第二节镇静催眠药

第二节镇静催眠药重点药物的学习内容构效关系结构命名发现合成理化性质作用和代谢同类药物按治疗的疾病或药物作用分类：镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药神经退行性疾病治疗药物对中枢神经活动分别起到抑制或兴奋作用的药物中枢神经系统（CNS）第一节镇静催眠药

3月21日：世界睡眠日1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120~140万，发病率为~30%。镇静催眠药的发展乙醇、鸦片有镇静、催眠作用，但不能作为治疗药用于临床理想的催眠药应该只作用于大脑的中枢神经，产生非常接近自然地睡眠状态，呼吸、循环系统等正常活动不受影响。无机溴化物以睡眠计量服用产生镇静效果易产生毒副反应，且溴离子在体内蓄积。水合氯醛味苦，有刺鼻的辛辣气味,而且对胃肠道有较大的刺激性。适用于入睡困难的患者。作为催眠药，短期应用有效，连续服用超过两周则无效。1903年，巴比妥类药物长期用药产生成瘾性，计量大时可抑制呼吸中枢致死20世纪50年代后期，苯二氮䓬类成瘾性小，安全范围大20世纪90年代，唑吡坦催眠药和镇静药镇静药使服用者处于安静或思睡状态的药物催眠药引起类似正常睡眠状态的药物催眠镇静与剂量的关系苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉、抗惊厥）过量死亡（自杀）镇静催眠药的分类按化学结构分为三类：

巴比妥类：异戊巴比妥，苯巴比妥苯二氮䓬类：地西泮，阿普唑仑其它：唑吡坦，水合氯醛一、巴比妥类药物（一）巴比妥结构通式环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物

5位双取代临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效（二）典型药物异戊巴比妥Amobarbital1、结构与命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione

添加氢5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2,4,6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

在环系上为了提供结构特征而添加的氢（不是结构位置上的哪一个）。由定位号和H，加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面

2、发现3、合成巴比妥类药物的合成通法丙二酸二乙酯的合成方法(1)不先成环；(2)R1,R2不同时，先引入较大取代基,Why?异戊巴比妥4、理化性质1）酸性2）水解性3）鉴别反应与金属离子反应1）理化性质-酸性

烯醇互变，显弱酸性，与钠成盐，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液；异戊比妥钠碱性，溶于水，有引湿性，可作注射用药；异戊巴比妥弱酸性，不溶于水；异戊巴比妥钠与酸反应水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2，可析出Amobarbital沉淀。pKa(H2CO3)：3.9，6.35pKa(异戊巴比妥)：7.82）理化性质-水解性酰脲结构易水解其钠盐水溶液放置易水解为避免注射剂水解失效须制成粉针剂，临用时溶解3）理化性质-鉴别反应与金属离子反应（铜、汞、银）与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物含硫显绿色（用于区别含硫巴比妥类药物）b.与硝酸汞试液作用白色胶状沉淀，溶于过量的氨试液中c.与硝酸银试液作用生成银盐沉淀

一银盐溶于碳酸钠溶液，二银盐不溶；5、作用机制作用于网状兴奋系统的突触传递过程通过抑制上行激活系统的功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降，产生镇静催眠及抗惊厥作用中等时效网状结构在脑干部，具有多种神经元和突触，可以把来自体内和体外的各种刺激广泛地传递到大脑皮质各部的神经元，以保持大脑皮质的醒觉状态。参与躯体和内脏的各种感觉和运动的整合。可以说，没有网状结构，整个中枢神经系统将是瘫痪的。网状体系6、药物代谢多在肝脏代谢

1）5位取代基的氧化

2）环的水解氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥成葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外（三）常见巴比妥类药物（分类） 长时 巴比妥苯巴比妥t1/2=6~8hr镇静、催眠、抗癫痫中时 异戊巴比妥环己巴比妥t1/2=3~6hr镇静、催眠、麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1/2=3hr镇静、催眠、麻醉前给药超短时海索比妥硫喷妥钠t1/2数分钟催眠、静脉麻醉就是药物的结构与其出入细胞难易程度的关系进：作用强弱和快慢，即起效快慢

解离常数

脂水分配系数

出：作用时间长短，即药物代谢速度药物的分子和离形式中枢神经的血脑屏障脑屏障脂水分配系数与药效的关系药物具有一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜解离度与药效的关系

解离度影响进入脑内药物的量，影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢.

