药品飞行检查

药品飞行检查药品飞行检查

第一部分检查依据及范围第二部分现场检查及要点（含中药）

第三部分常见的主要问题第四部分问题讨论第2页,共49页，2024年2月25日，星期天

第一部分

检查依据及范围第3页,共49页，2024年2月25日，星期天检查依据及范围药品飞行检查:是药品监督管理部门针对药品生产、经营等环节开展的不预先告知的突击检查或者暗访调查。即采取事先不通知，不透露检查信息、不听取一般性汇报、不安排接待、直奔现场的方式，对被检查单位执行药品监管法律法规的真实情况，进行突击检查或者暗访调查。

第4页,共49页，2024年2月25日，星期天主要目的：对监管部门：

---了解被监督对象的真实情况，发现其需要改进的问题。对飞行检查发现的违法违规行为及时依法予以查处，避免出现严重的社会危害。

---有利于监管部门掌握药品生产企业药品生产的真实状况，克服药品GMP认证过程中存在的形式主义和检查走过场的不足，对药品GMP认证检查也起到了监督促进作用。对药品生产企业：

---落实企业是药品质量第一责任人的责任，强化企业的自律意识和守法自觉性。检查依据及范围第5页,共49页，2024年2月25日，星期天检查实施的依据：《药品GMP飞行检查暂行规定》（国食药监安[2006]165号）《药品生产质量管理规范认证管理办法》（国食药监安[2011]365号）《药品飞行检查办法》（征求意见稿）（食药监药化监便函〔2014〕59号）《中华人民共和国药典》（2010年版）及增补本省级有关监督管理部门的有关规定检查依据及范围第6页,共49页，2024年2月25日，星期天飞行检查职责：国家食品药品监督管理总局负责组织实施全国范围内的药品飞行检查。省级食品药品监督管理局负责组织实施本行政区域内的药品飞行检查。要求：飞行检查在日常监督检查中应当占一定比例。

检查依据及范围第7页,共49页，2024年2月25日，星期天检查依据及范围飞行检查范围核查投诉举报问题调查产品质量风险调查药品严重不良反应或者群体不良事件调查违法违规行为随机监督抽查其他有必要进行飞行检查的

第8页,共49页，2024年2月25日，星期天检查依据及范围

监督抽查等其他有必要进行飞行检查的情况包括：

---GMP认证检查发现缺陷比较多的企业

---基本药物招标中标价格低的企业

---中药制剂生产企业（原药材价格较高且制剂质量标准中无含量检测指标的品种，如：三七、丹参）

---接受多家药品生产企业委托生产的企业（受托方）

---国家和省级药品质量公告抽验结果不合格的产品

---市场流通较多价格偏低的品种

---日常监督检查过程中发现有违法违规生产的品种

---各种专项检查第9页,共49页，2024年2月25日，星期天检查依据及范围检查人员药品GMP检查员2名以上稽查人员邀请有关专家公安机关人员新闻媒体工作人员检查时间一般3-5天

被检查地药品监管部门协助开展检查工作第10页,共49页，2024年2月25日，星期天

第二部分

现场检查及要点（含中药制剂生产检查要点）第11页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查现场检查程序：检查人员向被检查企业出示检查证件、文件，通报检查要求。

因举报实施的药品飞行检查，应当尽可能与举报人取得联系，并在被检查企业醒目处公开检查事由和联系方式。被检查企业和所在地药品监督管理部门有关人员应当协助、配合检查，按照检查组要求，提供真实、有效的材料，不得拒绝和隐瞒。有针对性的实施现场检查：直奔需要现场检查的核心区域，必要时检查人员分组进行检查。第12页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查收集现场检查证据：对已经查实举报线索、产品质量存在安全风险、或者发现有不符合法律、法规和标准、技术规范的，应当对相关设施、设备、物料等实物和现场进行拍摄和记录，复印相关文件资料，对有关人员进行询问；必要时，按照《食品药品行政处罚程序规定》制作调查笔录和现场检查笔录。需抽取样品检验的，按照抽样检验相关规定执行。反馈检查情况：检查组向被检查单位书面通报检查情况，被检查单位负责人或者相关负责人员应当签字。拒绝签字的，检查人员应当注明。第13页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查检查后的处理：根据飞行检查结果，药品监督管理部门可以依法作出限期整改、发告诫信、约谈被检查单位、召回涉事产品、收回认证证书、暂停生产经营或使用等处理决定。需要立案查处的，由药品监督管理部门的稽查部门负责组织查处。由总局组织的检查，可责成省局立案查处，省局应当及时立案并按时结案。总局应当跟踪督导查处情况。涉嫌犯罪的，由药品监督管理部门的稽查部门按照相关规定通报或者移送公安机关。由总局组织的检查，可责成省局向公安机关移交。第14页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查检查后的处理：针对药品飞行检查中发现的区域性、普遍性监管问题或者长期存在、比较突出的问题，药品监督管理部门可以约谈当地药品监督管理部门主要负责人，并通报同级人民政府。药品监督管理部门可以对飞行检查情况采取内部通报、向社会公布等方式公开检查信息。对检查中发现的典型案例，应当通过新闻媒体曝光。第15页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点检查要点：机构和人员厂房与设施、设备原辅料和包装材料批量生产过程质量控制实验室

