溃疡床清洁的病人中小于4%，而在溃疡床有扁平状色素斑的病人则小于7%2,3。相反，如果没有经过内镜治疗，85%的存在活动性出血的溃疡患者、50%有未出血的可见血管以及33%溃疡底有血凝块的溃疡患者将会再次发生出血。H2RAs在消化性溃疡出血患者中的研究PPI治疗消化性溃疡出血的研究MEDLINE和EMBASE搜索了1980-1999年间已发表的英语和非英语文献。在EMBASE中，我们联合了以下关键词进行搜索，胃分泌抑制剂、消化性溃疡、胃出血、随机或大型临床试验（stomachsecretioninhibitors,pepticulcer,stomachhemorrhage,andrandomormajorclinicalstudies.），共找到潜在性文献34篇。在MEDLI