Cushing's综合症及皮质功能减退

库欣综合症Cushingsyndrome

Cushing’sSyndromeCushing’sSyndromeCushing'snameiscommonlyassociatedwithhismostfamousdiscovery,Cushing'sdisease.In1912hereportedinastudyanendocrinologicalsyndromecausedbyamalfunctionofthepituitaryglandwhichhetermed"polyglandularsyndrome.“(多腺体综合征)Hepublishedhisfindingsin1932as“TheBasophilAdenomasofthePituitaryBodyandTheirClinicalManifestations:pituitaryBasophilism（垂体嗜碱性细胞增殖综合征）Hypothalamic-Pituitary-AdrenalAxis

下丘脑－垂体－肾上腺轴Conception1:negativefeedback概念1：负反馈Conception2:EndocrineAxis概念1：内分泌轴下丘脑–垂体-靶腺轴TheAdrenal-Axis

AnatomyandHistology

组织学与解剖DescriptionAKASuprarenalgland（肾上腺）LocationOntopofeachkidneyComposedof:Adrenalcortex（皮质）AdrenalMedulla（髓质）AdrenalGlands肾上腺Adrenalgland:verticalplane肾上腺：矢状面AnatomyandHistologyofAdrenal

肾上腺组织学与解剖AnatomyandHistologyofAdrenal

肾上腺组织学与解剖球状带束状带网状带包囊肾上腺皮质肾上腺髓质包囊MEDULLACORTEX

Noradrenaline

Adrenaline

Glomerulosa-Aldosterone醛固酮

Fascicular-Cortisol皮质醇

Reticular-Sexhormone性激素HormoneofAdrenalGland:肾上腺激素球状带束状带网状带皮质髓质去甲肾上腺素肾上腺素Hormone&FunctionAdrenalCortexMineralocortioidsAldosterone（醛固酮）FunctionRegulateselectrolyte&fluidhomeostasis（调节水、电解质平衡）Hormone&Function糖皮质激素的药理作用Hormone&FunctionAdrenalCortexAndrogen（雄激素）SexhormonesFunctionFemaleStim.SexdriveMenNegligibleHormone&FunctionAdrenalMedulla（髓质）Epinephrine（肾上腺素）AdrenalineFunctionProlong&hSNS(sympatheticnervoussystem)responsetostress（提高交感神经系统兴奋性及应激能力）Hormone&FunctionAdrenalMedullaNorepinephrine去甲肾上腺素FunctionProlong&hSNS(sympatheticnervoussystem)responsetostressEffectsofEpinephrine&NorepinephrinehcardiacoutputhmetabolicratevasoconstrictionhrespiratoryrateCushing综合征基本概念

Cushingsyndromeiscausedbyprolongedexposuretoelevatedlevelsofeitherendogenousglucocorticoidsorexogenousglucocorticoids.各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素所致病症的总称。Cushing病：垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌亢进所引起的临床类型。ClassificationandetiologyofCushing’sSyndrome1.ACTH-dependent80%Cushing’sdiseaseCushing病60~70%EctopicCushingSyndrome异位ACTH综合征Ectopiccorticotropin-releasinghormone异位CRH综合征2.ACTH-independent20%Adrenaladenoma肾上腺皮质腺瘤Adrenocorticalcancer肾上腺皮质癌Primarypigmented

nodularadrenal

disease原发性色素性结节性肾上腺病Macronodularhyperplasia不依赖ACTH性双侧肾上腺大结节增生3.其他特殊类型医源性等4.非ACTH受体介导性CS

：GIP、HCG、FSH、TSH等受体异位表达Etiology

/Pathology病因与病理1、ACTH-dependentCushing’sDisease库欣氏病

a占Cushing氏综合征的70％。

b多见于成人，女性多于男性

c大部分发病环节在垂体（垂体ACTH微腺瘤），小部分为下丘脑。

d由于过量的ACTH刺激，双侧肾上腺往往有弥漫性增生。

Cushing’sDisease库欣氏病

ACTHCortisolCushingsyndrome异位ACTH综合征病因：垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH；常见肿瘤按发病顺序为：小细胞性肺癌50%－胸腺癌10%－胰腺癌10%－支气管类癌5%－嗜铬细胞瘤－神经母细胞瘤；分为：缓慢进展型、迅速进展型。ACTHCortisol

ACTH依赖性Cushing综合征

肾上腺皮质腺瘤占Cushing15～20％；成人多见，男＞女；发病缓慢，病情中等度，多毛及雄激素增多者少见；肾上腺腺瘤，直径2～3cm，有完整包膜，含透明细胞和颗粒细胞；一般为单个，ACTH和CRH都处于抑制状态，肾上腺萎缩。

