隐球菌病的临床诊疗体会

隐球菌病的临床诊疗体会背景隐球菌可致亚急性或慢性深部真菌病-隐球菌病艾滋病的出现和蔓延，致使隐球菌感染的发生呈明显上升的趋势目前的估计显示，全球近100万/年新型隐球菌性脑膜炎病例被诊断，>60万人发生死亡我国1946年报道第一例隐球菌病第2页,共52页，2024年2月25日，星期天摘要80％病例中枢神经系统受损，是最常见的真菌性中枢神经系统感染类型隐球菌可从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜脑脊液中缺乏存在正常人血清所含的可溶性抗隐球菌因子，故利于隐球菌生长繁殖第3页,共52页，2024年2月25日，星期天危险人群HIV感染者大剂量使用激素治疗单克隆抗体治疗其他免疫抑制治疗其他看似“正常”的病人第4页,共52页，2024年2月25日，星期天危险人群Schimpff和Bennett对已治愈的患者进行cyptococcin抗原试验，发现他们对皮肤试验的反应下降，并出现轻微的隐球淋巴细胞迁移抑制反应。这提示在外表正常而后来出现菌病的个体存在着微小的免疫学缺陷不能排除这种测免疫学缺陷是隐球菌感染所产生的一种获得性缺陷目前的共识是隐球菌病可出现于少数正常个体第5页,共52页，2024年2月25日，星期天流行病学调查大多数的HIV相关的隐球菌感染是由新型病种所致，偶见哥特变种新生隐球菌遍布全球，ART之前，发达国家HIV感染者中约5-8%的人被诊断播散性隐球菌病随着ART的普及和及早识别，发病率大幅下降，绝大多数病例CD4计数＜100第6页,共52页，2024年2月25日，星期天流行病学与其他真菌病不同，隐球菌病不会群体性发生大多数国家HIV感染者中隐球菌病的发生率较一致，AIDS前期的发生率在澳洲北方（4.7/1000000）比在南方（1.8/1000000）高亚洲国家或地区的状况较为相似第7页,共52页，2024年2月25日，星期天隐球菌（属下约有37个物种）新型隐球菌主要类型新型（生）变种格特变种上海变种人类主要致病菌第8页,共52页，2024年2月25日，星期天病原学隐球菌属真菌的特征为其细胞外被一层由糖蛋白构成的凝胶状荚膜包围，其功能之一是吸收土壤中的养分新型隐球菌的荚膜与其他物种有些不同，除包含较多的葡糖醛酸与甘露糖，还含有O-乙酰基团，是感染时主要的致病因子第9页,共52页，2024年2月25日，星期天新型隐球菌芽生繁殖在脑脊液、痰液组织中呈圆形或板圆形直径约5—20μm胶质样的夹膜肥厚第10页,共52页，2024年2月25日，星期天条件致病性菌广泛分布于自然界土壤、干鸽粪、水果、蔬菜、正常人皮肤和粪便中干鸽粪中可生存2-3年致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染第11页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现经呼吸道或皮肤黏膜破损处侵入人体，感染任何器官和组织隐球菌脑膜脑炎（最多见）肺部、皮肤隐球菌病（其次）骨骼隐球菌病等第12页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现—新型隐球菌脑膜脑炎多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病各年龄段均可发病，20-40岁最常见首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐伴其他非特异性症状随病情发展头痛渐加重转为持续性，伴精神异常、躁动不安严重者出现不同程度意识障碍第13页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现—新型隐球菌脑膜脑炎约半数以上伴脑神经受损以视神经最常见其次为第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI脑神经部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征，晚期可出现眼底水肿、锥体束征等第14页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现—新型隐球菌脑膜脑炎如隐球菌肉芽肿局限于某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似预后严重，病死亡率高第15页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现—新型隐球菌脑膜脑炎HIV感染者常表现为伴有发热、倦怠、头痛的亚急性脑膜炎或脑膜脑炎。颈项强直、畏光仅1/4-1/3发生阵发性头痛并逐渐加重，数周出现颅内压增高及颅神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变部分有嗜睡、心理状态及性格改变以及记忆丧失等是颅内压增高的结果是受损脑脊液的吸收或脑实质的感染所致第16页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现—隐球菌肺部感染常与中枢神经系统感染共存或单独发生免疫功能正常者多慢性隐匿起病，无明显症状，仅在x线检查发现异常免疫抑制的AIDS患者多为急性重症，临床表现为严重急性肺炎，高热、呼吸困难、伴明显的低氧血症，可发展为急性呼吸衰竭，如不及时诊治，病死率较高第17页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现--皮肤黏膜隐球菌病根据感染来源，分为原发性和继发性感染继发性感染一般预示已发生播散性隐球菌感染，主要来源于血行播散，提示感染严重原发性感染多独立存在，也可能播散到其他部位，发病前大多具有局部外伤史，一般预后较好第18页,共52页，2024年2月25日，星期天临床表现--皮肤黏膜隐球菌病很少单独发生，常为脑膜、肺部或其他病灶播散所致主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿等。