脂蛋白肾病课件

脂蛋白肾病1脂蛋白肾病的定义

脂蛋白肾病(LipoproteinGlomeiulopathy)是一种新型的肾小球疾病。临床上以蛋白尿、血浆载脂蛋白E(ApoE)升高为特征，组织病理学的特点是肾小球毛细血管腔扩张，其内充以大量脂蛋白栓子。现报告我科近期诊治的1例，分析其临床表现及病理特点，并进行文献复习，以提高对LPG的认识。2

案例

1.临床资料患者女，34岁，因尿检异常伴双下肢水肿20天入院。伴头晕，无其他不适。3年前查体发现贫血。家族中否认有类似病及遗传病史。入院体检:血压148/96mmHg，脉搏76次/min，体温36。80C。发育正常，营养中等，自动体位。皮肤、粘膜无黄疽。浅表淋巴结无肿大。颜面、双眼睑无明显浮肿。双肺呼吸音清晰，未闻及罗音。心率76次/min，律齐，无病理性杂音。腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。双下肢轻度水肿。3实验室检查:HB119g/L,RBC3.88×1012/L,WBC14.63×109/L，PLT358×109/L。血沉17.0mm/h。尿蛋白定量1.94g/24h，尿常规：蛋白3+，潜血1+，镜检：RBC3-6/HP，WBC6-8/HP。血浆总蛋白53.4g/L，白蛋白27.0g/L，谷丙转氨酶26U/L，谷草转氨酶32U/L。BUN5.13mmol/L,Scr88.4μmol/L。补体C30.73g/L降低。C40.13g/L，IgG6.69g/L、IgA2.35g/L，IgM2.0g/L均正常。抗核抗体1:20弱阳性、抗双链DNA抗体阴性，抗SSA弱阳性，抗心磷脂抗体阳性。总胆固醇6.52mmol/L，甘油三酯5.66mmol/L,高密度脂蛋白胆固醇1.19mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.78mmol/L,ApoB1883mmol/L，ApoE1450mmol/L，脂蛋白（a）248mmol/L，乙肝病毒标志物及丙肝抗体均阴性。胸片及心电图正常。肾脏彩超:双肾形态正常，左肾大小为:11.9cm×5.9cm，实质厚1.6cm，右肾大小为11.6cm×5.3cm，实质厚1.5cm,肾实质回声增强。4

