胰岛素应用新策略

胰岛素应用新策略胰岛素制剂胰岛素应用策略第2页,共60页，2024年2月25日，星期天惊人的蔓延……

2008年的调查结果显示，在20岁以上的成人中，年龄标化的糖尿病患病率为9.7%，而糖尿病前期的比例更高达15.5%。每4个中国成年人中就有1个高血糖状态者。中国60.7%的糖尿病患者未被诊断而无法及早进行有效的治疗和教育。

第3页,共60页，2024年2月25日，星期天基因易感性环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病胰岛素抵抗胰岛素分泌受损第一时相胰岛素反应缺失胰岛素脉冲分泌受损β细胞衰减期β细胞衰竭期ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

2型糖尿病的两大发病机制第4页,共60页，2024年2月25日，星期天Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β细胞功能慢性进行性减退的模式图

β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！BelfastDietStudy第5页,共60页，2024年2月25日，星期天华裔及日裔美国人β细胞功能低于白种人

（校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素）TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61p=0.0011华裔美国人

Vs.

非西班牙裔白种人日裔美国人

Vs.

非西班牙裔白种人p=0.0025第6页,共60页，2024年2月25日，星期天针对不同人种2型糖尿病的干预策略针对欧美、白种人：起始干预目标——改善胰岛素抵抗为主针对亚洲人（中国人）：起始干预要针对β细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面第7页,共60页，2024年2月25日，星期天2008EASD/ADA共识:2型糖尿病高血糖管理指南a。A1C达标（<7％）前应每3个月检测一次A1C水平，以后每6个月检测一次A1C水平。b.与增加体液潴留、充血性心力衰竭和骨折的风险有关。罗格列酮可能与增加心梗风险有关，吡格列酮可能与此无关。c详见胰岛素治疗的启动及调整法则。d.尽管3种口服药都能被使用，但基于降糖效应及治疗费用应最好使用胰岛素来启动并强化治疗诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+基础胰岛素

疗效最佳+磺脲类

比较经济+格列酮类b

无低血糖HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类b强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+/−格列酮类+基础/强化胰岛素cDiabetologia（2008）51：8－11第8页,共60页，2024年2月25日，星期天2012EASD/ADA立场声明:2型糖尿病高血糖管理诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+胰岛素（基础）

+磺脲类、格列酮类、

DPP-4抑制剂+GLP-1受体激动剂

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类b强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+基础/强化胰岛素c第9页,共60页，2024年2月25日，星期天历史上第一位

接受胰岛素注射的患者14岁的男孩，处于死亡边缘1922年1月1日接受胰岛素注射----注射部位形成脓肿1月23日再次接受Collip提取的胰岛素注射----血糖正常，尿糖及尿酮体消失生存到27岁LeonardThompson第10页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素不断研发进步的趋势第11页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素种类动物胰岛素人胰岛素（基因胰岛素）猪胰岛素牛胰岛素诺和灵（丹麦）优泌林（美国）甘舒霖（中国）胰岛素类似物长效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物双相胰岛素类似物（我国不用）第12页,共60页，2024年2月25日，星期天动物胰岛素与人胰岛素的区别第13页,共60页，2024年2月25日，星期天人胰岛素的特点

与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致。以酵母细胞为宿主基因合成。免疫原性低。不良反应少。使用剂量少：由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15％－30％。安全。第14页,共60页，2024年2月25日，星期天人胰岛素制剂分类根据起始、持续作用时间分类短效：中性可溶性胰岛素

（诺和灵R、优泌林R、甘舒霖R）中效：鱼精蛋白锌胰岛素

（诺和灵N、优泌林N、甘舒霖N）预混：30R

（诺和灵30R、优泌林70/30、甘舒霖30R----30％短效与70％中效的混合液）

50R

（诺和灵50R----50％短效与50％中效的混合液）

第15页,共60页，2024年2月25日，星期天生理性的胰岛素分泌模式胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素分泌基础加餐时胰岛素胰岛素水平(mU/L)时间(h)餐时餐时餐时基础胰岛素需求餐时胰岛素需求McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.第16页,共60页，2024年2月25日，星期天

人胰岛素制剂的缺陷短效胰岛素

—作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）20468时间（小时）第17页,共60页，2024年2月25日，星期天

