肿瘤退缩分级标准的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展

1、肿瘤退缩分级标准的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展 中华结直肠疾病电子杂志 2016 年 12 月 第 5 卷 第 6 期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ) , December 2016, Vol.5, No.6 458 述评 肿瘤退缩分级标准的对比及其在直肠癌诊治中的应用进展谭伊诺陈海燕丁克峰丁克峰教授、主任医师、博士生导师。现任浙江大学医学院附属第二医院院长助理、肿瘤外科副主任、大肠外科病区主任、浙江大学肿瘤研究所副所长。中国抗癌协会理事，中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员，中国医师协会结直肠外科委员会常委兼副秘书长，浙江省抗癌协会肿

2、瘤转移专业委员会主任委员等职务。长期从事大肠癌综合诊治和大肠癌腹腔镜微创治疗方面的工作，率先在国内提出并开展腹腔镜辅助结直肠癌快速康复治疗模式，规范 MDT 模式，协助制定全国大肠癌诊治规范，推动我院成为“全国结直肠癌多学科综合治疗先进技术示范推广工程”首批示范医院之一。主要从事肿瘤转移和肿瘤耐药机制研究，主持并完成国家自然科学基金课题 5 项，卫生部课题 1 项，省部级课题 10 余项，主持临床研究 3 项，发表 SCI 及国内核心期刊论文 50 余篇。DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.06.001基金项目：2014 年中国国家卫生行业公益性基金项目

3、（No.201402015）；国家自然科学基金项目（No.81272455，81472664）；浙江省重点研发项目（No.2016CG1360721）作者单位：310009杭州，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科通讯作者：丁克峰，Email：【摘要】随着新辅助治疗在直肠癌中的规范化推广，肿瘤退缩分级（TRG）标准逐渐引起广泛关注和重视。多项研究证实 TRG 与直肠癌患者新辅助治疗反应、生存预后有一定相关性，在患者生存预测、随访和临床诊疗策略等方面均有应用前景，甚至也有报道考虑将其纳入临床试验替代终点。但是目前 TRG 标准各异，尚未统一化、规范化，故本文

4、旨在对目前常见 TRG 标准进行汇总对比，并进一步探讨其在直肠癌诊治中的临床应用。【关键词】直肠肿瘤；预后；肿瘤退缩分级；临床试验Criteria of tumor regression grade and its application in diagnosis and treatment of rectal cancer TanYinuo, Chen Haiyan, Ding Kefeng. Department of Surgical Oncology, The Second Aff i liated Hospital of Zhejiang Medical University, Ha

5、ngzhou 310009, ChinaCorresponding author: Ding Kefeng, Email: 【Abstract】Along with the neoajuvant treatment popularized in rectal cancer treatment, tumor regression grade (TRG) has gradually attracted broad attention. Several studies have validated that TRG correlated well with n

6、eoajuvant treatment response and prognosis of patients, thus TRG has broad application prospect in prognosis prediction, follow-up and clinical decision, some other researches began to consider it as a surrogate endpoint in clinical trials. However, different systems of TRG couldnt be unified and st

7、andardized. This review was to make a comparison of several popular systems of TRG and explore the clinical application of TRG in rectal cancer treatment.【Key words】Rectal neoplasms;Prognosis;Tumor regression grade;Clinical trial中华结直肠疾病电子杂志 2016 年 12 月 第 5 卷 第 6 期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edi

8、tion ) , December 2016, Vol.5, No.6 459随着新辅助治疗在多种肿瘤特别是直肠癌诊疗中的普及和应用，肿瘤对新辅助治疗的病理反应情况也引起广泛关注。新辅助治疗后病理反应往往和肿瘤恶性程度、患者生存预后等密切相关，也可能影响患者后续的治疗策略。肿瘤退缩分级（tumor regression grade，TRG）旨在将新辅助治疗后的肿瘤病理反应进行分级，通常主要针对肿瘤中的纤维化和残余肿瘤的比例来划分等级。虽然目前 TRG尚未达成国际统一的标准，但较多研究数据可见TRG 将病理反应进行了合理的量化，且其与患者生存预后等有一定相关性。本文旨在回顾总结目前常见的若干 T