在生理pH下，Pka越大，分子离子比越大，药物越易吸收；巴比妥类的pKa与解离率

pKa未解离%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸

3.75

0.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61异戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92海索巴比妥8.490.91 巴比妥酸无镇静催眠作用——5位次甲基上的两个氢原子被取代后才呈现活性巴比妥酸99%以上以离子形式存在，难以通过细胞膜和血脑屏障5位双取代基的总碳数总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用起效快的结构特点在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。

HexobarbitalpKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用ThiopentalSodium将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加，起效快

速效、短效全麻药代谢与药物持续作用时间易代谢

药物作用时间短不易代谢

药物作用时间长中效短效超短效异戊巴比妥司可巴比妥海索比妥不易氧化可长效5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化，不易排泄法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症自2001年4月9日起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症。苯巴比妥用于癫痫的疗效是没有争议的，但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。蓄积毒性短效巴比妥的结构特点5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短司可巴比妥戊巴比妥构效关系总结二、苯二氮䓬类药物结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核（一）发现氯氮䓬(利眠宁，Chlordiazepoxide）第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物；苯并庚氧二嗪（路线未打通）喹唑啉N-氧化物无安定作用两年后，发现药理实验的容器内析出白色结晶氯氮䓬有良好的安定作用分子内亲核反应并扩环氧和脒结构不是活性必要部分氯氮䓬结构简化地西泮活性3-10倍，毒性更低（二）典型药物（安定、苯甲二氮䓬）地西泮Diazepam1、结构与命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one指示氢（标氢）-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置

2H-1,4二氮䓬2H-1,4苯并二氮䓬标氢（指示氢）Indicatedhydrogen1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂䓬-2-酮2H-1,4苯并二氮䓬指示氢vs添加氢5-乙基-5-苯基-2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-酮名称相同点应用格式指示氢都是在稠环或杂环等环系中使用，不用于环外氢指示已达到最大不饱和度的环不同异构体中环上饱和原子的位置（结构里有这个氢）。已经达到了最大不饱和程度的环，由于饱和的原子位置发生变化，而导致了双键位置异构。这样为了区分环内双键位置异构体，就用指示氢指示出饱和H的位置。由定位号和H置于环系之前添加氢为表示结构特征（如羰基），在名称中添加的氢，不是结构位置上的那一个（结构里没有这个氢）经过加氢使环双键饱和了的氢。在环最大不饱和度的基础上，添加了氢，使它饱和（环是饱和的，但用不饱和环命名更方便，这样一来就必须在不饱和环基础上添加H满足实际情况）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面结构特点苯二氮䓬类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核2、合成3、理化性质-水解性具酰胺及烯胺结构1，2位水解不可逆，4，5位水解可逆；可逆性水解（4，5位）在体温和酸性条件下，4、5位间开环；在中性和碱性时，重新环合；胃内水解，肠内环和，不影响生物利用度；针对1，2位水解的研究1，2位水解不可逆；在7位和1,2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关前体药物RO-7355地西泮的水溶性前体药物在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮䓬而发挥作用4、作用安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用

主要用于治疗神经官能症作用特点:较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大.目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物5、作用机制中枢的苯二氮䓬受体分布与中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABA受体的分布基本一致增强GABA神经传递功能和突触抑制效应还能增强GABA与GABA受体相结合的作用GABA受体是氯离子通道的门控受体当GABA与受体结合时，Cl-通道开放，Cl-内流使神经细胞超极化（内负外正），产生抑制效应γ-氨基丁酸属强神经抑制性氨基酸，具有镇静、催眠、抗惊厥、降血压的生理作用，作用于动物细胞中的GABA受体；GABA受体是一个氯离子通道，GABA的抑制性或兴奋性是依赖于细胞膜内外的氯离子浓度的，GABA受体被激活后，导致氯离子通道开放，能增加细胞膜对氯离子通透性，使氯离子流入神经细胞内，引起细胞膜超极化，抑制神经细胞元激动，从而减少动物的运动量。作用机制：当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。6、代谢在肝脏进行官能团化反应代谢产物有活性N1去甲基（NHCH3）去甲地西泮C-3的羟基化

替马西泮（去甲羟安定）

奥沙西泮参见教材第17页，图2-6（三）其它苯二氮䓬类镇静催眠药物其它苯二氮䓬类镇静催眠药物地西泮替马西泮奥沙西泮溴替唑仑三唑仑三唑仑Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行

Triazolam结构类似的药物艾司唑仑（舒乐安定）阿普唑仑（佳静安定）

（四）构效关系七员亚胺内酰胺环是活性必需的氮上以长链烃基取代，可延长作用时间（氟托西泮）引入吸电子基，活性明显增强（硝西泮）引入吸电子基，活性明显增强（氟地西泮）并入三唑环稳定性，药物与受体亲和力增加，活