短效胰岛素的局限性吸收缓慢较长的作用时间注射时间依从性差餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险第18页,共60页，2024年2月25日，星期天

中效人胰岛素的局限性中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖第19页,共60页，2024年2月25日，星期天

NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定

葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验第20页,共60页，2024年2月25日，星期天

预混人胰岛素局限性结合了短效和中效胰岛素的优点：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点：作用时间与进餐的配合低血糖第21页,共60页，2024年2月25日，星期天对一种新的胰岛素制剂我们想要的是什么?更好的模拟生理胰岛素分泌模式更好的HbA1c控制更好的空腹、餐后血糖控制更少的低血糖事件更方便和灵活的给药时间第22页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素类似物－－

对人胰岛素的个别基因进行修饰后得到的胰岛素类似物第23页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素类似物制剂分类速效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素长效：甘精胰岛素、地特胰岛素预混：预混门冬胰岛素

(30％门冬胰岛素与70％精蛋白结合结晶门冬胰岛素混合液)

预混赖脯胰岛素

(25％赖脯胰岛素与75％精蛋白结合结晶赖脯胰岛素混合液)－－根据起始时间和作用持续时间分类第24页,共60页，2024年2月25日，星期天ThrLysAspThrTyrPhePheGlyArgGluGlyGluCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1AsnCysTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerThrCysCysGlnGluValIleGlyA21A1B28B30AspPro诺和锐：将人胰岛素B链28位脯氨酸替换为门冬氨酸第25页,共60页，2024年2月25日，星期天优泌乐®

：

B28位赖氨酸、B29位脯氨酸人胰岛素类似物

SSB28LYSB29PROSSSSA-链B-链121301第26页,共60页，2024年2月25日，星期天皮下组织Mol/l扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚第27页,共60页，2024年2月25日，星期天BrangeJ,etal.DiabetesCare.1990;13:923-954.皮下组织峰时=40-50min峰时=2--4小时常规人胰岛素门冬胰岛素

(诺和锐®)毛细血管膜诺和锐的解聚和吸收

第28页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素制剂起效时间达峰时间持续时间诺和锐®10---20分钟40---50分钟3.0~5.0小时常规人胰岛素30分钟2～4小时6~8小时诺和锐®与常规胰岛素作用时间比较

第29页,共60页，2024年2月25日，星期天诺和锐－更好的模拟餐时胰岛素分泌010203040506070060009001200150018002100240003000600胰岛素(mU/l)正常人胰岛素皮下注射门冬胰岛素+NPH进餐AdaptedfromPolonskyetal.1988Timeofday晚餐NPH早餐午餐第30页,共60页，2024年2月25日，星期天诺和锐®30的药代动力学

起效时间（分）最大效应时间（小时）维持时间（小时）诺和锐®3010－201－424人胰岛素30R302－824第31页,共60页，2024年2月25日，星期天来得时®（甘精胰岛素）的结构1.Lantus®(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.2.McKeageKetal.Drugs.2001;61:1599-1624.取代延伸A链B链1015Asn30GlyArgArgA21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”第一个，也是唯一一个真正的基础胰岛素类似物第32页,共60页，2024年2月25日，星期天

来得时®的作用机制来得时®注射后缓慢释放，平稳吸收，作用维持24小时

澄清溶液（pH4.0）

在皮下组织（pH7.4）形成来得时微细沉淀

微细沉淀中游离的来得时六聚体缓慢释放

缓慢作用

持续释放的机制1来得时®

（酸性溶液）pH4注射部位pH7.4微细沉淀六聚体二聚体单体毛细血管来得时缓慢释放血液中胰岛素1.McKeageK,GoaKL.Drugs.2001;61(11):1599-624.第33页,共60页，2024年2月25日，星期天每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点葡萄糖利用率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus

(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30012345602010来得时(n=20)NPH胰岛素(n=20)来得时（甘精胰岛素）特点模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持24小时1型糖尿病患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖的利用率反映胰岛素的作用4-6hr峰值2-3hr达到稳定14－16hr24hr第34页,共60页，2024年2月25日，星期天detemir胰岛素

