肝硬化诊疗规范

肝硬化诊疗规范【病因】引起肝硬化的病因很多，可分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。1．病毒性肝炎：目前在中国，病毒性肝炎尤其是慢性乙型、丙型肝炎，是引起门静脉性肝硬化的主要因素。2．酒精中毒：长期大量酗酒，是引起肝硬化的因素之一。3．营养障碍：多数学者承认营养不良可降低肝细胞对有毒和传染因素的抵抗力，而成为肝硬化的间接病因。4．工业毒物或药物：长期或反复地接触含砷杀虫剂、四氯化碳、黄磷、氯仿等，或长期使用某些药物如双醋酚汀、异烟肼、辛可芬、四环素、氨甲蝶呤、甲基多巴，可产生中毒性或药物性肝炎，进而导致肝硬化。黄曲霉素也可使肝细胞发生中毒损害，引起肝硬化。5．循环障碍：慢性充血性心力衰竭、慢性缩窄性心包炎可使肝内长期淤血缺氧，引起肝细胞坏死和纤维化，称淤血性肝硬化，也称为心源性肝硬化。6．代谢障碍：如血色病和肝豆状核变性（亦称Wilson病）等。7．胆汁淤积：肝外胆管阻塞或肝内胆汁淤积时高浓度的胆红素对肝细胞有损害作用，久之可发生肝硬化，肝内胆汁淤积所致者称原发胆汁性肝硬化，由肝外胆管阻塞所致者称继发性胆汁性肝硬化。8．血吸虫病：血吸虫病时由于虫卵在汇管区刺激结缔组织增生成为血吸虫病性肝纤维化，可引起显著的门静脉高压，亦称为血吸虫病性肝硬化。9．原因不明：部分肝硬化原因不明，称为隐源性肝硬化。【临床表现】1．代偿期（一般属Child-PughA级）可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸，肝掌、蜘蛛痣。2．失代偿期（一般属Child-PughB、C级）有肝功损害及门脉高压症候群。（1）全身症状：乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水肿。（2）消化道症状：食欲减退、腹胀、胃肠功能紊乱甚至吸收不良综合征，肝源性糖尿病，可出现多尿、多食等症状。（3）出血倾向及贫血：齿龈出血、鼻衄、紫癜、贫血。（4）内分泌障碍：蜘蛛痣、肝掌、皮肤色素沉着、女性月经失调、男性乳房发育、腮腺肿大。（5）低蛋白血症：双下肢水肿、尿少、腹腔积液、肝源性胸腔积液。（6）门脉高压：腹腔积液、胸腔积液、脾大、脾功能亢进、门脉侧支循环建立、食管-胃底静脉曲张，腹壁静脉曲张。【检查化验】1．实验室检查（1）血常规：血红蛋白（血色素）、血小板、白细胞数降低。（2）肝功能实验：代偿期轻度异常，失代偿期血清蛋白降低，球蛋白升高，A/G倒置。凝血酶原时间延长，凝血酶原活动下降。转氨酶、胆红素升高。总胆固醇及胆固醇脂下降，血氨可升高。氨基酸代谢紊乱，支/芳比例失调。尿素氮、肌酐升高。电解质紊乱：低钠、低钾。（3）病原学检查：HBV-M或HCV-M或HDV-M阳性。（4）免疫学检查：①免疫球蛋白IgA、IgG、IgM可升高。②自身抗体抗核抗体、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝脂蛋白膜抗体可阳性。③其他免疫学检查补体减少、玫瑰花结形成率及淋转率下降、CD8（Ts）细胞减少，功能下降。（5）纤维化检查：PⅢP值上升，脯氨酰羟化酶（PHO）上升，单胺氧化酶（MAO）上升，血清板层素（LM）上升。（6）腹腔积液检查：新近出现腹腔积液者、原有腹腔积液迅速增加原因未明者应做腹腔穿刺，抽腹腔积液做常规检查、细菌培养及细胞学检查。为提高培养阳性率，腹腔积液培养取样操作应在床边进行，使用血培养瓶，分别做需氧和厌氧菌培养。2．影像学检查（1）X线检查：食管-胃底钡剂造影，可见食管-胃底静脉出现虫蚀样或蚯蚓样静脉曲张变化。