入院后5天后行肾穿刺活检，肾脏病理由北京大学肾脏病研究所检查报告，其结果如下：

免疫荧光:见3个肾小球，示IgA(++)，IgM(++),沿系膜区颗粒样沉积。IgG,C3，C1q,FRA，Alb均阴性。

光镜示:肾穿刺组织可见18个肾小球。肾小球系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段性中度加重伴嗜复红蛋白沉积，部分毛细血管腔高度扩张，含有细空泡状的血栓样蛋白物质，油红O染色阳性。肾小管上皮空泡及颗粒变性，肾间质灶状淋巴细胞和单核细胞浸润。小动脉无明显病变。符合：脂蛋白肾小球病伴局灶增生性IgA肾病。5电镜检查报告：肾小球系膜细胞和基质轻至中度增生，节段性内皮细胞增生，系膜区块状电子致密物沉积，毛细血管腔轻度扩张，腔内可见细碎空泡状结构形成的栓子填塞。结合光镜，符合脂蛋白肾小球病伴局灶增生性IgA肾病。该病人未应用激素治疗，仅给予贝那普利、双密达莫及阿托伐他汀等药物治疗，12天后出院，血浆各项脂类水平及尿蛋白均未见改善，目前仍在继续治疗观察中。62.讨论脂蛋白肾病是一种新型的肾小球疾病。1987年SaitoT在第17届日本肾脏病学会地区年会上首次报道了本病。1989年SakaguchiH,SaitoT等人将本病作为一独立的疾病，定名为脂蛋白肾病(lipoproteinglomerulopathyLPGP)⑴。该病临床表现、实验室检查、病理学检查及治疗有如下特点：72.1临床表现本病具有独特的临床特点:(1)年龄分布较广，从4岁到69岁不等。(2)患者以男性多见，(3)本病发生似乎有明显的遗传倾向。(4)多表现为大量蛋白尿及肾病综合征。少数出现血尿(包括镜下血尿)及高血压。尽管本病的发生与脂肪代谢异常有关，但尚无表现有脂质沉积病的征象，如角膜弓，黄色瘤及跟健增厚等症的病例。也无报道有代谢性疾病、内分泌疾病及肝功能损害的征象。82.2实验室检查本病常有血脂的异常，具有特征性意义的是所有患者均有血浆载脂蛋白E水平的增高，其与肾病综合征本身血脂异常的鉴别有赖于病理及其他实验室检查。多数患者有甘油三酯的升高,部分有总胆固醇的升高，Saito等〔2，3〕曾对脂蛋白肾病与原发性肾病综合征患者的高脂血症作过比较，发现脂蛋白肾病患者的血浆甘油三酯水平似乎较其总胆固醇水平升高明显；他们进一步分析发现，其胆固醇中主要以极低密度脂蛋白及中等密度脂蛋的升高为主。这一特征与家族性III型高脂蛋白血症极为相似。92.3．病理学特征光镜观察：光镜下的特征性病变为肾小球毛细血管腔高度扩张，腔内为大量淡染、网状物质所充填，毛细血管呈气球样改变。有人称之，为毛细血管瘤样扩张。腔内物质行特殊染色，包括PAS，PASM，Masson染色等均为阴性。苏丹3及油红O脂肪染色显示扩张的毛细血管腔内有大量阳性脂滴状物质，周围肾小管细胞中也可见散在的细小脂滴。人们采用针对脂蛋白及载脂蛋白的单克隆抗体染色发现，肾小球毛细血管腔内有β-脂蛋白及apoE的沉积。此外，系膜区也可见少量散在的细颗粒状载脂蛋白沉积。10α-脂蛋白染色阴性。系膜区早期仅表现为轻度增生，病变进展时，系膜区明显增宽，系膜细胞及系膜基质增生。也有报道发现系膜可出现与基底膜分离现象及系膜溶解、系膜插人呈双轨状等改变。肾小球基底膜一般并无增厚、钉突形成等异常。肾小管间质多无显著改变，其严重程度常取决于肾小球病变的进展。肾小管及间质并未见泡沫细胞等脂质异常沉积的病征。肾血管未见异常蛋白血症等特征性改变。重复肾活检发现，随着病程的迁延，毛细血管腔内脂蛋白血栓样物质逐渐减少，系膜细胞及基质呈明显中重度增生，伴节段性系膜插人及硬化，脂蛋白血栓样物质逐渐为增生的系膜所取代。11肾小管间质常出现相应的小管萎缩、间质淋巴细胞和单核细胞浸润及纤维结缔组织增生等病变。因此，当病变处于这一阶段时，病理上常易诊断为膜增殖性肾炎、局灶节段性肾小球硬化、增生硬化性肾炎，甚至硬化性肾炎，而不易发现脂蛋白肾病的原发病变。12

电镜观察电镜观察对脂蛋白肾病的诊断极有帮助。电镜可观察到光镜所示的相应病变，表现为毛细血管明显扩张，腔内充满大量大小不等及电子密度不一的颗粒，这些颗粒可呈条纹状排列，类似指纹结构。也有人报道毛细血管腔内充填的物质为大小不等的空泡结构，常呈簇状或层状排列。腔内红细胞及内皮细胞被挤压于脂蛋白血栓样物质与毛细血管壁之间。13Saito等发现腔内颗粒的大小及百分比与血浆总胆固醇/甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇/极低密度脂蛋白甘油三酯的比例有关。此外也有发现系膜区的这些颗粒可为大量电子致密物所分隔，他们认为这一征象可能与脂蛋白血栓样物质的形成机制有关。14

