药物的代谢生物药剂学

药物的代谢生物药剂学代谢部位

1.肝——肝细胞微粒体中有一些代谢酶，对药物体内代谢起催化作用。2.消化道——胃肠中有酶，微生物，胃肠pH.3.肺——与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大，所以不可忽视肺对药物代谢所起的作用。4.皮肤——表皮也可以进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇类，5-氟脲嘧啶可在皮肤代谢。5.脑——代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞中代谢酶活性高。6鼻粘膜——代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接触部位，应考虑。7.肾脏------分布着细胞色素P-450的单氧化酶和前列腺素过氧化物合成酶。8.肠内细菌------有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，使作用时间延长，同时也增加了肝内药酶负担。第2页,共98页，2024年2月25日，星期天药物代谢酶肝微粒体药物代谢酶非微粒体酶第3页,共98页，2024年2月25日，星期天肝微粒体药物代谢酶哺乳动物肝微粒体中存在一类氧化反应类型极为广泛的氧化酶系，称为肝微粒体混合功能氧化酶系统或称单加氧酶在药物代谢中P-450是最重要的酶系。P-450是人们在肝脏微粒体中发现的一种色素（P)它在还原状态下与CO结合，在450nm处有明显的吸收，故得名。第4页,共98页，2024年2月25日，星期天氧化机理氧化一分子药物消耗一分子氧，其中一原子氧引入药物中，另一原子氧被还原生成H2O。最初的供电子体是NADPH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯，又称辅酶II）,即NADPH被黄素蛋白、NADPH-细胞色素C还原酶所氧化生成NADP+，结果通过黄素蛋白转移一个电子到已与药物底物相互作用过的氧化型的细胞色素P450上，这时另一个电子一定会引入到P450药物O2复合物上，生成水和氧化的药物。另一个电子的来源可能是另一个分子NADPH.这时使氧化型的细胞色素P450再生。第5页,共98页，2024年2月25日，星期天电子流途径底物RH与氧化型P-450结合形成复合物，然后与氧结合生长成底物-P-450-活性氧复合物，再从辅酶II接受第二个电子，将含氧复合物还原。第6页,共98页，2024年2月25日，星期天非微粒体酶少数药物是由非微粒体酶代谢的。除与葡萄糖醛酸结合外的其它缩合，以及某些氧化、还原及水解反应均为非微粒体酶系所催化，如常用的阿司匹林及磺胺类药物都是通过这些酶的作用而代谢的。凡结构类似于体内正常物质、脂溶性较小、水溶性较大的药物都是由这组酶系代谢。第7页,共98页，2024年2月25日，星期天主要类型细胞浆可溶部分的酶系：这类酶系包括醇脱氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶、硫氧化物和氮氧化物的还原酶等。线粒体中的酶系：包括胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。血浆中酶系：酰胺酶、磷酸酶和胆碱酯酶等。第8页,共98页，2024年2月25日，星期天代谢反应

第一相反应——引入官能团，大多脂溶性药物经氧化还原，水解生成极性基团。第二相反应——结合反应，化合物的极性基团或由于第一相反应生成极性基团与机体成分结合。（第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。第9页,共98页，2024年2月25日，星期天第一相变化氧化反应还原反应水解反应第10页,共98页，2024年2月25日，星期天氧化反应1、非微粒体酶系的药物氧化醇醛的氧化嘌呤类的氧化作用胺的氧化作用2、微粒体酶系的药物氧化侧链烷基的氧化O、N、S-烷基的氧化芳环、非芳环的羟化N-氧化、S-氧化脱氨基化脱硫作用第11页,共98页，2024年2月25日，星期天还原反应羰基的还原（由非微粒体酶催化）硝基的还原（由微粒体酶催化）偶氮化合物的还原（由微粒体酶催化）第12页,共98页，2024年2月25日，星期天水解反应酯的水解酰胺的水解第13页,共98页，2024年2月25日，星期天第二相变化（结合反应）㈠葡萄糖醛酸结合。㈡硫酸结合。㈢氨基酸结合。㈣醋酸结合。㈤甲基结合。㈥谷脱甘肽结合。㈦葡萄糖结合。第14页,共98页，2024年2月25日，星期天醇醛的氧化（肌肉松弛药---麦酚生,醇被氧化成羧酸）第15页,共98页，2024年2月25日，星期天嘌呤类的氧化作用（黄嘌呤氧化酶参与下）第16页,共98页，2024年2月25日，星期天胺的氧化作用（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸）第17页,共98页，2024年2月25日，星期天侧链烷基的氧化（甲基被氧化成CH2OH后进一步氧化生物醛或酸）第18页,共98页，2024年2月25日，星期天O、N、S-烷基的氧化第19页,共98页，2024年2月25日，星期天芳环、非芳环的羟化（对羟基化）第20页,共98页，2024年2月25日，星期天N-氧化、S-氧化（可导入硫氧键各氮氧键）