（2）B型及彩色多普勒超声波检查：肝被膜增厚，肝脏表面不光滑，肝实质回声增强，粗糙不匀称，门脉直径增宽，脾大，腹腔积液。（3）CT检查：肝脏各叶比例失常，密度降低，呈结节样改变，肝门增宽、脾大、腹腔积液。3．内镜检查：可确定有无食管-胃底静脉曲张，阳性率较钡餐X线检查为高，尚可了解静脉曲张的程度，并对其出血的风险性进行评估。食管-胃底静脉曲张是诊断门静脉高压的最可靠指标。在并发上消化道出血时，急诊胃镜检查可判明出血部位和病因，并进行止血治疗。4．肝活检检查：肝穿刺活检可确诊。5．腹腔镜检查：能直接观察肝、脾等腹腔脏器及组织，并可在直视下取活检，对诊断有困难者有价值。6．门静脉压力测定：经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压，二者之差为肝静脉压力梯度（HVPG），反映门静脉压力。正常多小于5mmHg，大于10mmHg则为门脉高压症。【诊断】失代偿期肝硬化诊断不难，肝硬化的早期诊断较困难。1．代偿期：慢性肝炎病史及症状可供参考。如有典型蜘蛛痣、肝掌应高度怀疑。肝质地较硬或不平滑及（或）脾大﹥2cm，质硬，而无其他原因解释，是诊断早期肝硬化的依据。肝功能可以正常。蛋白电泳或可异常，单氨氧化酶、血清P-Ⅲ-P升高有助诊断。必要时肝穿病理检查或腹腔镜检查以利确诊。2．失代偿期：症状、体征、化验皆有较显著的表现，如腹腔积液、食管胃底静脉曲张。明显脾肿大有脾功能亢进及各项肝功能检查异常等，不难诊断。但有时需与其他疾病鉴别。（1）肝硬化的临床表现比较复杂，需与有类似表现的疾病相鉴别，腹水需与下列疾病鉴别：①结核性腹膜炎：肝硬化腹水初起，且进展较快时，可有腹部胀痛，触诊有压痛，需与结核性腹膜炎鉴别，后者有结核中毒症状，腹部可有柔韧感，压痛及反跳痛，症状及体征持续不退，腹水性质为渗出液，极少数可为血性腹水。②癌性腹膜炎：腹腔脏器的癌瘤可转移至腹膜而产生腹水，年龄在40岁以上，起病快发展迅速，腹水可呈血性，腹水中可找到癌细胞。③卵巢癌：特别是假黏液性囊性癌，常以慢性腹水为临床表现，病情进展缓慢，腹水呈漏出液，有时造成诊断困难，妇科及腹腔镜检查有助于诊断。④缩窄性心包炎：可有大量腹水，易误诊为肝硬化，但静脉压升高，颈静脉怒张，肝大明显，有奇脉，心音强，脉压小等表现可资鉴别。⑤巨大肾盂积水及卵巢囊肿：较少见，无移动性浊音，无肝病表现，前者肾盂造影，后者妇科检查可助诊断。（2）上消化道出血需与消化性溃疡，出血性胃炎，胃黏膜脱垂，胆道出血等相鉴别：①消化性溃疡出血：常有溃疡病史，脾不大，无脾功能亢进表现，但与肝硬化同时存在，则鉴别困难，急诊内镜有助诊断，肝硬化病人因食管胃底静脉曲张破裂出血者占53%，其余为溃疡病或胃黏膜病变。②出血性胃炎：可有诱因如酗酒，药物等引起，可有胃痛，与肝硬化合并存在胃黏膜病变时，鉴别困难，可靠的诊断法是急诊内镜检查。③胆道出血：较少见，常有上腹剧痛，发热，黄疸，胆囊肿大压痛等，呕血常在腹部剧痛后发生，胃镜检查，或止血后作逆行胰胆管造影或经皮经肝胆管造影，可发现胆道系统病变。以上各种出血均可在必要时选择腹腔动脉造影法进行鉴别诊断，造影药在出血部位逸出而显影，根据解剖部位可以推断出血的来源。（3）脾大：需与其他原因所致的疾病鉴别，如疟疾，白血病，霍奇金病，血吸虫病及黑热病等，疟疾有反复发作史，血中可查到疟原虫，慢性粒细胞性白血病末梢血白细胞可达100×109/L以上，分类中有幼稚粒细胞，骨髓检查可确诊，霍奇金病常伴淋巴结肿大，依靠淋巴结活检可确诊，黑热病在我国已少见，偶有个别病例，不规则发热，鼻出血，牙龈出血，贫血及末梢血白细胞显著减少（3.0×109/L以下），骨髓检查或脾穿刺可找到利杜体，血吸虫病有反复疫水接触史，血吸虫环卵试验，血吸虫补体结合试验及皮肤试验等检查为阳性，直肠黏膜活检可找到血吸虫卵，可做粪便孵化试验。