人们发现脂蛋白肾病有同时合并其它类型肾小球肾炎的可能。Abo,Amenomori,Yagi等人曾报道本病合并有IgA肾病，其免疫荧光染色发现有明显的IgA系膜区沉积。此外，Muso等发现本病合并有狼疮性肾炎，Yomogida等人发现合并有膜性肾病。本病合并其它类型肾小球疾病在发病、治疗及预后方面的意义尚有待进一步探讨，免疫荧光、光镜及电镜检查在其诊断中具有十分重要的作用。152.4发病机理

脂蛋白肾病发病机制并未完全明了。根据其病变特点，即肾小球毛细血管腔内大量脂蛋白血栓样物质堆积，伴以血浆apoE升高及异常脂蛋白血症。考虑其发病与脂质代谢异常不无关系。16

由于肾脏的特殊结构，毛细血管网内血液的剪切力极高，使血液循环中的乳糜残粒或VLDL被冲向管壁，造成毛细血管的拥堵乃至栓塞，这可能是发生肾病而非心脑血管疾病的原因。有报道称ApoE上基因突变造成氨基酸的缺失，与LPG相关〔4，5〕。17

目前发现，不同基因表现型的apoE，其受体结合活性可能有不同（6）。因此具有不同受体结合活性的apoE异构体将可能影响血脂的代谢。脂蛋白肾病其基因表现型多为杂合子。目前所发现有限的患者中，含E2的杂合子E2/3者居多，是否E2等位基因在脂蛋白肾病发病中起一定作用尚有待研究。18

apoE异构体氨基酸分析表明，它们之间的差别在于一级结构的不同，其最主要涉及半胧氨酸和精氨酸的交换。E3含一个半胧氨酸，E4不含半耽氨酸，E2含2个半胧氨酸，却比E3少一个精氨酸。这种半肤氨酸精氨酸的交换反映了它们之间所带电荷的差别。有文献报道（7）apoE(142-144-0)和apoE(Arg25Cys)均可见于中国脂蛋白肾病患者，其中apoE(142-144-0)较为常见。患者家系成员中可存在无肾脏病的apoE突变的携带者，需定期检查和随访。192.5预后及治疗

由于脂蛋白肾病发现至今尚不足十年历史，目前尚难以确定该病的自然病程及预后。大多数患者没有明确的发病史，部分患者缺乏明确的临床征象，多数仅表现为长期轻到中度的蛋白尿。然而，从目前资料看来，本病的预后似乎并不理想。20本病的治疗目前尚无特效方法，临床上人们采用降脂药物，确能减轻高脂血症，但是否可逆转肾脏病理损害尚未得出结论。有关肾病综合征的传统治疗手段，如激素、免疫抑制剂及抗凝药物等均无显著疗效，甚至有加重肾脏病变的可能。血浆置换也是可推荐的方法之一，已有研究发现其可缓解高脂血症、蛋白尿及脂蛋白血症，但重复肾活检发现治疗并不能改善肾小球病变的进行性恶化，因此其疗效仍不能肯定。因肾移植后移植肾有再发脂蛋白肾病的可能，因而对脂蛋白肾病引起的终末期肾衰竭患者建议使用透析治疗。21本例患者为一中年女性，家族中无类似病症患者，3年前有过贫血病史。临床表现高血压，呈明显蛋白尿伴血尿，血浆白蛋白降低，总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、ApoB1、ApoE及脂蛋白（a）均升高，病理表现也符脂蛋白肾病的典型表现。一直未用过激素治疗，只给予抗凝、降脂、ACEI及虫草类药物治疗，目前仍在治疗中。22