9、RG 标准，并且探讨 TRG 在直肠癌临床诊治决策中的应用进展。一、TRG 介绍和常见评价标准对比肿瘤退缩分级也称为病理反应分级，是对新辅助化疗后切除的肿瘤进行病理形态学评估后的分级标准，用于对患者的化疗或靶向药物的疗效做出评估，并且预测患者预后情况。肿瘤受到新辅助治疗后退缩反应中可见到多种不同的形态学表现，比如坏死、纤维组织增生、炎细胞浸润、细胞泡沫样变性、少量细胞不典型增生等，但不是所有肿瘤退缩均会有各种形态学特征性表现。故当前的 TRG 评判标准多依赖于肿瘤组织中的纤维化比例以及残存肿瘤比例。目前常见的 TRG 标准包括有 Dworak、Mandard、Rodel 及Becker 等提出

10、的标准 1-5 （表 1）。Mandard 标准 3 于 1994 年提出，用于 93 例 食管鳞癌患者接受顺铂联合放疗的新辅助治疗后的评估。该标准首先对肿瘤大体标本的形态学表现分为三类：（1）明显见残余肿瘤，溃疡型、蕈样型和浸润型等；（2）明显肿瘤退缩；（3）瘢痕表现。在组织形态学上，分为TRG15等级，具体分类见表1。 TRG 分级与患者生存预后有明显相关性，后来的多项文献报道也有相似结果。Becker 标准是 2003 年根据进展期胃癌接受基于顺铂的新辅助化疗后病理评估提出的标准 1 。此项研究纳入 36 例患者，该标准建议评估肿瘤治疗前的浸润区域，通过残余肿瘤在原先肿瘤区域所占比例做出

11、分级。以 10% 和 50% 为节点，分为TRG 1、2、3 等级。并且 TRG1a 表示完全没有肿瘤残余，TRG1b 表示少于 10% 的肿瘤残余。36 例患者中有 4 例 TRG1，9 例 TRG2，23 例 TRG3，这个分级与患者的生存情况具有独立相关性。并且在 2011 年，该研究团队将样本量扩大至 480 例，再一次证明该 TRG 标准可用于评估患者预后。Dworak 标准是在 1997 年由基于 17 例直肠癌接受氟尿嘧啶联合放疗的新辅助治疗患者的研究中提出的 2 ，共分为 TRG 04 五个等级。该标准与前面提到的标准不同，TRG0 代表肿瘤无退缩，而TRG4 则代表无肿瘤细胞

12、残留。虽然最初提出时是只有 17 例患者的小样本研究，但目前该标准已广泛用于临床上直肠癌的病理反应评估。Rodel 标准类似 Dworak 标准，也是将直肠癌的疗效反应分为 TRG 04 五个等级 4 ：TRG0，无明显退缩；TRG1，退缩 25%；TRG2，退缩25%50%；TRG3，退缩50%；TRG4，完全退缩。其他关于直肠癌新辅助化疗后 TRG 的分类标准还有斯隆 - 凯特琳癌症纪念医院（MSKCC）提出的标准 6 ，美国癌症分期联合委员会（American Joint Committee On Cancer，AJCC）提出的标准7 ，以及 Wheeler 等 5，8 提出的特定于直肠

13、癌的肿瘤退缩分级 RCRG 标准，详细分级情况见表 1。二、TRG 在直肠癌诊治中的应用（一）TRG 在预后评估中的预测作用目前关于 TRG 与直肠癌患者预后的相关性方面有较多文献报道，但结论并非完全统一。有研究表明 TRG 并不是预后影响因素 9 ，但目前大部分均提示 TRG 分级对于患者生存预后有独立预测作用，往往 TRG 疗效反应佳的患者预后较好，较少发生局部复发、远处转移，总生存也更长。有一个Meta 分析汇总了 14 个研究中的 3 105 例患者数据，其中有 484 例患者获得病理完全缓解（pathologic complete response，pCR），获得 pCR 的患者有较

