沙利度胺的临床应用

沙利度胺的临床应用张雁山MD201809182021/3/29星期一1沙利度胺治疗肿瘤的应用沙利度胺治疗风湿疾病的应用2021/3/29星期一2沙利度胺的简要回顾沙利度胺大事记沙利度胺作用机制沙利度胺临床用途沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展2021/3/29星期一3“反应停”事件沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮）是德国制药商格兰泰公司二十世纪50年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺。2021/3/29星期一42021/3/29星期一5“反应停”事件《柳叶刀》澳大利亚产科医生WilliamMichaelreed报告：

反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。(1961年，反应停因此禁用),这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来2021/3/29星期一6“反应停”事件随后的毒理学研究：沙利度胺对灵长类动物有强致畸性人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎反应停副作用发生于妊娠早期机制：抗血管生成更多的研究发现：抗肿瘤血管生成抑制炎性因子分泌与表达：TNF-α、INF-γ、IL-6、IL-10、IL-12、COX-2、NF-κB针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用2021/3/29星期一7沙利度胺大事记1953年1957年1961年1965年1994年2006年沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]

近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用1991年1998年1.A.Keithstewart.Science17january20142021/3/29星期一8沙利度胺七大药理作用thalidomide

抗新生血管抗TNF-α免疫调节诱导凋亡抗纤维化抗增殖镇静2021/3/29星期一9沙利度胺作用机制沙利度胺抗炎及免疫调节机制浆细胞（效应B细胞）类胰岛素样生长因子↑血管内皮生长因子↑碱性成纤维细胞生长因子↑细胞间黏附分子血管细胞黏附分子白介素6

α肿瘤坏死因子白介素-1β

IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞3、抗肿瘤作用2、抗血管新生1、抗炎作用血管沙利度胺12123抑制B细胞激活抑制B细胞诱导肿瘤细胞凋亡沙利度胺单核细胞CD8细胞基质细胞123452021/3/29星期一10独特分子结构谷氨酸衍生物

非巴比妥类镇静药物分子式是C13H10N2O4S（–）和R（＋）两种旋光异构体生理条件下互相转化而成R（＋）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器S（–）：抑外周血单核细胞释放TNF-α，抑制血管生成和抗炎作用，系致畸之本2021/3/29星期一11作用机制IL-2↑Γ-IFN↑释放细胞毒介质NK细胞细胞毒作用抗血管生成抗炎血管12123

激活诱导肿瘤细胞凋亡单核细胞CD8细胞基质细胞123453PaulRichardsonetal.JournalofClinicalOncology,Vol22,No16(August15),2004:pp3212-3214.2021/3/29星期一12沙利度胺治疗肿瘤的应用内容抗恶性肿瘤血管生成治疗癌性恶病质增敏化疗、放疗"多用途"辅助用药2021/3/29星期一13抗恶性肿瘤血管生成抑制新生血管形成

佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好导致新生儿先天畸形机制之一实验研究证实：抗肿瘤血管生成机制：

降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织VEGF、降低微血管密度抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织bFGF表达呈正相关抑制COX-2活性，下调COX-2催化前列腺索PEG2表达间接抗血管生成通过合成整合素α

