结直肠癌的靶向治疗和易感风险筛查

1、直肠癌靶向治疗和敏感性风险筛选，医学信息部2016.12.30，1，主要内容2，*直肠癌(CRC )为常见恶性肿瘤，包括大肠癌和直肠癌，85%为散发性，约15%为家族遗传性，总5年生存率在30%左右。 3、*Cancer Statistics in China，2015，Males，Females，中国癌症统计报告显示，2015年预计有429万例癌症新发病病例，每天约有12000例。 根据4，*Cancer Statistics in China，2015，中国癌症统计报告，2015年有281万例癌症患者死亡，每天约有7500例。 5、风险因素1、*另一研究表明，吸烟、代谢综合征、肥胖和食用红

2、肉/加工肉类与预后不良有关。 6，病理分期，1，7，传统治疗，1，1 .适合切除的大肠癌(无转移)，组织学证实的直肠原发的恶性肿瘤。 8、2 .化疗：适用于手术切除后大肠癌患者的辅助治疗或晚期或转移性直肠患者的治疗。 传统治疗，1，9，传统治疗，1，常用化疗药：氟尿嘧啶，伊立替康，卡培他林，奥沙利铂等(FD-180产品化药敏感性提示范围内)，10，传统治疗，1，*林ch综合征筛选(IHC/MSI)-MMR检查对5-FU不敏感，不能从5-FU辅助化疗中获益的低度微卫星不稳定(MSI-L )者对5-FU系药物敏感性、化疗有效。 考虑到氟尿嘧啶类的单剂治疗，建议进行MMR检查的具有dMMR/MSI-

3、H的期患者预后好，不需要辅助化疗。MSI和结肠癌患者的化疗敏感性、11、2、分子机制、*信号通路、cancergenomelandscapes.science.2013 March 29； 339 (6127 ) :1546-1558，12，2，分子机制，*直肠癌高频突变基因，数据统计来源于Cosmic数据库，13，2，分子机制，*基因累积突变控制直肠癌发生发展的过程。 cancergenomelandscapes.science.2013 March 29； 339(6127): 1546-1558、APC-kras/nras-pik 3c a/Smad4/tp53、14、案例、2、分子机构

4、、15、CFDA/FDA认可直肠癌目标药的发售，1 .贝伐珠单抗、雷莫芦单抗：适用于晚期转移性直肠癌患者并用化学药2 .潘单抗、酚单抗(抗EGFR单抗)适用于直肠癌患者，并用小分子靶向药和化学药，使用前需要明确KRAS/NRAS/BRAF等基因突变状态，仅限于野生型。 单一抗系药物，16，CFDA/FDA批准发售直肠癌靶向药，1 .虾莫兹(mTOR抑制剂)靶向： PIK3CA，PTEN，TSC1/2 2 .瑞格菲尼(抗血管新生药，BRAF V600) 3.舒尼尼(抗血管新生药) 4 17.*，交叉适应药物：特拉美特尼(Trametinib )，适应症：与维罗尼尼联合治疗BRAF V600E/K

5、突变的不可手术切除术和转移性黑色素瘤患者，*临床实验阶段的药物：安德洛温、Ras蛋白抑制剂，Ras基因突变治疗直肠癌的难题敏感性风险筛选、遗传性直肠癌、*遗传性直肠癌占直肠癌患者总数的约10-15%，主要由遗传性肿瘤综合征引起。1 .林奇综合征(遗传性非息肉性直肠癌或HNPCC) MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM 2 .家族性腺瘤样息肉症(FAP) APC 3. MUTYH基因相关息肉症(MAP) MUTYH 4.李-佛美尼综合征TP53 5. STK11(LKB1) 6.年轻型息肉病综合征(JPS) SMAD4、BMPR1A 7.多发性误瘤综合征PTEN 19、4、敏感性风

6、险筛选、*敏感性基因、APC、BMPR1A、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、pm STK11、SMAD4、CHEK2、pol1、POLE、GALNT12、BLM、grem1(在来自nccn的FD-180产品的检测基因范围内)、20、4、敏感性风险筛选、*林奇综合征、遗传性非息肉性直肠癌(HNPCC )都占直肠癌患者2-4%的呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，主要检测出由错配修复基因(mismatch repair gene MMR )缺失引起的MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)HMLh1和hMSH2的突变*MMR基因的缺失，主要是由基因变异和启动子甲基化引起的，