第16页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点机构和人员机构：查看企业资料，核对机构设置、责任部门人员：生产管理、物料管理、设备维护、质量控制和质量保证等人员履职能力、GMP培训和执行情况、QA和QC人员数量---重点关注生产管理和质量管理、质量控制关键人员对企业熟悉情况和履职能力---关注操作人员对生产设备和检验人员对仪器等的熟悉程度---采用查资料、交谈提问、现场查看、实际操作等交替进行核实第17页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点厂房与设施、设备厂房设施生产条件：新建还是已有、共线生产还是专线生产、是否有变更、是否经确认（DQ/IQ/OQ/PQ）设备：设备型号及原理、产能情况、共用情况、关键设备是否经确认（DQ/IQ/OQ/PQ）---重点关注生产设施和设备与批量生产的匹配情况、共线风险评估内容及有效性、新产品的生产和扩产引发的变更情况及变更后的确认（DQ/IQ/OQ/PQ）情况---对照GMP认证时与现在实际生产时设施设备之间的变化，核实是否发生变更---关注中药生产关键设备与产品工艺的一致和变更情况第18页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点原辅料和包装材料原辅料和包装材料：供货商资质、质量标准、购进数量、检验情况及购入、储存、发放、使用管理情况。---重点关注原辅料和包装材料生产厂家合法来源并与注册申报一致，所有物料是否纳入企业物料管理体系进行有效管理、检验情况---查看物料购买票据核对来源和数量是否与申报资料吻合，查看物料进厂编号、代码、货位卡、仓库管理台帐，检验部门的检验报告等进行核对第19页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点原辅料和包装材料中药材、中药饮片质量：保证制剂的稳定、均一，首先采取有效措施保证原料质量的稳定。

---重点关注基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、前处理、贮存等在质量标准中体现。固定了基原、产地，同一种药材不同批次间质量也会存在差异如何缩小差异，使投料的药材质量相对稳定，基本达到均衡化投料的目的，能够提取物批与批间相对稳定，从而使制剂质量相对均一、稳定。第20页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点批量生产过程共线生产的品种以及可行性的评估生产文件：生产工艺规程、批生产记录、验证方案及报告、清洁验证方案及报告、岗位SOP、中药炮制规范等生产操作：生产现场操作人员执行生产工艺规程、填写批生产记录及设备使用日志、清场操作、偏差控制等物料使用：称量复核、中间产品存放领用、检验控制、尾料、收率和物料平衡、特殊药品监督销毁等情况第21页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点批量生产过程---实际生产和工艺规程的一致性，各工序操作均能有效记录工艺参数，验证数据支持批量生产的关键工艺参数，关键生产设备使用记录时间与批量生产时间的逻辑情况，生产使用物料量、库存量与总量吻合---将工艺规程、岗位SOP、批生产记录、设备使用日志等与生产设备厂家铭牌（设备编号）进行核对，看批量生产能力、工艺参数等能否满足和匹配，计量仪表及自动控制系统是否在规定的范围之内第22页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点批量生产过程---查看3批产品生产工艺验证资料，工艺验证批与实际生产批之间的对比，必要时查看最大批量和最小批量的批生产记录，从中发现工艺验证和实际生产的真实情况。---查看清洁验证资料，看共线生产时是否能防止交叉污染，设定的允许残留限值和分析方法是否有效---关注中药制剂生产批次与实际提取物之间的对应关系和数量第23页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点样品批量生产过程