、

β调控血管生成血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成2021/3/29星期一14抗恶性肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成临床研究在进行中多发性骨髓瘤：骨髓微血管密度(MVD）降低急性髓性白血病：MVD、bFGF降低原发性肝细胞肝癌VEGF、bFGF同步降低子宫内膜癌：可溶性血管内皮细胞蛋白c受体（sEPcR）降低前列腺癌：VEGF、bFGF同步降低子宫平滑肌瘤：bFGF、sEPcR降低脑胶质细胞瘤：bFGF降低血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成2021/3/29星期一15抗恶性肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力更广泛更深入临床研究：筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期确定最佳给药剂量确定最佳治疗疗程确定联合治疗方案与化学治疗、生物治疗及放疗等联合筛选疗效预测分子靶标VEGF、bFGF、MVD等2021/3/29星期一16癌性恶病质复杂的能量-营养素代谢障碍恶性肿瘤细胞分化迅速竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸机体三大营养素异常代谢热量、氮的需求增大肌肉萎缩、厌食、贫血单纯营养支持不能解决问题2021/3/29星期一17脂肪降解↑脂肪氧化↑机体体脂储存↓脂肪酸利用↑蛋白质合成和分解↑负氮平衡蛋白质转变率↑骨骼肌、内脏蛋白消耗↑血浆氨基酸谱异常葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源Warburg效应：糖异生作用增强胰岛素抵抗肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活减少炎性因子分泌/表达解除胰岛素抵抗强化促合成代谢过程促能量/营养素吸收利用2021/3/29星期一18肿瘤病人蛋白质降解至少三条独立机制：溶酶体蛋白酶途径钙依赖的蛋白酶途径ATP-泛素-蛋白酶体途径主要机制TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢2021/3/29星期一19抑制癌性蛋白质降解细胞毒作用同步存在2010年发现沙利度胺与CRBN(cereblon)直接结合CRBN则与另外三种小分子蛋白组成E3泛素连接酶复合物（CRL4）2014年发现（Nature）：结合CRBN后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如IKZF1、IKZF3的结合既是激动剂又是拮抗剂作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程作为激动剂：激发转录因子IKZF1、IKZF3的泛素化A.KeithStewart.(2014)Howthalidomideworksagainstcancer.

Science,343(6168):256-257.2021/3/29星期一20Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治疗增加食管癌恶液质患者体重11例患者，2周等热量饮食，之后2周沙利度胺200mg/d2021/3/29星期一21Oesophagealcancerandcachexia:theeffectofshort-termtreatmentwiththalidomideonweightlossandleanbodymassZ.H.KHANetal.,AlimentPharmacolTher2003;17:677–682.短期治疗增加恶液质患者瘦体重单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重2021/3/29星期一22治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究Gut2005;54:540–545N=50治疗组:Thalidomide,200mg/d对照组:安慰剂R改善恶液质患者体重及臂肌体积体重改变4周8周臂肌改变4周8周握力改变4周8周2021/3/29星期一23APhaseIIDoseTitrationStudyofThalidomideforCancer-AssociatedAnorexia

MellarDavisetal.JPainSymptomManage2011单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁改善生活质量35个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺50mg/d，治疗2-3周症状食欲（NRS评分）食欲（CAT评分）其它症状出汗疼痛失眠呕吐乏力烦躁生活质量生活质量（CAT评分）2021/3/29星期一24联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质温宏升等《化疗杂志》（瑞士）2013Feb7;58(6):461-467.N=102治疗组(n=54):MA320mg/d+沙利度胺100100mg/dR显著改善恶液质患者多种不良症状主要终点事件乏力体重生活质量次要终点事件食欲IL-6TNF-αGPSECOGPS握力GPS：格拉斯哥预后评分ECOG：体力状态评分对照组（n=54）：MA320mg/d2021/3/29星期一25抗癌性恶病质机制抑制促蛋白质分解细胞因子：TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达细胞毒+抗血管生成=癌组织活性↓=促分解细胞因子↓改善患者失眠抗焦虑和抑郁止呕吐2021/3/29星期一26增敏抗肿瘤化疗临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强前列腺癌：临床研究相对多，可见Ⅲ期资料原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无Ⅲ期资料肾癌：临床研究少，可见Ⅲ期大样本研究报告胰腺癌：临床研究少，无Ⅲ期资料非小细胞肺癌：临床研究少，无Ⅲ期资料，存在不同声音软组织肉瘤：临床研究少，无Ⅲ期资料其他：脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、恶性胸腹水2021/3/29星期一27治疗前列腺癌作者例数治疗方案研究结果文献出处WilliamD.FiggAIPC50LowTThal：200mg/dPSA↓50%:9例，18%ClinCancerRes.200113HighTThal：1200mg/dPSA↓50%:0MJDrakeAIPC20TThal：100mg/d*6mPSA↓50%:3例，15%PSA↓m48%:6例，37.5%BritishJournalofCancer.2003WilliamD.FiggAIPC