从该患者下列的不同点，我们有以下几点思考：1.本例患者血浆补体C3降低；抗心磷脂抗体阳性，抗核抗体1:20弱阳性、抗SSA弱阳性，上述改变尚未见有报道，是否与脂蛋白肾病有必然联系，还只是一种巧合有待进一步验证。2.以往虽有报道脂蛋白肾病伴有IgA肾病，该患者病理免疫荧光亦有明显的IgA系膜区沉积，其血尿的出现是否与病理伴有IgA系膜区沉积有关尚不能确定。233.我们仍有一个不能确定的想法，这种脂蛋白肾病伴有IgA肾病，出现大量蛋白尿或者呈肾病综合征是否可应用激素治疗，对病人的蛋白尿减少或延缓肾功能的下降是否会有帮助有待进一步探讨。24资料17例LPG患者，8例接受葡萄球菌蛋白A（SPA）免疫吸附治疗。比较免疫吸附和非免疫吸附患者治疗前后的尿蛋白、肾功能、血脂水平和病理改变及对肾功能的远期保护作用。结果：（1）免疫吸附治疗后患者尿蛋白、血清肌酐、胆固醇、三酰甘油及载脂蛋白E（ApoE）水平均明显下降（P〈0．05），重复肾活检示肾小球毛细血管袢内脂蛋白栓子显著减少或消失。25（2）复发患者重复行免疫吸附治疗不仅能取得与第一疗程治疗相同的效果，并使疾病缓解期延长。（3）治疗后半年、1年及2年随访资料显示，吸附治疗组患者尿蛋白改善较非吸附组明显，且血清肌酐上升速度较非吸附组缓慢。吸附组血清肌酐上升50％的中位时间为67个月，非吸附组为6个月。26结论

免疫吸附治疗能显著改善患者症状，使尿蛋白减少，肾功能改善。长期随访显示，吸附治疗有保护肾功能，延缓疾病进展的作用，对LPG患者定期行免疫吸附治疗有益于延缓疾病进展，改善患者预后。27

脂蛋白肾病作为人们刚刚认识的一种新类型的肾脏病，在国际医学界让众多医学专家束手无策，只能眼睁睁地看着病人病情发展为肾功能衰竭而不治身亡。如今，南京军区南京总医院全军肾脏病研究所创造性地采用免疫吸附疗法成功治疗了３例脂蛋白肾病患者。28

南京总医院全军肾脏病研究所在近１年内先后发现３名患有脂蛋白肾病的特殊病人，住院后，经过肾脏病理活检和脂蛋白基因检查，首次在国内被明确诊断为脂蛋白肾病。国际著名肾脏病专家、中国工程院院土黎磊石教授指导、带领医务人员反复研究，寻找有效的治疗方法。他们创造性地采用免疫吸附疗法治疗脂蛋白肾病，即通过体外循环，用免疫吸附柱巧妙清除血浆中存在的异常脂蛋白。经过治疗，这３名患者浮肿迅速消退，蛋白尿大幅度减少，其中１人蛋白尿完全消失，他们的肾功能都先后恢复了正常。医务人员对他们做肾脏穿刺进行重29

复病理活检，惊讶地发现经过治疗的病人肾组织内的脂蛋白血栓完全消失，肾组织恢复正常结构。３名患者均已康复出院。30

黎磊石院士认为，用免疫吸附疗法成功治疗脂蛋白肾病，首先为国际医学界认为无法治疗的脂蛋白肾病找到了一种崭新的特效治疗措施，同时证实了免疫吸附疗法不仅可以清除免疫性物质治疗免疫性疾病，而且能有效清除脂蛋白，扩大了这一技术治疗疾病的适应症。31脂蛋白性肾病，至今发现尚不足20年，其机理尚未完全明了，根据其病变特点，即肾小球毛细血管腔内大量脂蛋白血栓样物质堆积，伴以血浆apoE升高，及异常脂蛋白血症，因此考虑其发病与脂代谢异常有关。