第21页,共98页，2024年2月25日，星期天脱硫作用（硫被氧取代）第22页,共98页，2024年2月25日，星期天羰基的还原（由非微粒体酶催化）第23页,共98页，2024年2月25日，星期天酯的水解

第24页,共98页，2024年2月25日，星期天酰胺的水解第25页,共98页，2024年2月25日，星期天㈠葡萄糖醛酸结合（N-葡萄糖醛酸苷结合）第26页,共98页，2024年2月25日，星期天酯型葡萄糖醛酸苷第27页,共98页，2024年2月25日，星期天醚型葡萄糖醛酸苷第28页,共98页，2024年2月25日，星期天㈡硫酸结合（硫酸结合的基团主要是羟基和氨基。与羟基结合的称为硫酸酯，与氨基结合的称为氨基磺酸酯）第29页,共98页，2024年2月25日，星期天㈢氨基酸结合第30页,共98页，2024年2月25日，星期天㈣醋酸结合（乙酰化过程，其中氨基的乙酰化过程最多）第31页,共98页，2024年2月25日，星期天㈤甲基结合第32页,共98页，2024年2月25日，星期天药物代谢与药理活性的关系

㈠代谢使药失去或降低药理活性。㈡代谢使药具有或增加药理活性。失去或降低活性：氯丙唪、尼群地平以原形排出：庆大霉素、苏拉明代谢物毒性:非那西丁、农药硫磷代谢物具有强烈的药理活性。保泰松、泼尼松、吗啡第33页,共98页，2024年2月25日，星期天影响代谢的生理因素

1.

种属差异。

2.性别。

3.年龄。

4.个体差异。

5.疾病。

6.饮食。

7.合并用药。第34页,共98页，2024年2月25日，星期天种属差异不同种属之间，药物代谢速度、代谢途径有较大差别。羟基保泰松的代谢速度人与狗相差140倍。而保泰松差12倍，狗速度快。在苯丙胺的代谢中，大鼠进行羟基化，兔进行脱氨基反应。人则以原形和脱氨基化物从尿中排泄。第35页,共98页，2024年2月25日，星期天性别雌性动物比雄性动物对药物的感受性更强，因为雄性坳物的药物代谢适应性比雌性高。老龄性别差异不明显新生雄性大鼠去势后，特有的固醇1，6a-羟化酶等活性下降，性别差异消失。第36页,共98页，2024年2月25日，星期天年龄（新生儿代谢慢）第37页,共98页，2024年2月25日，星期天个体差异当给与相同剂量同种药物时，常出现药理效应的显著差别。例如给异烟肼后，白种人中常出现多发性神经炎，而亚洲人极少见。因白种人中乙酰转移酶活性较低。第38页,共98页，2024年2月25日，星期天疾病如果疾病引起肝功能障碍，则药物代谢能力会出现下降。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。第39页,共98页，2024年2月25日，星期天饮食饮食中的蛋白质对药物代谢活性有所影响。一般禁食、低蛋白或无蛋白食物可使P-450以及NADPH-细胞色素C还原酶的活性降低。高蛋白食物可使药物代谢酶活性明显增加。食物中脂肪或维生素缺乏时，药物代谢酶的活性降低。第40页,共98页，2024年2月25日，星期天合并用药一般剂量下一次给药不足以引起酶的诱导和抑制，但长期用药会出现。有酶抑作用的药物，可使酶活性下降，导致全用药物的代谢水平下降，出现毒副作用。第41页,共98页，2024年2月25日，星期天影响代谢的其它因素给药途径的影响给药剂量和剂型的影响第42页,共98页，2024年2月25日，星期天给药途径的影响血管内无首过作用口服首过作用最强肺部、口腔、鼻粘膜、皮肤给药时首过作用较少。第43页,共98页，2024年2月25日，星期天普萘洛尔（心律不齐）普萘洛尔口服代谢成4-羟基普萘洛尔，两者均有作用。静注无代谢物。口服药理作用是静注2-5倍。第44页,共98页，2024年2月25日，星期天剂型的影响人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7％，混悬剂31.8％，颗粒剂73.0。由于颗粒剂吸收前要崩解、溶出，吸收较慢，避免饱合。第45页,共98页，2024年2月25日，星期天给药剂量的影响（剂量大，代谢酶饱合）第46页,共98页，2024年2月25日，星期天药物代谢的诱导与抑制

㈠促进药物代谢（酶促作用）。给予某种化合物使药物代谢酶活性增强，因此促进药物代谢称酶诱导。引起诱导的化合物称诱导剂。㈡抑制药物（酶抑作用）某些药物可抑制肝微粒体中酶的作用而抑制另一些药物的代谢，导致后者的药理活性及毒副作用增强，这种药物称为抑制剂。第47页,共98页，2024年2月25日，星期天酶促作用第48页,共98页，2024年2月25日，星期天第49页,共98页，2024年2月25日，星期天药物代谢的两相作用