50DTdocetaxel：30mg/m2/w*3w/4wThal：200mg/d18m-OS：68.2%，p=0.11mOS：28.9m,p=0.040JClinOncol.200425Ddocetaxel：30mg/m2/w*3w/4w18m-OS：42.9%mOS：14.7mYang-minNingmCRPC1DBTPdocetaxel：75mg/m2

bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dPrednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓<50%:5.5mExtended7.3mtoPDClinGenitourinCancer.2009WilliamD.FiggADPC79Tafter/beforeGnRH-A6mThal:200mg/dPSAPDmTTP:15m,17.1mp=0.21p=0.0002JUrol.2009

80PlaPlacebo：200mg/dPSAPDmTTP:9.6m,6.6mWilliamD.FiggmCRPC60DBTPdocetaxel：75mg/m2

bevacizumab：15mg/kg，d1thalidomide：200mg/dprednisone：10mg/d,a21-dcycle.PSA↓50%:90%mPFS：18.3mmOS：28.2mHalabi-predictedOS:14.7mJClinOncol.2010HamidRezvaniHRmPC16DTPdocetaxel：75mg/m2

thalidomide：50mgdailyprednisone：10mgdailyPSA↓50%:94%mTTP：15mmOS：23mUROLOGICALONCOLOGY.20122021/3/29星期一28ADoubleBlindRandomizedCrossoverStudyofOralThalidomideversusPlaceboinPatientswithStageD0AndrogenDependentProstateCancerFollowingLimitedHormonalAblationWilliamD.Figgetal.JUrol.2009March;181(3):1104–1113.GnRH-A：促性腺激素释放激素类似物T：睾酮DHT：二氢睾酮ADPCN=159RGnRH-A*6mThalidomide:200mg/dPlacebo：200mg/dPD后：GnRH-A*6mPlacebo：200mg/dThalidomide:200mg/d交叉用药103例OPAGroupOPBGroup中位PSA进展时间，血清T和DHT水平沙利度胺治疗雄激素依赖性前列腺癌2021/3/29星期一29结果：中位PSA进展时间JUrol.2009March;181(3):1104–1113.OPA阶段，中位PSA进展时间无差异。Thalidomide*Placebo中位PSA进展时间PvalueThalidomide15mP=0.21Placebo9.6m47%患者减药，但可耐受；OPA2021/3/29星期一30OPB阶段结果：中位PSA进展时间JUrol.2009March;181(3):1104–1113.OPB阶段，显著延缓PSA进展。Thalidomide*Placebo中位PSA进展时间PvalueThalidomide17.1mP=0.0002Placebo6.6m治疗雄激素依赖性前列腺癌，有效控制PSA进展，耐受性好血清T和DHT治疗前后无显著差异OPB2021/3/29星期一31治疗原发性肝癌作者例数治疗方案研究结果文献出处Tsang-EnWangHCC99TThal：150~300mg/dT﹥5000mgMST:109dWorldJGastroenterol2004;10(5):649-653T﹤5000mgMST:25dAndrewX.ZhuHCC19T-EPBThal：200mg/d，每3周停一周，若耐受，增至800mg/dEPB：20mg/m2，I.V.SD:41%；MST:196dTheOncologist2005,10:392-398.Wei-ChungHsuHCC