32发病机理受体代谢途径是脂蛋白代谢的最主要途径，载脂蛋白是受体识别脂蛋白的信号和标志，其中apoE又是最主要的载脂蛋白成分之一，而E2的载脂蛋白E与基底膜结合而不易从毛细血管清除，因此导致脂蛋白肾病的发病，也有人提出脂蛋白肾病的原位机制，通过电镜也发现脂蛋白物质的沉积。起初是在肾小球系膜区过量的脂蛋白物质可突入肾小球毛细血管腔形成脂蛋白血栓，脂蛋白血栓内的成分取决于患者各种脂类物质的成分及含量。33临床表现脂蛋白肾小球病主要累及肾脏，以肾小球受损为主。①蛋白尿：全部患者均存在蛋白尿或肾病范围蛋白尿②血尿：少数伴有镜下血尿③血浆胆固醇、甘油三脂及极低密度脂蛋白（VLDV）增加，脂蛋白不在肾外形成栓塞④系统性脂质沉积表现少见⑤可发生动脉粥样硬化及肝功能不全，通常发展缓慢。⑥部分患者有血压升高，恶性高血压罕见34临床特点1、有明确的肾脏病家族史2、B超检查双肾体积明显增大3、骨髓检查证实，存在与肾功能、肾小管间质病变无关的不同程度的正色素，正细胞性贫血，提示脂蛋白的肾病，患者的贫血与原发病对造血系统的影响有关。4、镜下血尿的发生率为47.83%5、所以患者均存在ApoE（血浆载体脂蛋白）升高35

实验室检查

常显示有血脂异常，有总胆固醇和甘油三酯的升高，脂蛋白性肾病与原发性肾病综合症患者的高脂血症做一比较，发现脂蛋白性肾病患者的血浆甘油三脂水平，似乎较其总胆固醇水平升高明显，而其中胆固醇中主要以极低密度脂蛋白及中等密度脂蛋白的升高为主，这一特征与家族性三型高脂蛋白血症极为相似。实验室检查中，最具特征意义的是全部病历均表现为血载脂蛋白E水平的明显升高。36

脂蛋白肾病的检查治疗一、常规检查胸片肾损八项肾功六项免疫五项EKG双肾ECT胱抑素ＣCCr乙肝五项丙肝、梅毒、艾滋抗体血生化淋巴细胞亚群37特殊检查

APOE（载脂蛋白E）肾穿（脂蛋白栓子）血脂（高脂血症几率高）Ｂ超（双肾体积增大）尿常规（血尿48%伴有）血常规（正细胞正色素贫血））38治疗方案一般治疗目前尚无特效疗法，激素、免疫抑制剂、抗凝疗法对改善蛋白尿无明显疗效。2.低蛋白饮食：蛋白质摄入0.8g/kg.d3.降压治疗：Upro＞1g/d时Bp＜125/75mmHg、Upro＜1g/d时Bp130/80mmHg首选ACEI或ARB，可联合CCB、利尿与β受体阻滞剂。4.降脂治疗：辛伐他汀、或非诺贝特39特殊治疗1.免疫吸附：SPA（葡萄球菌蛋白Ａ）吸附柱吸附胆固醇、甘油三酯、APOE及免疫复合物及炎症介质。2.血浆置换效果好，可清除血脂和中大分子破坏性物质。3.微化中药活血化瘀，清除脂蛋白栓子、抗纤维化。

40中药方剂消肿祛湿五皮方 主证：全身水肿，按之没指，小便短少，身体困重，身疲乏力，胸闷纳呆，泛恶，苔白腻，脉缓，起病缓慢，病程较长。病机：水湿浸渍治法：健脾化湿，温阳利水方药：桑白皮30g陈皮20g大腹皮20g茯苓皮30g生姜皮20g白术20g苍术20g川朴20g猪苓30g泽泻20g葶苈子15g椒目15g益母草30g川牛膝20g血竭20g三七10g用法：水煎浓缩取汁，浸纱布热敷两侧肾俞穴，每次一剂，一日2-3次，每次40-50分钟，老人或小儿酌减。41口服中药方剂尿蛋白方肾络瘀阻者，症见水肿，尿中泡沫增多，舌质紫暗，或舌体胖大，边有齿痕，苔白，脉细涩。应通络降蛋白。黄芪15-20g丹