【并发症】肝硬化往往因引起并发症而死亡，上消化道出血为肝硬化最常见的并发症，而肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。肝性脑病、感染肝炎、原发性肝癌、肝肾综合征、门静脉血栓形成、呼吸系统损伤、腹腔积液。【治疗】肝硬化是因组织结构紊乱而致肝功能障碍。目前尚无根治办法。主要在于早期发现和阻止病程进展。（一）针对肝硬化的治疗1．支持治疗：静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量，输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等。注意维持水、电解质、酸碱平衡。病情较重者可输入白蛋白、新鲜血浆。2．肝炎活动期：可给予保肝、降酶、退黄等治疗：如肝泰乐、维生素C。必要时静脉输液治疗，如促肝细胞生长素，还原型谷胱甘肽、甘草酸类制剂等。3．口服降低门脉压力的药物（1）心得安：应从小量开始，递增给药。（2）硝酸酯类：如消心痛。（3）钙通道阻滞剂：如心痛定，急症给药可舌下含服。（4）补充B族维生素和消化酶：如维康福、达吉等。（5）脾功能亢进的治疗：可服用升白细胞和血小板的药物（如利血生、鲨肝醇、氨肽素等），必要时可行脾切除术或脾动脉栓塞术治疗。（6）腹腔积液的治疗：①一般治疗包括卧床休息，限制水、钠摄入。②利尿剂治疗如双氢克尿噻，隔日或每周1～2次服用。氨苯蝶啶，饭后服用。主要使用螺内酯和呋塞米。如利尿效果不明显，可逐渐加量。利尿治疗以每天减轻体重不超过0.5公斤为宜，以免诱发肝性脑病、肝肾综合征。腹水渐消退者，可将利尿剂逐渐减量。③反复大量放腹腔积液加静脉输注白蛋白用于治疗难治性腹腔积液。每日或每周3次放腹腔积液，同时静脉输注白蛋白。④提高血浆胶体渗透压每周定期少量、多次静脉输注血浆或白蛋白。⑤腹腔积液浓缩回输用于治疗难治性腹腔积液，或伴有低血容量状态、低钠血症、低蛋白血症和肝肾综合征病人，以及各种原因所致大量腹腔积液急需缓解症状病人。⑥腹腔－颈静脉引流术即PVS术，是有效的处理肝硬化、腹腔积液的方法。但由于其有较多的并发症，如发热、细菌感染、肺水肿等，故应用受到很大限制。⑦经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）能有效降低门静脉压力，创伤小，安全性高。适用于食管静脉曲张大出血和难治性腹腔积液，但易诱发肝性脑病。（7）门静脉高压症的外科治疗：适应证为食管-胃底静脉曲张破裂出血，经非手术治疗无效；巨脾伴脾功能亢进；食管静脉曲张出血高危患者。包括门－腔静脉分流术，门－奇静脉分流术和脾切除术等。（8）肝脏移植手术：适用于常规内外科治疗无效的终末期肝病。包括难以逆转的腹腔积液；门脉高压症，并出现上消化道出血；严重的肝功能损害（Child分级C级）；出现肝肾综合征；出现进行性加重的肝性脑病；肝硬化基础上并发肝癌。（二）乙肝肝硬化的抗病毒治疗1．一般适应证包括：①HBeAg阳性者，HBV-DNA≥105拷贝/ml（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV-DNA≥104拷贝/ml（相当于2000U/ml）；②ALT≥2×ULN；如用IFN治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎性坏死≥G2，或纤维化≥S2。