121T-3DCRT3DCRT:1.5Gy(total:45~75Gy)Thal：200mg/d(109),300mg/d(8),400mg/d(4)OS6m84.8%总应答率：61%JpnJClinOncol2006;36(2)93–9912m60%24m44.6%BENJAMINCHUAHHCC37Tthalidomide：100mg/d，每周增加100mg，最高增至800mg/dPR:3%SD:16%ActaOncologica,2007;46:234~238ThomasYauHCC45TThal:100mg/dPR:5%，SD:21%，OS:3.2mOncology2007;72(suppl1):67–71郝明志等HCC45T-TACEThal：200mg/d,1~6m吉西他滨0.4～1.6g、奥沙利铂100～200mg、氟尿嘧啶脱氧核苷0.5～1.0gOS:18m/13mTTP:181d/97dChineseJournalofCancer,2007,26(8);861-86551TACETravisTaylor

HCC21TThal：200mg/d2-yDFS:65%vs33%Berlin,Germany,Saturday02April201121placebo杜江HCC23T-TACEThal：200mg/dPFS:6.5m/4.2m，OS:18.85m14.19m，GuideofChinaMedicine,2011,Vol.9,No.2921TACESoo-FanAngHCC42T-CThal:50~200mg/d，C:2000mg/m2/d，14d/3wOS:9.9m，PFS:5.1mAmJClinOncol2012;35:222–227Yang-YuanChenHCC53TThal:100or200mg/dmOS:33.3m，疾病控制率：28.3%1y-DFS:45%,2y-DFS:20%50%APF↓:30.2%W.J.G.2012,18(5):466-4712021/3/29星期一32联合肝动脉栓塞化疗延长疾病进展时间郝明志等。《癌症》ChineseJournalofCancer,2007,26(8);861-865治疗组对照组P值中位OS（月）1813>0.05中位TTP（天）18197<0.05N=96对照组（n=51）：TACETACE：吉西他滨0.4～1.6g、奥沙利铂100～200mg、氟尿嘧啶脱氧核苷0.5～1.0gR治疗组（n=45）：T+TACE，沙利度胺100mgqn,7天内耐受增至200mg，持续1-6个月结论：明显延长原发性肝癌患者TACE术后疾病进展时间治疗组内分层分析：服沙利度胺3个月以上者与不足3月病例相比，生存期差异有显著性2021/3/29星期一33单药术后辅助治疗显著延长DFSBerlin,Germany,Saturday02April2011,InternationalLiverCongress2011根治术后N=42A组（n=21）:Thalidomide200mg/dB组（n=21）:安慰剂RInthedouble-blind,placebocontrolled,randomized,comparativephase-IIstudy,42patientsweregiven200mgperdayoraldoseofthalidomide(ArmA,21patients)or200mgperdayoraldoseofplacebo(ArmB,21patients).Patientsstartedtreatmentwithin6weeksofcompletetumorresectionandcarriedontreatmentfor12months,oruntiltheyencountereddiseaserecurrence,intolerablytoxicity,orwithdrewconsent.Overall,thalidomideshowedagoodtolerabilityprofile.2021/3/29星期一34联合卡培他滨解救化疗Soo-FanAng,etal，AmJClinOncol2012;35:222–227.结论：无腹水及Child评级A者OS显著延长42例晚期患者，卡培他滨（2000mg/m2/d）每3周14天，沙利度胺50-200mg/d总体PFS腹水Child评级沙利度胺剂量2021/3/29星期一35单药治疗晚期患者（1）ThomasYau,etal.,Oncology2007;72(suppl1):67–71临床获益率：26%中位生存3.2月45例晚期患者，沙利度胺100mg/d一线治疗现有文献：单药阿霉素HCC临床获益率10%-15%临床获益率：26%（10/38）2021/3/29星期一36单药治疗晚期患者（2）Yang-YuanChenetal.WorldJGastroenterol2012February7;18(5):466-471疗效显著53例，100-200mg/d，中位疗程6月获益者者生存优于进展者AFP下降超过50%者存在生存优势2021/3/29星期一37Lowdoseinterferon-2b(IFN)+thalidomide(T)inpatients(pts)withpreviouslyuntreatedrenalcellcancer(RCC).Improvementinprogression-freesurvival(PFS)butnotqualityoflife(QoL)oroverallsurvival(OS).AphaseIIIstudyoftheEasternCooperativeOncologyGroup(E2898)2004ASCOAnnualMeetingAbstractNo:4516A组B组P值RR2.2%6.5%PFS2.8m3.8m0.04OS12.2m10.8m0.93N=353A组:lowdoseIFNB组:Thalidomide+IFNT:200-1000mg/dRConclusions:

