转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨

转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨

朱丽乳腺疾病诊治中心上海交通大学医学院附属瑞金医院审批编号：57,701.022第2页,共40页，2024年2月25日，星期天转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第3页,共40页，2024年2月25日，星期天治疗目的改善生活质量缓解症状在良好的生活质量下获得更长的总生存第4页,共40页，2024年2月25日，星期天一、所有转移性乳腺癌患者必须化疗吗？第5页,共40页，2024年2月25日，星期天LUMINAL型乳腺癌第6页,共40页，2024年2月25日，星期天欧洲HR阳性HER2阴性ABC患者（绝经后）治疗现状AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.队列与平均治疗时间(一线~三线)诊断为ABC时的乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62%(n=218)20.9个月Y7%(n=26)22.9个月任何(或无)(n=102Tx,116无)任何(或无)(n=17Tx,9无)内分泌治疗±TT(n=218)化疗±HT±TT(n=218)任何(或无)(n=69Tx,149无)39周24周28周内分泌治疗±TT(n=26)内分泌治疗±TT(n=26)化疗±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7个月任何(或无)(n=86Tx,25无)化疗±HT±TT(n=111)任何治疗(n=111)任何(或无)(n=38Tx,73无)28周34周25周激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌(>1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主69%的患者一线接受内分泌治疗第7页,共40页，2024年2月25日，星期天内分泌优先策略带来更长的PFSAndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.队列与平均治疗时间(一线~三线)诊断为ABC时的乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62%(n=218)20.9个月Y7%(n=26)22.9个月任何(或无)(n=102Tx,116无)任何(或无)(n=17Tx,9无)内分泌治疗±TT(n=218)化疗±HT±TT(n=218)任何(或无)(n=69Tx,149无)39周24周28周内分泌治疗±TT(n=26)内分泌治疗±TT(n=26)化疗±HT±TT(n=26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7个月任何(或无)(n=86Tx,25无)化疗±HT±TT(n=111)任何治疗(n=111)任何(或无)(n=38Tx,73无)28周34周25周激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌(>1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主内分泌优先的治疗策略持续时间长于化疗优先的策略第8页,共40页，2024年2月25日，星期天从内分泌治疗转为化疗影响患者工作状态化疗降低患者的生产力，因为至少有一倍的患者因治疗不适而病假AndreF,etal.2012ISPOR15thAnnualEuropeanCongressAbstractPCN59.100%80%60%40%20%0%诊断为ABC时一线治疗期间二线治疗期间三线治疗期间未知退休(正常)退休(因残疾早退)失业病假志愿者兼职工作全职工作<65岁患者内分泌治疗(±TT)化疗(±HT±TT)任何治疗<65岁患者治疗期间的工作状态10%23%6%8%6%4%19%24%27%20%7%20%7%20%7%13%6%9%7%3%19%37%8%24%7%6%19%4%20%12%27%7%20%20%7%7%13%4%11%6%6%41%6%17%9%2%8%3%41%6%9%23%7%13%7%7%20%20%27%7%11%11%3%41%9%9%13%3%10%21%13%8%41%5%3%7%53%20%7%13%15%7%15%52%4%7%组：治疗：XYZXYZXYZXYZ第9页,共40页，2024年2月25日，星期天欧洲指南推荐：内分泌治疗

是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用2CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1第10页,共40页，2024年2月25日，星期天首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第11页,共40页，2024年2月25日，星期天2013NCCN指南对激素受体阳性的

转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCNGuidelineversion1.2013.BreastCancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受内分泌治疗(内分泌治疗<1年)内分泌治疗：与既往内分泌治疗机制不同的内分泌药物既往未接受内分泌治疗或既往内分泌治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群第12页,共40页，2024年2月25日，星期天乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性，下调雌激素受体代表药物：氟维司群（芙仕得）其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素第13页,共40页，2024年2月25日，星期天二、非甾体类AI失败：换甾体类AI/他莫昔芬/氟维司群？第14页,共40页，2024年2月25日，星期天转移性乳腺癌非甾体类AI失败后