非ACTH依赖性Cushing综合征

肾上腺皮质癌（Adrenocorticalcancer）占Cushing氏综合征5％以下；病情重，进展快；瘤体积大，多在100g以上，直径5～6cm或更大；临床上有重度Cushing综合征表现，血压高，低血钾明显，可同时产生雄激素增多表现。

非ACTH依赖性Cushing综合征

肾上腺皮质癌（Adrenocorticalcancer）不依赖ACTH的双侧小结节性增生见于儿童或青少年。结节直径5mm以下。肾上腺皮质的总重量不变，有多个小结节。部分有家族性，呈显性遗传。特点为：皮质醇升高，血ACTH降低。大剂量地塞米松试验不被抑制Cushing综合征的病因、病理及临床特点肾上腺皮质大结节性增生ACTHindependentMacronodularAdrena

Hyperplasia(AIMAH)结节直径5mm以上。皮质醇升高，血ACTH降低。大剂量地塞米松试验不被抑制。

非ACTH依赖性Cushing综合征

病理生理和临床表现糖代谢障碍：糖耐量减低，类固醇性的糖尿病。电解质代谢紊乱：储钠、排钾作用。本病患者大多正常。如有明显低钾低氯性碱中毒，提示肾上腺皮质Ca或异位ACTH综合征（由于这些患者盐皮质激素类物质）。高血压：为常见表现，一般为轻—中度高血压。对感染抵抗力减弱：对体液免疫及细胞免疫功能的抑制。骨质疏松：多为继发性，与过量的GC抑制骨胶原转换有关。甚至骨折。病理生理和临床表现造血系统及血液改变----皮质醇可刺激骨髓增生，使RBC，WBC生成、释放；皮质醇可促使淋巴组织萎缩性功能障碍：女性月经减少、闭经，多毛，痤疮。男性化倾向，提示肾上腺Ca。男性功能低下。神经、精神障碍：皮肤色素沉着：多见于异位ACTH综合征患者。病理生理和临床表现脂代谢障碍：---向心性肥胖，如满月脸、水牛背、悬垂腹等面部和躯干脂肪堆积，同时伴四肢相对瘦小。---发病机制：脂肪重新分布。脂肪分解—四肢敏感糖异生—胰岛素—脂肪合成—脸部及躯干敏感病理生理和临床表现蛋白质代谢障碍：蛋白质分解加速，合成抑制。---皮肤菲薄，毛细血管脆性增加（瘀斑）。---特异性紫纹（常见于腹下侧，大腿等，皮肤弹力纤维断裂，通过菲薄的皮肤透见微血管的红色）。

肥胖(Adiposity)Depositsofadiposetissueintheface，neck&trunk面、颈、躯干脂肪堆积Moonshapedface满月脸Buffalohump水牛背临床表现临床表现临床表现多血质（sanguinetemperament）紫纹（purplestriae）临床表现SignsandSymptomsSignsandSyndrome库欣综合症临床表现图BiochemicalTestingandImaging生化与影像检查1、血浆皮质醇节律、24小时尿游离皮质醇及24小时尿17－羟，

17－酮皮质类固醇2、小剂量、大剂量地塞米松抑制实验午夜一次法1mg；2日法：每6小时0.5mg,或8小时0.75mg连续2日。3、大剂量地塞米松抑制实验：午夜一次法8mg,2日法：每6小时2mg×2天

。（检测24小时游离皮质醇或血浆皮质醇或17-羟皮质类固醇）3、ACTH测定：肾上腺及垂体病变的区别4、头颅MRI及双侧肾上腺CT5、生化检查及仪检：血压、血糖、血钾、血钠、血细胞分类。