批量生产过程中工艺路线、工艺参数、生产规模（批量）、生产设备（型号、原理、产能、生产厂家、与生产规模是否匹配）、生产过程、质量控制方法（中间体的质控、生产过程中的质量监测、转运过程中的质量控制方法、中间体的放置时间）等是重点。第24页,共49页，2024年2月25日，星期天中药制剂生产检查要点

中药制剂生产管理的基本要求：在生产管理中应设定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态的可重现。最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。

生产流程：中药材→中药前处理→提取生产→浸膏或浸膏粉或原生饮片粉碎→制剂

第25页,共49页，2024年2月25日，星期天中药前处理检查中药前处理检查要点设备：与炮制方法一致的加工设备，同中药饮片生产物料：中药材（基原、产地、采收期）、鲜用药材、饮用水（口服制剂）或纯化水或注射用水（无菌制剂）饮片或净药材：工业饮片、直接入药药粉第26页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查提取工艺流程中药提取的生产一般为浸提、浓缩、分离纯化、浓缩出膏步骤，这些过程均是多变量、多干扰的复杂动态系统。饮片→浸提→浓缩→分离纯化→浓缩出膏→浸膏→浸膏粉↑↑↑↑↑水提常压醇沉/水沉常压干燥、粉碎醇提减压过滤减压水蒸馏吸附（D级区收膏）

渗漉结晶萃取第27页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查回流提取：指应用有机溶剂采用回流加热多次提取的方法至基本提取中药中有效成分的方法。一般多用乙醇提取。水提取：又称水煎煮法，大生产多用多能提取罐进行水提取。渗漉：是将药材粗粉装入渗漉器中，提取溶液不断添加使其渗过药粉，往下端出口流出的一种溶剂提取法。第28页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查中药提取检查要点设备：材质、形状、体积物料：蒸汽、中药材（基原、产地、采收期）溶媒（浓度、数量或体积、回收及使用）参数：温度、时间、次数、PH值方法：回流提取、渗漉、蒸馏第29页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查中药浓缩检查要点设备：形状（直筒、球形）、单效/双效/三效物料：提取液粘性、热稳定性、易发泡性、易结垢性、有结晶物参数：真空度、温度、蒸汽压力、药液量控制、循环或搅拌速度、药液比重第30页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查中药分离纯化检查要点

中药常用分离纯化方法：膜分离、沉降分离、离心分离、柱层析膜分离：常用的有微滤，超滤，反渗透、电渗析沉降分离：主要有水提醇沉、醇提水沉离心分离：固体颗粒很小或粘度大液体、不能使用助滤剂或助滤剂无效的悬浮液、悬浮液中液体或固体的直接回收柱层析：大孔树脂柱第31页,共49页，2024年2月25日，星期天中药提取检查浓缩出膏检查要点区域：（1）口服制剂：D级洁净区收膏或层流车收膏、挥发油的收集和分离（D级洁净区）（2）无菌制剂：D级洁净区收膏后在C级洁净区处理后得提取纯化药液设备：同提取液浓缩设备参数：温度、药液比重、出膏数量或重量储存：流浸膏一般在冷库中保存、储存时间

药材和饮片的质量决定提取物的质量，提取物（浸膏或干浸膏）质量决定最终成品制剂的质量第32页,共49页，2024年2月25日，星期天中药制剂检查中药制剂检查要点

中药制剂常见的有：无菌制剂：小容量注射剂、冻干粉针剂口服固体制剂：片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、硬胶囊剂等口服液体制剂：合剂、口服溶液剂、糖浆剂、酒剂、露剂等外用制剂：膏剂、外用散剂等

中药制剂中有全浸膏或浸膏粉加辅料制剂、浸膏加原生药粉制剂、全原生药粉制剂第33页,共49页，2024年2月25日，星期天中药制剂检查中药制剂常见工艺流程液体制剂：流浸膏或提取物→辅料→加热定容→灌装→或灭菌→内包，如：合剂、口服溶液剂、糖浆剂。口服固体制剂：流浸膏或提取物干浸膏粉→辅料原生药粉→制粒→干燥压片→包衣→内包→外包。片剂↓→填充胶囊→内包→外包。胶囊剂内包制丸→内包→外包。丸剂