依西美坦的活性：一项II期研究*氨鲁米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多；来曲唑0.5mg/d或更多；伏罗唑2.5mg/d或更多**OSR=总体治疗成功率，CR+PR+NC24周组织学或细胞学 确认的绝经后MBC末次全身治疗

8周后PD必须包括一个常规剂量的 非甾体类AI*HR+或未知，如未知则 必须为既往内分泌治疗有效

(CR/PR或无变化24周)依西美坦25mg/dPD依西美坦100mg/dPD或出现不可耐受的毒性主要终点：疗效与毒性全组(n=241)氨鲁米特失败(n=136)其他非甾体类AI失败(n=105)中位TTP(周)14.714.912.9ORR(%)6.68.14.8OSR(%)**24.327.220.4LonningPE,etal.JClinOncol2000;18:2234-2244.24158第15页,共40页，2024年2月25日，星期天TAMRAD结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳BachelotT,etal.2012;JClinOncol2012;30:2718-2724.绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往接受AI治疗(辅助或转移性)他莫昔芬20mg/d+依维莫司10mg/d(n=54)他莫昔芬20mg/d*(n=57)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者决定R主要终点：6个月临床获益率次要终点：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬组患者(%)第16页,共40页，2024年2月25日，星期天COmparisoN

of

FASLODEX

In

RecurrentorMetastaticBreastCancer

芙仕得HDvsAD的III期研究：CONFIRM第17页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展（辅助中或晚期一线后）主要终点PFS芙仕得HDD0、14、28q4w芙仕得ADq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.入组时间2005.8-2007.8第18页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：基线特征患者特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)中位年龄(岁)6161ER阳性(%)100100PgR状态(%)

阳性66.671.1阴性25.425.7未知83.2中位自诊断至分组时间(范围，月)60.5(0.9-338.6)59.9(1.9-418.4)DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第19页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：基线特征(2)肿瘤特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)局部晚期疾病(%)1.12.9转移性疾病(%)98.997.1累及内脏(%)6662中位病灶数(范围)2(1-6)2(0-7)复发/进展(%)辅助内分泌治疗期间48.345.2

辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2

辅助内分泌治疗结束后>12个月，一线内分泌治疗后进展9.913.9

初诊即为晚期疾病，在一线内分泌治疗后进展35.933.4其他1.40.3DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第20页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：主要终点—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)HDADHR=0.80降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.

氟维司群HD氟维司群AD中位PFS(月)6.55.5第21页,共40页，2024年2月25日，星期天0.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048121620242832364044485256606468727680氟维司群HD氟维司群AD36233328825422720217816314112311498816447302615810HD37433829926122319116413711296877464483722148320ADTime(months)病人生存比例处危险患者HR(95%CI)0.81(0.69,0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月）氟维司群

HD 26.4氟维司群AD 22.3次要终点：OSDileoetal;CancerResearch,volume72(24Suppl.)December15,2012AbsS1-4.aNominalvalue,cannotbeclaimedasstatisticallysignificant第22页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：次要终点—ORR，CBR缓解情况(%)芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)OR(95%CI)P完全缓解1.10.3部分缓解89.9客观缓解9.110.20.94(0.57-1.55)0.795疾病稳定≥24周36.529.4临床获益45.639.61.28(0.95-1.71)0.100疾病稳定<24周1313.9疾病进展38.744.7未评估2.81.9DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第23页,共40页，2024年2月25日，星期天CONFIRM：两组不良事件发生率相近不良事件(%)芙仕得HD(n=361)芙仕得AD(n=374)1-4级≥3级1-4级≥3级子宫内膜异常0000胃肠道功能紊乱20.22.220.30.3热潮红8.306.10感染部位反应13.60.313.40心血管缺血性疾病1.401.90.8关节疾病18.82.218.72.1骨质疏松0.3000血栓栓塞事件0.80.61.61.1尿道感染2.20.32.10.3阴道炎0.800.30体重增加0.300.30DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第24页,共40页，2024年2月25日，星期天FASLODEXfIRstlineStudycomparingendocrineTreatments