－－第一个白蛋白结合的胰岛素类似物第35页,共60页，2024年2月25日，星期天detemir胰岛素在皮下、血液及外周的吸收延迟第36页,共60页，2024年2月25日，星期天各种胰岛素制剂药代学特点短效胰岛素中效胰岛素速效胰岛素类似物

长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)起效时间30-60分1-3小时10-15分1.5-3小时峰值2-4小时5-8小时60-90分无峰值有效时间5-8小时16-18小时4-5小时24小时临床应用餐前半小时注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10％－20％早餐前及睡前注射，抑制两餐间和夜间血糖的升高；控制空腹血糖，全天约占胰岛素总量的50％餐时或餐前、餐后立即注射，促进葡萄糖的利用和储存，控制餐后高血糖，每餐剂量占全天总量的10％－20％每天任一时间注射一次，提供全天所需要的基础胰岛素，控制空腹血糖第37页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素制剂胰岛素应用策略第38页,共60页，2024年2月25日，星期天中国糖尿病患者HbA1c达标的比例仅有25%中国糖尿病健康管理调查2004华北、华南、华东、华西和东北5个地区49家市级中心医院参与分析的患者2248例中国糖尿病健康管理调查2006中国18个城市60家医院登记治疗超过12个月的糖尿病患者参与分析的患者2779例达标率%25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%<7.5%>7.5%达标率%25%35%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>7.5%40%DiabCareStudy2006,Dataonfile潘长玉等《中华内分泌代谢杂志》20:420-424,2004平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%第39页,共60页，2024年2月25日，星期天面对大量的T2DM患者，

中国医生需要解决……如何针对糖尿病不同发病机制？如何快速、持久控制血糖达标？如何兼顾疗效和安全？有针对性的胰岛素治疗方案！第40页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素治疗的优点现有糖尿病治疗方式中历史最悠久,拥有最多的临床经验降糖效果最佳HbA1c水平降低最大没有最大剂量使用的限制NathanDMetal.DiabetesCare2006;29(8):1963-72.第41页,共60页，2024年2月25日，星期天2型糖尿病胰岛素选择方案口服药物+基础胰岛素：甘精胰岛素、地特胰岛素、NPH预混胰岛素：每天胰岛素多次注射：长效胰岛素+餐时胰岛素第42页,共60页，2024年2月25日，星期天策略1：启动胰岛素治疗启动时机。治疗方案：推荐方案不尽相同，多数主张基础胰岛素，首先控制空腹血糖。(FixingFastingFirst)第43页,共60页，2024年2月25日，星期天2012EASD/ADA立场声明:2型糖尿病高血糖管理诊断生活方式改变和二甲双胍HbA1c≥7%否是a+胰岛素（基础）

+磺脲类、格列酮类、

DPP-4抑制剂+GLP-1受体激动剂

HbA1c≥7%HbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a否是a+格列酮类b强化胰岛素c+基础胰岛素c+磺脲类dHbA1c≥7%HbA1c≥7%否是a否是a胰岛素强化治疗+二甲双胍+基础/强化胰岛素c第44页,共60页，2024年2月25日，星期天治疗方案“应该坚持监测空腹血糖，并以此作为血糖控制的初始目标”

—美国糖尿病学会（ADA）及欧洲糖尿病学会（EASD）2008年共识首先达到空腹血糖的目标，如果空腹血糖达标而A1C未达标时，才考虑针对餐后血糖的调整治疗

—2008ADA指南治疗糖尿病,首先控制空腹血糖第45页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素起始治疗……1型糖尿病终身使用2型糖尿病在生活方式和口服药联合治疗的基础上，如果血糖未能达标(<7%)，应启动胰岛素治疗新诊断的并与1型糖尿病鉴别困难的消瘦糖尿病患者，应将胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗第46页,共60页，2024年2月25日，星期天基础胰岛素包括中效和长效胰岛素。一般情况下，基础胰岛素是口服药物失效时实施口服药和胰岛素联合治疗的首选用药。使用方法：继续口服降糖药物治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射。起始剂量为0.2单位/公斤体重。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标。胰岛素起始方案：基础胰岛素的使用第47页,共60页，2024年2月25日，星期天空腹高血糖空腹血糖正常化三餐正常↓不需加餐时治疗三餐升高↓加上餐时治疗早餐后升高↓加早餐时治疗早晚餐后升高↓加早晚餐时治疗空腹血糖正常化是胰岛素个体化治疗的基石第48页,共60页，2024年2月25日，星期天Comparisonof24-hourglucoselevelsincontrolsubjectsversuspatientswithdiabetes(p<0.001).