TheadditionofTtothisIFNregimenmodestlyimprovesPFSbutnotOSandworsensQoLinRCCpatients.结论：沙利度胺联合干扰素提高患者PFS联合低剂量IFN-α2b较单药IFN治疗进展期肾癌，PFS优势显著2021/3/29星期一382021/3/29星期一392021/3/29星期一40PhaseIItrialof

thalidomide,irinotecanandgemcitabineinchemonaivepatientswithadvanced

non-smallcell

lungcancer.CancerInvest.

2009Nov;27(9):932-6.

ThisstudyaimwastodeterminetheefficacyandsafetyofthecombinationofGemcitabine1000mg/m(2)day1&8andIrinotecan100mg/m(2)day1&8withescalatingdoseof

thalidomide

inchemonaivepatientswithadvanced

non-smallcell

lung

cancer.Amongthe20patientswhometeligibilitycriteriaandreceivedtreatment,twopatients(10%)experiencedpartialresponseand14(70%)experiencedstabledisease.Themediantimetodiseaseprogressionwas4months(95%CI:2.8-6.6).The1yearand2yearsurvivalrateswere36%and27%,respectively.Thiscombinationisactiveinadvanced

NSCLC

withmanageabletoxicityprofile.2021/3/29星期一412021/3/29星期一422021/3/29星期一43联合替莫唑胺治疗转移性神经内分泌肿瘤2021/3/29星期一44"多用途"辅助用药药典说明书：中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不安。沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。止呕吐：化疗/疾病致消化道功能障碍、抑郁症躯体症状镇静催眠：临床多见失眠

疾病致生理不适压力大引起辅助治疗抑郁症：晚期患者发生率达60%口腔溃疡：化疗相关的真菌性口腔炎2021/3/29星期一45预防

化疗引起

延迟性呕吐2021/3/29星期一462021/3/29星期一47辅助治疗抑郁症临床多见

因生理不适、压力大引起抑郁症晚期患者发生率达60%左右，伴病患、家属间不良情绪“感染”抗肿瘤治疗失败、医患纠纷的隐患首次发作的抑郁症和复发的抑郁症不包括双向抑郁症个人十多年临床经验2021/3/29星期一48辅助治疗抑郁症表现：心境低落、兴趣和愉快感丧失、疲劳感集中注意和注意的能力降低无价值感（即使在轻度发作中也有）自伤或自杀的观念或行为睡眠障碍食欲下降病程持续至少2周定位：轻中症状患者联合专科用药增加其疗效2021/3/29星期一49小结特殊的手形结构：两种旋光异构体靶向泛素-蛋白连接酶（E3s)：拮抗剂激发剂抗血管生成治疗癌性恶病质肿瘤细胞毒作用：多发性骨髓瘤、前列腺癌、原发性肝癌、肾癌、软组织肉瘤、胰腺癌等单药/联合化疗辅助治疗/解救治疗“多用途”辅助用药：止呕、催眠、辅助治疗抑郁症、口腔溃疡剂量限制性副反应：周围神经炎2021/3/29星期一50沙利度胺治疗风湿疾病的应用2021/3/29星期一51沙利度胺临床用途沙利度胺多用于自身免疫性疾病沙利度胺强直性脊柱炎（AS）狼疮皮疹（LN）白塞病（BD）类风湿性关节炎（RA）肺间质纤维化（IPF）……2021/3/29星期一52沙利度胺：