中央可见坏死，形成溃疡、瘘管等粘膜损害见于口腔、鼻咽部、表现为结节，溃疡和肉芽肿样，表现覆盖粘性渗出性薄膜第19页,共52页，2024年2月25日，星期天辅助检查第20页,共52页，2024年2月25日，星期天影像学检查检查—隐球菌肺部感染多种多样，从无症状的结节到严重的ARDS常分为单发或多发结节块状影、片状浸润影和弥漫混合病变等三种类型临床常需与肺癌和肺转移癌相鉴别表现为ARDS者类似于PCP第21页,共52页，2024年2月25日，星期天影像学检查检查—隐球菌肺部感染胸片特征性表现为肺大叶实变，亦可为广泛性浸润、支气管周围浸润或粟粒状病变不侵犯肺门和纵隔淋巴结第22页,共52页，2024年2月25日，星期天其他实验室检查—隐球菌肺部感染确诊主要依靠组织病理检查和病灶内脓液穿刺标本的病原学涂片和培养无菌部位如经皮肺穿活检标本阳性结果有确诊意义痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液标本的阳性结果，以及血清荚膜多糖抗原阳性，有疑似诊断价值第23页,共52页，2024年2月25日，星期天实验室检查血清抗原检测阳性者应行腰穿，以明确中枢累及情况对于HIV感染者隐球菌病诊断是有意义的初筛方法对于腰穿需要推迟或拒绝者更有意义第24页,共52页，2024年2月25日，星期天实验室检查荚膜多糖抗体可出现于正常人群，可能由于HIV相关的B细胞调控障碍引起IgG合成缺陷，致其对隐球菌的易感性明显上升Speed等采用酶免分析法证实，格特变种感染引起的抗体反应比新生变种反应强烈，两者产生的同类抗体滴度也存在差异，前者引起的IgA滴度更高其他病原菌，如毛孢子菌和肺炎链球菌的抗原与新生隐球菌荚膜多糖之间存在交叉反应，这些抗体对新生隐球菌并没有特异性第25页,共52页，2024年2月25日，星期天实验室检查—新型隐球菌脑膜脑炎HIV感染者合并隐球菌性脑膜炎时，55%血培养、95%脑脊液培养阳性,

60-80%7天内脑脊液墨汁染色涂片阳性CSF常白蛋白水平轻度升高，糖正常或降低，淋巴细胞异常增多，部分可有少量炎性细胞。脑脊液压力多升高，60-80%可达25cmH2O以上CSF隐球菌抗原通常阳性，无论是否累及脑膜，血清隐球菌抗原均可阳性，并可出现在症状出现前数周-数月第26页,共52页，2024年2月25日，星期天诊断—脑膜脑炎患者的临床症状、体征和脑脊液常规、生化以及影像学检查对诊断具有重要价值脑脊液真菌涂片、培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任一个阳性均可确诊隐球菌脑膜脑炎第27页,共52页，2024年2月25日，星期天诊断—皮肤感染需综合考虑发病部位，皮损类型，患者的免疫功能，皮肤病理及真菌学检查结果确诊依赖于皮损真菌培养和／或皮损的病理发现有荚膜的孢子一旦确诊，需要进行肺、脑脊液以及血液检查，以区分是原发还是继发第28页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗目标肺部感染治愈感染，防止感染播散到中枢神经系统皮肤感染治愈感染，监测感染是否发生播散中枢神经系统感染消除或减轻临床症状；治愈感染，清除CSF中隐球菌；预防CNS后遗症第29页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗HIV阳性患者治疗同非感染者，主要注意事项避免抗真菌治疗与ARV之间的相互作用降低或尽可能减少IRS发生的风险治疗时需要观察患者CD4T淋巴细胞计数除特殊情况外，推荐所有病例需终生维持治疗，但若患者持续6个月以上CD4T细胞计数>200/ul，可酌情停药第30页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗皮肤感染可选用AMB+5FC、氟康唑或伊曲康唑治疗，局部病灶可手术切除后酌情使用抗真菌药

肺隐球菌感染轻到中度推荐使用氟康唑首剂400mg，后200mg，q12h；或伊曲康唑首剂400mg，后200mg，q12h，疗程6～12个月重症或合并中枢感染者应按照隐球菌性脑膜炎治疗第31页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗--脑膜脑炎初始治疗：诱导+巩固维持和预防治疗第32页,共52页，2024年2月25日，星期天初始+巩固（2010IDSA）推荐方案AmB+5FC至少4周替代方案AmB单用4-6周AmBd+氟康唑（800）4周氟康唑（>800）+5FC6周氟康唑（800-20000）10-12周伊曲康唑（200bid）10-12周巩固：氟康唑12周维持：氟康唑6-12月第33页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗（NIH）然而，基于越来越多的证据显示，AMB脂质体对于播散性隐球菌病是有效的，应优选，尤其是既往显著肾功能不全者一