SABCS

2010FIRST研究（II期）第25页,共40页，2024年2月25日，星期天RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.主要终点临床获益率次要终点客观缓解率至进展时间缓解持续时间临床获益持续时间安全性探索性终点后续治疗最佳疗效血清肿瘤标记物改变患者中的后续临床结局激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群HD(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103进展进展入组时间2006.1-2009.1FIRST研究设计第26页,共40页，2024年2月25日，星期天FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第27页,共40页，2024年2月25日，星期天FIRST研究次要终点：TTP芙仕得HD瑞宁得1mg中位TTP

(月)23.413.11.00.80.60.40.20.00612182430364248时间(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01瑞宁得(n=103)芙仕得(n=102)无进展生存患者的比例RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第28页,共40页，2024年2月25日，星期天对于激素受体阳性绝经后晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗，芙仕得HD与AI相比：CBR为72.5%，高于阿那曲唑的67%可显著延长TTP(23.4月vs13.1月，p=0.01)耐受性良好问题：TTP为次要终点，需III期研究确认FIRST研究小结第29页,共40页，2024年2月25日，星期天芙仕得在AI治疗失败的患者中疗效确切研究设计人群OS/PFS（TTP）(month)CBRCONFIRM(n=736)芙仕得HDvs芙仕得AD2ndline(post-AO+post-AI)PFS:6.5vs5.5(p=0.006)OS:26.4vs22.3(p=0.016)45.6%vs39.6%FIRST(n=205)芙仕得HD

vs瑞宁得1stline(post-AO+post-AI)TTP:23.4vs13.1(p=0.01)72.5%vs67.0%JohnF.R.Robertson,etal.JClinOncol27:4530-4535.2009AngeloDiLeo,2012SABCSOralPresentation第30页,共40页，2024年2月25日，星期天三、mTOR抑制剂：怎样用才更有效？第31页,共40页，2024年2月25日，星期天内分泌耐药乳腺癌

信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案PI3k-Akt–mTOR是其中的一条重要通路第32页,共40页，2024年2月25日，星期天依维莫司单药治疗MBC：缓解率不佳LoRussoPM.Oncology2013;84:43-56.作者(年)N患者病理学治疗类型RR(%)SD(%)Tabernero(2008)19未说明MBC，既往标准治疗无效010.5O’donnell(2008)4未说明MBC，标准治疗后失败0N/AEllard(2009)*49未说明MBC，一线或二线8.942.2Xu(2011)6未说明中国MBC，标准治疗失败或不适合标准治疗050*II期研究，随机分为依维莫司10mg/d组和70mg/周组，结果70mg/周组因疾病进展率较高而停止入组，10mg/d组(n=33)中1例CR，3例PR，中位缓解持续时间分别为13.1个月和3.7个月；15例SD第33页,共40页，2024年2月25日，星期天BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗,

提示芙仕得序贯mTOR抑制剂能够获益*每组均有>50%的患者接受≥3次治疗绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R主要终点：PFS(研究者评估)2:1HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.724例患者既往接受内分泌治疗EVE+EXE(n=485)PLB+EXE(n=239)氟维司群17%16%第34页,共40页，2024年2月25日，星期天联合组延长PFSPiccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.分层分析带给我们什么启示？欧洲要求完成BOLERO-6:依维莫司+依西美坦vs.依维莫司or卡培他滨单药

用于HR+,HER2–ABCVariableEverolimusandExemestane(n=485)PlaceboandExemestane(n=239)PValueCompleteresponse0.40Partialresponse9.10.4Objectiveresponse—%(95%CI)9.5(7.0–12.4)0.4(0.0–2.3)<0.001第35页,共40页，2024年2月25日，星期天PFS分层分析：

既往接受过治疗的次数越多，获益越大BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治疗次数12

3最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂第36页,共40页，2024年2月25日，星期天依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.*PiccartM,etal.Pre