治疗狼疮皮疹临床研究进展2021/3/29星期一53抑制单核细胞来源的TNF-α生成抑制炎性细胞因子的趋化作用光保护作用（UVB）沙利度胺作用机制中枢神经抑制作用，减轻疼痛沙利度胺治疗狼疮皮疹的作用机制2021/3/29星期一542）沙利度胺治疗狼疮皮疹的多中心研究研究单位牵头单位：南京大学医学院附属鼓楼医院孙凌云教授参与单位：苏州大学附属第一医院陈志伟教授苏北人民医院张育教授无锡市第一人民医院邹耀红

教授无锡市第二人民医院任天丽教授常州市第一人民院潘鹪萍教授镇江市江滨医院李晶教授徐州市中心医院王向党教授孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期2021/3/29星期一55研究设计孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期研究目的：评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安全性研究周期：8周研究对象：64例狼疮皮疹患者，男性5例，女性59例

平均年龄35±12岁，19–60岁治疗方案：起始剂量25mg/d1周后皮疹好转，25mg/d维持无明显改善，1周后增加至50mg/d，维持1周无改善或加重,1周后增加至75mg/d，维持1周如皮损改善则维持至消失无改善或加重，1周后增加至100mg/d,维持1周治疗2周无效，则退出试验2021/3/29星期一561)Loe-DosethalidomidetherapyforrefactorycutaneouslesionsofLupusErythematosus.TamaraSalamHousman,etal.ArchDermatol.2003;139:50-5423例LE患者,给予沙利度胺100mg/d治疗，50mg/d维持治疗。沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮，

缓解率高结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。2021/3/29星期一57结果：有效率孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹不同时期的累计有效率沙利度胺治疗狼疮皮疹100%有效2021/3/29星期一58结果：完全缓解率孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹，50mg/d为最佳剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹50mg/d剂量的完全缓解率沙利度胺50mg/d维持治疗，维持治疗时间在3-4周时完全缓解率明显升高。25、75、100mg/d维持治疗的例数较少，未做统计学分析。沙利度胺治疗狼疮皮疹不同剂量的有效率2021/3/29星期一59典型案例：沙利度胺改善SLE皮疹治疗前治疗后1w治疗后2w治疗前治疗后6w治疗后2w例1例22021/3/29星期一60结果：SLEDAI、ESR孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺改善狼疮皮疹SLEDAI评分沙利度胺治疗狼疮皮疹，显著改善LN活动性指标沙利度胺改善狼疮皮疹ESR表现2021/3/29星期一61不良反应孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹，安全可靠25mg/d50mg/d75mg/d100mg/d轻微困倦0302轻微头昏0302便秘0311腹部隐痛0100白细胞减少0100神经病变0000沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应2021/3/29星期一62孙凌云等。中华风湿病学杂志。2013年6月第17卷第6期沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，适宜剂量推荐为50—75mg／d，维持治疗时间为3-4周。结论2021/3/29星期一63结论沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠；患者耐受性好无严重不良反应发生安全有效小剂量沙利度胺50-75mg/d维持治疗狼疮皮疹有效显著改善皮疹显著降低狼疮活动性指标沙利度胺治疗狼疮皮疹，50-75mg/d为最佳剂量Thalidomide治疗狼疮皮疹2021/3/29星期一64沙利度胺：

治疗血管炎临床研究进展2021/3/29星期一651）ACaseofRefractoryHenoch-SchönleinPurpuraTreatedwithThalidomideSooJeongChoi,etal.TheKoreanJournalofInternalMedicine.2002.17.4沙利度胺治疗难治性Schönlein过敏性紫癜，疗效显著1例20岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，ANCA阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性Schönlein紫癜；给予泼尼松龙50mg/d治疗1个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血；给予血浆置换3天，环磷酰胺750mg，泼尼松龙30mg/d治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变；给予泼尼松龙30mg/d，羟氯喹200mg/d，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重；最终，给予沙利度胺400mg/d治疗，紫癜缓解；2个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。2021/3/29星期一662）Successfulmanagementofcryoglobulinemia-inducedleukocytoclasticvasculitiswiththalidomideinapatientwithmultiplemyelomaT.Soysaletal.AnnHematol(2005)84:609–613.沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，疗效显著1例51岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变