7、其中MLH1和MSH2基因变异占所有基因变异的90以上。 MMR基因的突变和启动子的甲基化会引起MMR基因的功能不全，包括错配碱、核苷酸的插入和缺失在内的DNA分子无法正常修复，最终引起广泛的MSI。 林奇综合征、21、林奇综合征的初步筛选、*微卫星不稳定性(MSI) *免疫组织化(IHC) *BRAF基因突变检测(BRAF体细胞突变者可能不存在林奇综合征，可避免检测MMR基因。 免疫组织化结果显示，MLH1蛋白不表达应检测BRAF基因。 BRAF变异的存在表明，mlh-1表达的降低是体细胞mlh-1基因启动子区甲基化引起的，而不是胚系变异引起的)，4、敏感性风险筛选、林ch综合征、诊断性检查

8、显示，先证者对特异性Mr基因的d MMR基因缺失多重连接探针扩增(MLPA )、22、 IHC和MSI检测的原则IHC和MSI检测是评估个人LS风险的典型检测手段，特别是对大肠癌和子宫内膜癌的组织。 90%以上的LS肿瘤检测出MSI-H (微卫星高度不稳定)和IHC至少一个错配修复蛋白表达缺失。 与LS (错配修复基因或EPCAM基因的遗传突变)不同，约10%-15%的分布性大肠癌通过MLH1基因启动子的异常甲基化，也能表达为IHC异常和MSI-H。 突变体BRAF V600E在大部分散发性MSCRC中被发现，在与LS相关的CRC中很少被发现。 尽管在IHC检查中发现异常MLH1蛋白增加了患者

9、为LS的可能性，但仍不能由此进行确诊。 只有发生胚系突变的患者才是真正的磷ch综合症。 4、敏感性风险筛选、林奇综合征、23、IHC检测对肿瘤组织进行染色，检测LS患者已知的4种突变错配修复基因的蛋白产物： MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因的蛋白产物。 异常的检测结果显示至少有一个上述蛋白表达缺失，提示存在相关基因的遗传突变。 在IHC检查中发现的任何蛋白表达缺失都明确了该相关基因的突变检查。 在IHC检查中出现MLH1蛋白异常的情况下，有无BRAF基因V600E变异(或IHC检查中BRAF蛋白)或与散发性肿瘤相关的MLH1蛋白启动子被高度甲基化，如果后者为阴性，则需要进一步进行基因

10、变异检查(参照LS-A 3-2 ) 具有胚系突变的鉴定为LS。 IHC检查的假阴性率约为5%-10%。 AR检查，4，敏感性风险筛选，磷ch综合征，24，dMMR:MMR基因缺失； pMMR:MMR基因正常MSI-H :高度微卫星不稳定MSI-L :低度微卫星不稳定MSS :微卫星稳定。 MMR蛋白免疫组化结果的判断标准，4，敏感性风险筛查，磷ch综合征，25，*MSI检测微卫星不稳定性(MSI )是指DNA甲基化或基因突变造成的基因缺失修复，微卫星反复插入和缺失，长度变化，肿瘤约15%的直肠癌存在MSI，主要是微卫星序列碱基对的置换和编码变异。 散发性大肠癌中最常见的是hMLH1基因启动子区

11、域的高甲基化，导致MSI的发生。 肿瘤中的MSI-h (也称为MMR )是在预定的微卫星重复标记群中以一定比例变化的肿瘤，MMR活性丧失。 其检测意义、运用和提示作用与IHC相似，但两者稍有互补。 MSI的检查主要采用了美国国家癌症研究所推荐的5个微卫星标记(D2S123、D5S346、D17S250、BAT25、BAT26 )。 MSI检查的假阴性率约为5%-10%。 4、敏感性风险筛选、林奇综合征、26、*MSI分类标准、4、敏感性风险筛选，PCR主要检测DNA分子链上的MSI状态，国内通常有5个部位(NR-27、NR-24、NR-21、BAT-25和BAT-26 )。 进一步检测27，MSI或IHC异常，4，敏感性风险筛选，林奇综合征，28，4，敏感性风险筛选，*肿瘤检查策略适用于直肠癌和子宫内膜癌*有明确的家族史，或有其他遗传性肿瘤综合征特征(多发结肠息肉)时，先*IHC和MSI检测出异常，但相关基因未发现胚系突变的个体，可能是磷ch综合征患者。 越来越多