地塞米松抑制试验示例[方法]1、第1日留24h尿测UFC，并于8：00采血测血浆ACTH和血浆皮质醇、17-羟皮质类固醇作为对照。2、午夜一片法：第2日23：00-24：00口服地塞米松1mg。第3日8：00采血测定ACTH和皮质醇、17-羟皮质类固醇。3、小剂量法：第2日开始口服地塞米松0.75mg，q8h，连服2日。第3日再次留24h尿测UFC，第4日8：00采血测小剂量地塞米松抑制后血浆ACTH和血清皮质醇、17-羟皮质类固醇。4、大剂量法：第4日开始口服地塞米松2mg，q6h，连服2天。第5日再次留24h尿测UFC，第6日8：00采血测大剂量地塞米松抑制后血浆ACTH和血清皮质醇、17-羟皮质类固醇小剂量法：（1）正常人服药后24hUFC，血ACTH以及血清皮质醇显著下降（2）单纯性肥胖者服药后24hUFC，血ACTH以及血清皮质醇亦显著下降，但幅度较正常人要小一些；（3）皮质醇增多症患者服药后24hUFC、血浆ACTH及血清皮质醇无明显下降大剂量法：Cushing’s病,抑制后血清皮质醇、血浆ACTH值、17-羟皮质类固醇比正常对照值下降50%以上，24hUFC抑制到55nmol/24h以下。少数患者（20-30%）抑制值下降〈50%。非依赖性的Cushing’s综合征和异位ACTH分泌患者抑制值下降〈50%。结果判读Imaging影像检查B超、头颅、垂体及双侧肾上腺CT、MRI、异位ACTH综合症喷曲肽闪烁显像111In铟-喷曲肽诊断QualitationDiagnosis定性诊断典型临床表现高皮质醇血症伴昼夜节律紊乱小剂量地塞米松抑制实验不被抑制(生理or非生理)

意义：有上述三种情况有皮质醇增多症的可能很大NiveauDiagnosis

定位诊断大剂量地塞米松抑制实验：异位ACTH、肾上腺腺瘤、癌双侧肾上腺B超、CT、静脉肾盂造影、颅脑平片

ACTH的测定意义：基本确定病变部位诊断DifferentialDiagnosis鉴别诊断肥胖症：可有高血压、糖耐量减低、腹部条纹、痤疮、多毛、尿皮质醇、17－羟，酮皮质类固醇可升高。糖尿病：抑郁症：皮质醇增多，不能被抑制，但无相关临床表现。酗酒：皮质醇增多，不能被抑制，戒酒后可正常。鉴别依据：小剂量地塞米松抑制实验

皮质醇节律

临床表现血浆皮质醇↑，尿游离皮质醇↑，尿17-羟↑小剂量地塞米松抑制实验0.75mgq8h2天

较基线降低>50%

较基线降低<50%

正常Cushing’s综合症大剂量地塞米松抑制实验2.0mgq6h2天

较基线降低<50%

较基线降低>50%可疑Cushing’s病肾上腺疾病异位ACTH综合症.怀疑Cushing’s综合症

血浆ACTH↑

病因诊断程序

过夜一次法：午夜0点口服地塞米松1mg，测次日晨皮质醇；小剂量地塞米松抑制实验：每8小时0.75mg，连续2日；

大剂量地塞米松抑制实验：每日8mg,2日法。肾上腺疾病异位ACTH

综合症

血浆ACTH

升高降低可疑异位ACTH综合症可疑肾上腺疾病

寻找肿瘤肾上腺CT/MRI扫描肯定

否定异位ACTH综合症正常肾上腺肿块考虑肾上腺增生或其他疾病尿17-KS血浆DHEA17-KS↑

DHEA↑

肾上腺恶性肿瘤DHEA↓→17-KS↓

→肾上腺腺瘤下丘脑

CRHACTHCS药物：赛庚定麦角碱溴隐亭手术:经蝶骨显微外科放疗:60Co线性加速器肾上腺切除术药物：o,p’DDD(米托坦)美替拉酮（metyrapone)氨鲁米特（Aninoglutethmide）酮康唑（ketokonazole）治疗1、Cushing氏病：

经蝶窦切除垂体微腺瘤肾上腺大部切除术，术后垂体放疗药物：抑制ACTH分泌：赛庚啶；抑制皮质醇合成：美替拉酮、米托坦、氨基导眠能

必要时双侧肾上腺全切除2、肾上腺腺瘤：手术切除可获根治，术后需要长期替代。3、肾上腺腺癌：尽早手术及姑息治疗4、异位ACTH综合征：原发病根治及姑息治疗

Cushing综合征临床实例早上8:00下午16:0024小时尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验-1mg过夜法下午16:00早上8:00大剂量地塞米松抑制试验-2mg2日法下午16:00早上8:0024小时尿游离皮质醇Cushing综合征临床实例Cushing综合征—术后病理Cushing综合征—术后1周复查皮质醇早上8:00下午16:00Cushing综合征—术后半年复查皮质醇早上8:0024h尿游离皮质醇治疗前治疗后本节知识要点肾上腺各层次结构、分泌激素及生理功能Cushing综合征的分类临床表现小剂量、大剂量地塞米松抑制实验及结果判读