↓外包。颗粒剂

第34页,共49页，2024年2月25日，星期天中药制剂检查中药制剂检查要点生产人员、质量管理和控制人员的中药知识教育培训原辅料：浸膏或浸膏粉或提取物质量及数量、无菌制剂饮片微生物控制、直接生产用原生药粉微生物控制、浸膏及挥发油储存条件、储存时间、周转容器等前处理、提取浸膏、制剂的对应关系：按照工艺规程查批生产记录，追溯前处理、提取浸膏、制剂的批与批对应情况尾料的处理：尾料数量及返工利用情况第35页,共49页，2024年2月25日，星期天中药制剂检查中药制剂检查要点物料平衡及收率：前处理、提取浸膏、制剂、包装等各工序的物料平衡及收率范围生产过程的控制：工艺规程和注册批准的工艺一致性、批生产记录和工艺规程的一致性及完整性、各生产工序工艺参数共线风险：中药和化学药共线、不同品种中药共线、含原生药粉和全浸膏品种共线或共用设备的风险评估及清洁验证无菌制剂：无菌制剂的除菌方式、灭菌条件及灭菌方式第36页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点质量保证和质量控制管理制度文件、各种记录表格、GOP、物料管理、生产管理和质量管理等变更、偏差实施情况和管理情况，纠正措施和预防措施的有效性物料和产品审核放行的有效性，关注不合格物料和产品的处理检验文件：质量标准、检验规程、检验记录和报告、试剂配制记录、标准品或对照品管理记录、仪器校验及使用日志、检验方法验证方案及报告、取样及留样管理及记录等。第37页,共49页，2024年2月25日，星期天现场检查要点检验设施：仪器配备与质量标准要求一致性、校验情况、标准品或对照品来源及数量等---重点关注检验操作人员、检验仪器、质量稳定性考察是否为企业质量控制部门及人员，检验记录及报告内容规范完整情况，样品稳定性考察的条件和进展情况，工作对照品的制备、标化、赋值及使用管理，检验数据及图谱溯源及合理情况，检验方法验证情况---现场核对企业检验记录及操作人员，查看检验仪器和质量稳定性考察设备使用日志，调取仪器工作站中电子图谱，看是否存在一图多用、标准品或工作对照品未按规定使用、检验记录及报告内容不能有效反映检验操作过程等情况，样品稳定性考察的条件和进展及时、真实情况，留样情况等第38页,共49页，2024年2月25日，星期天

第三部分

常见的主要问题第39页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题机构与人员关键人员不符合要求。如：（1）生产管理负责人、质量管理负责人（质量受权人）没有从事无菌制剂、原料药、中药等生产和质量管理的实践经验（2）关键人员不能按规范要求履行职责管理和操作人员数量不足。如：（1）部分管理人员兼职过多，如某企业生产管理负责人兼任生产管理、物料采购、设备管理、工艺员等职责，不能很好的履行职责（2）质量检验人员不足，只有1-3名检验人员，无法满足检验、复核的要求

第40页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题机构与人员人员培训不到位。如：（1）企业管理制度培训不到位，相关人员（包括关键人员）不了解管理制度、岗位操作要求等内容（2）检验人员缺乏实际操作技能（3）缺乏对培训的实际效果的评估

第41页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题厂房设施与设备：生产厂房和设备不是上市产品生产车间和设备：因生产条件限制，擅自改变生产车间和设备，如：原料药的生产、中药提取生产个别制剂个别工序未配备生产设备：新增加剂型的企业个别工序生产设备未采购或生产设备损坏尚未购进新设备，用简易可手工操作装置替代设备，如：液体制剂灌装、丸剂的内包等共线生产未进行有效的风险评估：多剂型共用设施设备，生产易形成交叉污染，企业在未进行风险评估之后就盲目组织大生产第42页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题厂房设施与设备：个别生产设备不为批量生产设备：仅将试制设备搬入生产车间代替批量生产用设备个别生产设备发生变更：企业GMP认证后，发生设备变更，企业擅自更换设备厂家铭牌，致使检查人员难以发现生产厂房和设备均发生变更：实际生产于GMP认证的生产线、生产设备均为新购，即扩产后未按照要求申请新建车间GMP认证第43页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题原辅料和包装材料：原辅料未纳入供货方审计：没有按照生产要求进行选择，有的原辅料生产厂家尚未取得相应的许可或已停产，有的进口注册证已到期未在国内重新注册内包材不具备检验条件：部分内包材不按质量标准要求进行全检，也不办理委托检验，仅将可以检验的项目进行部分检验合格后放行使用所使用的药材、包材等不符合要求，如：霉变、生虫。药材与其名称不符，如某企业生产所用的谷芽实为稻芽仓库管理混乱。药材、饮片等未按品种、批次存放，多品种批次混放在一起第44页,共49页，2024年2月25日，星期天常见的主要问题