药物往往促进代谢或抑制代谢，但也有些药服用后随着时间的推移，往往呈现抑制和诱导两种作用，即起诱导剂亦起抑制剂作用。这种现象称药物影响代谢的两相作用

第50页,共98页，2024年2月25日，星期天前体药物设计FT-207是在5-FuN1位置上接一个四氢呋喃的衍生物。前者体外抗菌性和抗癌活性较弱，但在体内能缓缓释放出5-Fu.第51页,共98页，2024年2月25日，星期天代谢饱合(在胃肠某一特定部位被代谢的药物，可根据其代谢部位设计减少药物代谢的制剂。）第52页,共98页，2024年2月25日，星期天代谢抑制剂加入代谢抑制剂来提高另一个药物的疗效。如多巴与甲基多巴肼（10：1）多巴与盐酸羟苄丝肼（4：1）第53页,共98页，2024年2月25日，星期天第54页,共98页，2024年2月25日，星期天剂型改革如硝酸甘油片无效，改成舌下片、软膏、贴。第55页,共98页，2024年2月25日，星期天药物排泄体内药物以原形或代谢物的形式通过排泄器官排出体外的过程。药物排泄过程的正常与否关系到药物在体内的浓度和持续时间，从而严重影响到药物的作用。第56页,共98页，2024年2月25日，星期天排泄途径肾脏排泄

胆汁排泄唾液中排泄.乳汁分泌汗液肺第57页,共98页，2024年2月25日，星期天药物的肾排泄

肾的结构第58页,共98页，2024年2月25日，星期天肾单位的基本功能肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血球和蛋白外等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管。近曲小管上皮细胞与小肠上皮细胞类似，在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。重吸收分泌要经过刷状缘膜和侧底膜二步过程。第59页,共98页，2024年2月25日，星期天肾的生理功能废物或毒物排出体外体液量与组成保持一定，还可平衡渗透压。第60页,共98页，2024年2月25日，星期天肾脏排泄

机理复杂：包括肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收。第61页,共98页，2024年2月25日，星期天药物排泄示意图第62页,共98页，2024年2月25日，星期天肾小球滤过

肾小球毛细血管内血压高，管壁上微孔较大，故除血球和蛋白质外的一般物质均可无选择地滤过。药以膜孔扩散方式滤过，滤过率较高，但药物与血浆蛋白结合，则不能滤过。第63页,共98页，2024年2月25日，星期天肾小管分泌

指药物由血管一侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内通过刷状膜向官腔一侧流出。这一过程主动转运，逆浓度梯度，需载体能量，有饱和与竞争抑制现象。第64页,共98页，2024年2月25日，星期天肾小管重吸收

大多药从肾小管远曲小管重吸收，脂溶性药，非解离药吸收多。第65页,共98页，2024年2月25日，星期天影响药肾排泄因素

1.

血浆蛋白结合率上升，肾排泄下降。2.

尿液ph与尿量。3.

合并用药。4.

药物代谢。5.

肾脏疾病。第66页,共98页，2024年2月25日，星期天第67页,共98页，2024年2月25日，星期天第68页,共98页，2024年2月25日，星期天第69页,共98页，2024年2月25日，星期天第70页,共98页，2024年2月25日，星期天第71页,共98页，2024年2月25日，星期天第72页,共98页，2024年2月25日，星期天第73页,共98页，2024年2月25日，星期天肾疾患时的药物排泄第74页,共98页，2024年2月25日，星期天第75页,共98页，2024年2月25日，星期天第76页,共98页，2024年2月25日，星期天胆汁排泄

机理：被动转动——通过细胞膜的毛细孔扩散。主动转动——胆汁中药比血中浓度高的则血液向胆汁中转运，主动转运。第77页,共98页，2024年2月25日，星期天影响因素

1.

胆汁流量2.

分子量大小，分子量<300，尿。分子量>300，胆汁排泄。3.

种族差异4.

肠肝循环——指胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中转运基间又重新被吸收而返回门静脉的现象。第78页,共98页，2024年2月25日，星期天第79页,共98页，2024年2月25日，星期天第80页,共98页，2024年2月25日，星期天第81页,共98页，2024年2月25日，星期天肠肝循环第82页,共98页，2024年2月25日，星期天第83页,共98页，2024年2月25日，星期天第84页,共98页，2024年2月25日，星期天唾液中排泄

向唾液转运依赖于脂溶性，pka和血浆蛋白结合率等因素。唾液中脂溶性非离子型药物的浓度和血浆中游离型药物浓度大致相同。第85页,共98页，2024年2月25日，星期天乳汁分泌

影响药物从乳汁分泌的因素

1）药物与血浆蛋白结合

2）药物的脂溶性

3）血浆与乳汁的pH值

4）药物的分子大小第86页,共98页，2024年2月25日，星期天汗液

无机物及小分子化合物第87页,共98页，2024年2月25日，星期天肺的排泄

易挥发药物第88页,共98页，