治疗原则Thanksforyourattention!Whichistherealblack?肾上腺皮质功能减退肾上腺皮质功能减退分类原发性和继发性肾上腺皮质功能减退急性和慢性：急性：多为继发性，如Sheehan病，或在原有原发性肾上腺皮质功能减退基础上，在诱因下急剧进展。慢性：多见于中年人、老年人和幼年者少见，结核性者男性多于女性；自身免疫性者女性多于男性。根据病变部位：肾上腺性垂体性三发性（下丘脑性）CompanyLogoCompanyLogoPrimaryChronicAdrenocortica

Hypofunction

原发性慢性肾上腺皮质功能减退历史来源：本病于1855年由英国医生Addison氏所描述，并在医学史上第一个发现本病是由于病者身体的肾上腺有破坏性病变，故后人尊称为Addison氏病。定义：是指由于自身免疫、结核、真菌等感染或肿瘤、白血病等原因破坏双侧肾上腺大部分引起肾上腺皮质激素分泌不足所致的临床征候群。CompanyLogoEtiology

/Pathology病因与病理自身免疫性肾上腺炎(特发性肾上腺萎缩)恶性肿瘤转移或淋巴瘤肾上腺出血感染：肾上腺结核、巨细胞病毒、真菌、AIDS脑白质肾上腺营养不良症浸润性疾病：淀粉样变、血色沉着病先天性肾上腺增生????家族性糖皮质激素缺乏：肾上腺皮质对ACTH无反应药物：酮康唑、甲吡酮、安鲁米特、米托坦、依托咪酯皮质醇抵抗：ACTH过度反应——皮质醇、盐皮质和性激素过多CompanyLogo自身免疫性多内分泌腺体疾病I型(自身免疫性多发内分泌病-念珠菌病-外胚层营养失调综合征)常染色体隐性疾病，伴随肾上腺衰竭、甲状旁腺功能减退和黏膜皮肤念珠菌病自身免疫性多内分泌腺体疾病II型（schmidt综合征）肾上腺功能不全、1型糖尿病，自身免疫性甲状腺疾病、斑秃、白癜风和乳糜性口炎性腹泻Etiology

/Pathology病因与病理CompanyLogoFig1：AdrenalTuberculosis肾上腺结核Etiology

/Pathology病因与病理CompanyLogoEtiology

/Pathology病因与病理图2：自身免疫性肾上腺炎导致的肾上腺萎缩CompanyLogo病理生理和临床表现皮质醇缺乏：神经、精神系统：乏力、淡漠、嗜睡、精神失常对ACTH、MSH、促脂素的反馈抑制减少，色素沉着cardiovascularsystem：血压低、心脏小、心音低钝CompanyLogo病理生理和临床表现SkinpigmentationCompanyLogo病理生理和临床表现CompanyLogo病理生理和临床表现皮质醇缺乏：胃肠道：食欲减退、嗜咸食、消化不良肾：稀释性低钠血症代谢障碍：糖异生减弱，脂肪动员及利用减少，低血糖???对感染、外伤等各种应激抵抗力减弱生殖系统：性毛脱落、月经失调或闭经、性功能减退醛固酮缺乏：血钠、血容量、血钾的变化CompanyLogo病理生理和临床表现AdrenalCrisis肾上腺危象（各种应激情况下出现）低血压、休克、心率快、脉细弱；发热；严重脱水、容量缺乏；恶心、呕吐、腹泻；乏力、淡漠、情绪抑郁；低血糖、低钠血症，血钾可减低或升高。CompanyLogo实验室检查血液生化检查：低钠、高钾（一般不严重）、高钙、代谢性酸中毒血常规：常有正色素正细胞性贫血，中性粒细胞减少，淋巴及嗜酸性细胞增加。影像学检查：心脏缩小，垂直位，肾上腺区摄片（CT）血糖和糖耐量：可有空腹低血糖；糖耐量试验示低平曲线。CompanyLogo实验室检查激素检查：基础血、尿皮质醇、尿17－羟皮质类固醇测定常减低CompanyLogo实验室检查激素检查：ACTH兴奋实验：探查肾上腺皮质储备功能（筛查及确定）：静脉滴注ACTH25u，维持8小时，观察尿17羟及皮质醇的变化。兴奋第一天正常人较对照增加1-2倍，第二天增加1.5-2.5倍。血浆基础ACTH测定：鉴别原发及继发。

原发性ACTH多明显增高，超过55pmol/L。继发性者多降低。水负荷实验（oleesky实验）：正常人饮水1000ml后