AdaptedfromPolonskyK,etal.NEnglJMed1988;318:1231―1239.Copyright©2007MassachusettsMedicalSociety.Allrightsreserved.Timeofday(hours)400300200100006.0006.0010.0014.0018.0022.0002.00Plasmaglucose(mg/dl)NormalMealMealMeal201510

5

0Plasmaglucose(mmol/l)控制空腹高血糖以降低24小时整体血糖Hyperglycaemiaduetoan

increaseinfastingglucoseT2DM第49页,共60页，2024年2月25日，星期天空腹血糖与A1C的线性关系注:HbA1C(%)=(4.78+/-0.49)+（0.40+/-0.08×空腹血糖(mmol/L)

）Yki-JarvinenH,etal.Diabetogia,2006,49(3);442-4510123456789101198.587.576.5●●●●●●●●●●●●●●●●●●●空腹血糖(mmol/L)A1C%100mg/dl第50页,共60页，2024年2月25日，星期天空腹血糖>100mg/dl容易出现β细胞的数量减少30025020018016014012010080600246812β细胞面积（%）FBG（mg/dl）肥胖的非糖尿病者IFG明确糖尿病者ButlerPC,etal,DiabetesCare.2006Mar;29(3):717-8降低空腹血糖

有效延缓β细胞凋亡速度第51页,共60页，2024年2月25日，星期天策略2：如何选择基础胰岛素？NPH？–预混？–甘精？–地特？前提：口服药物＋基础胰岛素第52页,共60页，2024年2月25日，星期天

Treat-to-Target（n＝765）：多中心，随机对照，1－2OAD控制不佳的T2DM，未曾用胰岛素，A1c在7.5%-10%。随机加上睡前注射来得时或NPH，治疗24周甘精胰岛素vs.NPHGlarginevs.NPHTreat-to-TargetA1C下降绝对值相似

:-1.7%vs.-1.7%

安全达标率提高25%的达标率(33.2%vs.26.7%,p<0.05)

低血糖发生率降低近60%的夜间低血糖发生率胰岛素剂量相似

:0.4-0.5IU/kgRiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6

第53页,共60页，2024年2月25日，星期天

甘精胰岛素较NPH分别降低了46％的低血糖发生率和50％的严重夜间低血糖发生率RosenstockJ,etal.DiabetesCare2005;28:950―5.4个多中心，开放，随机对照的研究的荟萃分析(n=2,304)0.931(0.771,1.123);p=0.4550.591(0.486,0.718);p<0.001平均(CI)0.711(0.586,0.862);p=0.001Oddsratio 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0全部夜间低血糖日间低血糖症状性低血糖事件减少夜间低血糖发生风险增加风险减少风险甘精胰岛素vs.NPH：Meta分析第54页,共60页，2024年2月25日，星期天胰岛素起始方案：预混胰岛素（1-2次/日）

在饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为胰岛素的起始治疗。使用方法：起始的胰岛素剂量一般为0.4-0.6U/kg体重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹、早餐后和晚餐前后血糖分别调整胰岛素用量，每3-5天调整一次，调整的剂量为1-4单位，直到血糖达标。第55页,共60页，2024年2月25日，星期天

LAPTOP

来得时+OAD预混30Rp值HbA1c下降绝对值(%)-1.64-1.310.0003研究终点时空腹血糖mg/dL(mmol/L)115(6.4)133(7.4)<0.0001体重增加(Kg)1.42.1<0.08确证的低血糖(events/ptyr)4.19.9<0.0001研究终点的胰岛素剂量(IU)28.264.5-方案复杂性1.符合生理需要1.不符合生理需要

2.简单,方便2.复杂甘精胰岛素vs.预混胰岛素：LAPTOP研究1.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9

一项多中心、开放研究(T=24周),

364例口服药(磺脲＋双胍)控制不佳的T2DM,随机增加甘精胰岛素qd或预混30Rbid第56页