对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者，也应考虑抗病毒治疗（Ⅲ）；②对ALT持续正常但年龄较大者（﹥40岁），应密切随访，最好进行肝组织活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎性坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗（Ⅱ）；③动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（Ⅲ）。治疗药物包括干扰素（普通干扰素、长效干扰素）和核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等）。（三）其他治疗1．免疫调节治疗：胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用，可调节机体免疫。2．中药及中药制剂治疗：保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。（四）并发症的治疗1．自发性腹膜炎：选用主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗菌药物。如三代头孢、环丙沙星等。根据药敏结果和病人对治疗的反应调整抗菌药物。用药时间1～2周。2．肝肾综合征：肾功能的改善有赖于肝功能的好转，故治疗重在肝脏原发病的治疗。在此基础上进一步治疗。①迅速控制上消化道大出血、感染等诱发因素。②控制输液量维持水、电解质及酸、碱平衡。③扩容治疗选用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血及自身腹腔积液浓缩回输等，少用或不用盐水。可与利尿剂及小剂量强心药联用。④血管活性药物的应用如多巴胺、前列腺素E2可改善肾血流，增加肾小球滤过率。⑤透析治疗包括血液透析和腹膜透析，适用于急性病例，有肝再生可能者，或有可能做肝移植者。否则只是延长患者的死亡过程而已。⑥外科治疗与肝移植，经颈静脉肝内门体分流术适用于肝硬化伴有顽固性腹水并发肝肾综合征者。但效果尚不能令人满意。术后仍需辅以透析治疗。肝移植术是目前公认的疗效最好的治疗方法。⑦其他治疗：避免强烈利尿、单纯大量放腹水及使用损害肾功能的药物。3．肝性脑病：①消除诱因、低蛋白饮食。②纠正氨中毒：口服乳果糖，乳果糖可酸化肠道、保持大便通畅、改变肠道pH值，使肠道产氨量及吸收氨量减少，并能减少内毒素血症及其他毒性物质吸收。一般与谷氨酸钠合并使用可抵消副作用，增强疗效。门冬氨酸钾镁：与氨结合形成天门冬酰胺而有去氨作用。③支链氨基酸治疗、拮抗相关性毒素。④积极防止脑水肿。⑤各种顽固、严重的肝性脑病、终末期肝病可行人工肝、肝移植术。4．食管-胃底静脉曲张破裂出血：如不及时抢救，可危及生命。建立血流动力学监护，扩容、输血、降低门脉压（生长抑素、奥曲肽、硝酸甘油+垂体后叶素）、止血、抑酸、三腔管压迫止血、内镜治疗、胃冠状静脉栓塞、外科手术、经颈静脉肝内门体静脉支架分流术。5．原发性肝癌的治疗：目前可应用手术、介入（血管栓塞＋CT导引局部消融）、局部放疗（γ刀、直线加速器、三维适形放疗）等治疗手段个体化治疗肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治疗、生物治疗可防止复发。【预后】肝硬化的预后与病因、肝功能代偿程度及并发症有关。酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化，病因如能在肝硬