项非对照研究表明平均剂量为4.4mg/kg/dAMB脂质体治疗的HIV感染者约58％有效荷兰和澳大利亚的研究中，3周AMB脂质体（4mg/kg/d）比AMB（0.7mg/kg/d）更快CSF隐球菌杀菌最近发表的文章比较了AMB（0.7mg/kg/d）、脂质体3mg/kg/d或6mg/kg/d三个方案，也显示了类似的结果，3mg/kg/d的脂质体两性霉素肾毒性明显更低第34页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗（NIH）至少2周成功诱导治疗后AMB+5FC可以停止，随后给予至少8周氟康唑400mg/d巩固治疗随后，氟康唑应减少到200mg/d维持治疗，直至完成至少一年的唑类药物治疗成功诱导治疗定义为实质性的临床症状改善和重复腰椎穿刺脑脊液培养阴性者鞘内注射AMB可以提高疗效，但注意并发症第35页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗（NIH）治疗2周后，CSF培养仍阳性预示复发和疗效不理想一些专家建议继续AMB+5FC直到脑脊液培养为阴性不推荐监测血清或CSF荚膜抗原滴度确定疗效如再出现新的症状或体征，要重复腰穿测脑压和CSF培养判断无效和复发第36页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗（NIH）用药前输入500～1000mlNS可减少AMB肾毒性文献报道输液前30ms，常规给予对乙酰氨基酚（650mg）和苯海拉明（25–50mg）或氢化可的松（50–100mg）可改善输液相关的不良反应输液期间哌替啶25–50mg静滴可预防和治疗寒战、抽搐第37页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗（INH）氟康唑（400-800mg/d）+5FC也是一个有潜力的替代方案氟康唑基于早期诱导治疗杀菌活性不如AMB，建议只应用于不能耐受或对标准治疗无反应时如主要用于诱导治疗，起始剂量应为1200mg第38页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗伏立康唑和泊沙康唑等新的三唑类作为隐球菌病诱导或维持治疗的资料有限，疗效不确定大多数的数据报道使用广谱三唑类抗真菌药物用于治疗难治性病例，不足50%的成功率第39页,共52页，2024年2月25日，星期天维持+预防维持：氟康唑（200）或伊曲康唑（200bid）预防关键：治疗原发病不推荐常规预防治疗第40页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理是隐球脑患者死亡和各种并发症的重要原因>50％的患者有颅压增高，增高原因可能有CNS中隐球菌多糖抗原过多或隐球菌的生长使蛛网膜颗粒对CSF的重吸收减少脑膜炎症，隐球菌球或罕见的CSF交通阻塞等导致的脑积水第41页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理（IDSA）药物治疗长期效果不明确糖皮质激素利尿剂甘油果糖甘露醇等第42页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理脑脊液引流对于各种顽固性高颅压有效通过连续的腰穿间断引流腰椎置管引流脑室腹腔分流等腰穿间断引流CSF是目前最为有效、快速的降颅压方法第43页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理（IDSA）腰椎引流术的危险主要见于极少数伴有肉芽肿损害和阻塞性脑积水的病例长期的外引流可使患者处于继发细菌感染的危险脑室腹腔分流术也可能继发细菌感染，但并不常见进行抗真菌治疗时，分流术通常不会引起感染扩散第44页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理（NIH）颅内压升高可能会导致临床恶化，如开放性脑压在侧卧位≥25cmH2O者发生的可能性更大在一个大型临床试验中，治疗2周内发生死亡的93%及3-10周死亡的40%与脑压升高有关有伴随症状和体征的患者需立刻给予干预第45页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理（NIH）腰穿行开放性脑压测定应是所有隐脑患者要做的对所有视力模糊、视乳头水肿、下肢阵挛或其他压力增加神经体征的患者尽快进行降颅压治疗初治者常推荐行腰穿引流脑脊液通常为20-30ml/次且要每日重复，直到症状和体征一致改善这样至少可减低一半第46页,共52页，2024年2月25日，星期天高颅压的处理（NIH）不能耐受腰穿或经多次脑脊液引流，症状和体征持续者应考虑通过腰椎引流或脑室造瘘术糖皮质激素和甘露醇已被证明在治疗高颅压方面是无效的，也是不推荐的对于那些没有IRS征象的高颅压者，乙酰唑胺的治疗是危险的，也是不推荐的第47页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗失败的处理治疗失败定义为经过2周适当的治疗后没有临床的改善，包括伴有培养依然阳性的颅内压增高等；或最初的临床反应再次恶化；或4周以上的治疗后CSF培养再次阳性并且出现症状大多数治疗失败的原因是不适当的诱导治疗、与其他治疗药物的相互作用或IRS的发生，而非耐药第48页,共52页，2024年2月25日，星期天治疗失败的处理Brandt等对31名患者连续分离株的研究证明新生隐球