14、好的 5 年无病生存率（83.3% vs 65.6%），多因素回归分析后也提示 pCR 是独立预后影响因素 10 。也有其他类似大型分析报道提示经过多因素回归后pCR 仍为独立预后因子 11 。（二）TRG 分级对于临床决策的影响对于直肠癌新辅助放化疗后出现较好的病理反应，比如 TRG 分级较良好的、pCR 或者临床评估完全缓解（clinical complete remission，cCR）的患者，是否仍采用传统的直肠癌根治手术方法，这 值得很多临床医生去考虑及深入研究。有临床试验试图对新辅助治疗疗效反应较好的患者采取比较保守的手术方式，比如局部切除 12 ，甚至暂不手术而采取观察等待的措施

15、 13-14 。例如在 2013 年 Habr-Gama 等 13 报道了一项局部进展期直肠癌患者的研究，对于行常规新辅助放化疗后通过直肠镜中华结直肠疾病电子杂志 2016 年 12 月 第 5 卷 第 6 期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ) , December 2016, Vol.5, No.6 460下未见肿块，影像评估同样阴性，即获得 cCR 的患者，研究者推荐患者采取观察等待的策略，每26 个月规律体检和复查影像。若 10 周后有可疑残余病灶则行局部切除，切除后病理若为 ypT0 期，则继续观察等待并规律随访。所有观察等待策略的患者

16、随访 1 年仍无疾病进展或复发证据，则定义为持续 cCR。所有其余患者，即未获得 cCR 的患者， 则补充根治性手术。最终有 69 例患者完成新辅助放化疗并规律随访 12 个月以上。总的中位随访时间达到 53 个月。其中有 51% 的患者能获得持续cCR，这部分患者的 3 年生存率为 94%。这样的生存数据可与根治性手术相当，与此同时，这些患者的生活质量明显提高，手术相关的风险和创伤远远降低。因此，在全身状况较差或者年老患者中可尝试将 TRG 纳入临床决策考虑因素中。TRG 另外一方面的应用是在术后辅助治疗的策略选择上。欧洲一项临床研究（EORTC22921）中 15 ，亚组分析提示对于术前新

17、辅助放化疗疗效较好的患者更有可能从术后辅助化疗中获益。可惜的是，研究未采用 TRG 对新辅助治疗疗效进行明确分级评估。（三）TRG 与临床研究的替代终点随着目前医疗领域的快速发展，各种临床试验不断推出，对于直肠癌相关研究，大多以无疾病生存期（disease free survival，DFS）、总生存期（overall survival，OS）等为主要研究终点 16-17 ，但漫长的随访不仅增加人力物力，也延缓了优质临床诊疗措施的推广，故目前急需有效的替代终点以缩短研究时间。美国国立卫生研究院早在 2001 就提出相关建议和要求 18 ，明确一个合格的替代终点必须符合两点要求：（1）替代终点和

18、真实终点的结果需吻合；（2）治疗措施对于替代终点的影响和真实终点的影响也需要吻合 19 。在研究治疗措施结束后不久就能测量出的替代终点则是所有研究者都期待的，在直肠癌的临床试验中较多纳入考虑的指标有根治性切除率、阴性环周切缘、原发灶的退缩率、pCR等 17 。虽然有多个期随机对照的结果表明 pCR与局部控制率有一定相关性，EORTC22921 研究 和 FFCD9203 研究中也均可见 5-Fu 联合放疗后pCR 率从 3% 增长到 11.7% 和 13.7%，随访后可见局部复发率降低，但 pCR 率的增加并未带来 DFS和 OS 的显著延长 20-21 。其他研究也尚未明确证实 pCR 可作