组织学检查显示白细胞破碎性血管炎；

给予泼尼松龙15mg/d+羟氯喹400mg/d治疗，病情短暂控制，腿部溃疡，IgG冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球

蛋白病（MGUS）；继续给予泼尼松龙10mg/d+羟氯喹400mg/d；患者再次皮肤坏死，IgG冷

蛋白水平高，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为Durie–SalmonstageIIAMM；

给予高剂量地塞米松（32mg）+低剂量沙利度胺（100mg/d-200mg/d）；2个月后，患者完全缓解。2021/3/29星期一673）Propylthiouracil-inducedANCA-positiveerythemanodosumtreatedwiththalidomideJieZheng,etal,InternationalJournalofDermatology2012,51,345–348国际上首例沙利度胺治疗PTU诱发ANCA阳性EN1例57岁甲亢女性，PTU治疗11个月后，诱发ANCAEN曾使用强的松20mg/d，但停药即复发，皮损增多沙利度胺75mg/d3w后，皮损大幅改善，MPO-ANCA和p-ANCA显著降低14个月的随访，无皮肤症状，ANCA保持低水平PTU：丙基硫氧嘧啶ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体EN：结节性红斑MPO：髓过氧化物酶结论：PTU可诱发ANCA阳性的结节性红斑，而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效。2021/3/29星期一684）ThalidomideintheTreatmentoftheMucocutaneousLesionsoftheBehgetSyndromeVedatHamuryudanetal.AnnInternMed.1998;128:443-450.95例男性BD患者，分为三组，其中32例给予沙利度胺100mg/d；31例给予300mg/d；32例安慰剂，治疗24周。P=0.024单药沙利度胺治疗BD有效2021/3/29星期一695）沙利度胺在白塞病治疗中的应用研究目的：观察沙利度胺对白塞病，尤其是复发性口

腔溃疡的治疗效果研究对象：在瑞金医院就诊73例BD患者治疗方案：起始剂量一般为75mg/d,个别症状严重者加量，一般不超过150mg/d。如伴有发热，则予中小剂量泼尼松短期口服，在发热控制后停用。口腔溃疡愈合后沙利度胺减量至50mg/d，一般75mg/d口服1周（皮损较重者2周）减至50mg/d口服2~8周，继续减至25mg/d维持4~12周，后减为每周25~50mg直至停药，总服药时间一般不超过半年。李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一70结果：愈合时间治疗前与治疗后口腔溃疡愈合时间对比单药沙利度胺治疗BD后，第一、第二次溃疡后的愈合时间显著低于治疗前的平均自愈时间P<0.001P<0.001P<0.926李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一71结果：最长缓解期治疗前治疗后P溃疡数1.6±0.91.4±0.7P=0.067最长缓解期51.5±35.4144.4±93.6P<0.001单药沙利度胺治疗BD后，溃疡数没有明显变化，但最长缓解期显著延长治疗前与治疗后口腔溃疡愈合时间对比李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一72结果：溃疡复发率治疗前后口腔溃疡复发频率-人数对比单药沙利度胺治疗BD后，溃疡复发率均有降低李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一73结果：溃疡愈合天数6名生殖器溃疡者治疗前后平均溃疡愈合天数对比单药沙利度胺治疗BD后，生殖器溃疡愈合天数显著降低P=0.021李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一74不良反应治疗后不良反应发生人数单药沙利度胺治疗BD无严重不良反应，患者耐受李琳，郑捷等上海交通大学医学院医学报2021/3/29星期一75结论沙利度胺治疗白塞病，安全有效，起效迅速，能有效延长缓解期，降低溃疡复发率。2021/3/