19、为直肠癌临床研究中的有效的替代终点 22-24 。目前大多患者的病理反应仍是基于肿瘤对于放化疗的敏感性，故目前在临床试验中将 pCR作为明确的研究终点仍缺乏有力数据。在大多临床决策和临床研究中，将病理分级纳入考量仍以 pCR 为主，这个层面就是“全或无”的选择，而不是连续等级变量 -TRG 分级，究其原因，可能一方面是由于 pCR 是保证患者生存安全的基础，也符合伦理规范，另一方面则是 TRG 目前的各种分级系统尚未统一，尚无大规模研究对比各种分级系统的优劣，故在临床中应用仍以 pCR为重点。（四）TRG 在随访中的作用结直肠癌术后辅助治疗的临床试验中常以 2 年DFS 为随访结局终止 25

20、，但在直肠癌中，特别是新辅助放化疗相关的临床试验中可见到术后 2 年后复发的病例也不在少数。例如德国一项临床研究CAO/ARO/AIO-94 研究中发现在长达 10 年的随访表 1目前多种 TRG 分级的汇总对比分级 Mandard 3 （5 分类）Mandard 3 （3 分类）Becker 1 Dowrak/Rodel 2 （5 分类）Dowrak/Rodel 2 （3 分类）MSKCC 6 AJCC 7 RCRG 5TRG0 没有退缩 无残余TRG1 无肿瘤残余 无肿瘤残余 TRG1a 无残余 纤维化 25% 完全退缩 无肿瘤残余 稀少残余 明显纤维化，几乎无或 少量肿瘤残余TRG1b

21、10% 肿瘤残余TRG2 稀少残余 稀少残余或纤维化多于肿瘤10%50% 肿瘤残余纤维化约 25%50%纤维化约 25%99%86%99%肿瘤退缩大体可见残余，镜下明显纤维化TRG3 纤维化多于肿瘤 肿瘤多于纤维化 50%肿瘤残余 纤维化 50% 纤维化 25% 或无退缩 85% 肿瘤退缩大体明显残留，纤维化少TRG4 肿瘤多于纤维化 完全退缩TRG5 侵袭性表现中华结直肠疾病电子杂志 2016 年 12 月 第 5 卷 第 6 期 Chin J Colorec Dis ( Electronic Edition ) , December 2016, Vol.5, No.6 461中，每年均有患

22、者陆续地出现局部复发。而在一项对 297 例接收新辅助治疗的直肠癌患者长达 10 年的随访中发现，44 例（15%）获得 pCR 的患者中，前 2 年的随访中无一例复发，最终这 44 例患者中只有 1 例患者发生了复发，故在 TRG 评估中获得pCR 的患者可以考虑缩短术后随访时间至 2 年 26 。三、挑战和展望目前 TRG 分级标准越来越多的被病理科医生和临床医生关注和重视，也不断有文章强调在常规病理报告中纳入TRG分级等描述以辅助临床决策。但是目前仍缺乏统一的 TRG 分级标准和标准化取材流程规范，甚至肿瘤侵袭性征象、退缩表现的定义等也较难量化，在不同病理学家判定间难以获得较高一致性。欧

23、洲直肠癌共识会议建议对于直肠癌取材至少 5 个蜡块，若大体检查未见明显肿瘤则建议全肿瘤区域均包埋检查。根据常规病理阅片经验可见，若有残余肿瘤，大多位于肿块外周部位，故若肿块不全部包埋切片，则可能遗漏残余肿瘤而造成假阴性。总而言之，当前众多报道的 TRG 分级均提示和患者预后有相关性，在直肠癌临床诊治中也有一定作用，对于临床决策的影响已经日渐明显，但目前仍有不少待解决问题，TRG 分级标准众多亟待尽早统一，不同病理学家的评判差异存在，需要尽量量化标准以减少评判差异，且其对于临床决策的选择甚至诊治指南的修订仍需要更多大样本临床试验证实。参考文献 1 Becker K, Mueller JD, Sc

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