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1、第19章经皮给药制剂,19.1概述,透皮药物传递系统（Transdermal drug delivery systems，简称TDDS）或透皮治疗系统（Transdermal therapeutic systems，简称TTS），系指药物从特殊设计的装置释放，经过皮肤吸收进入全身血液循环的控释剂型。,1981年 第一个经皮给药系统上市 11个药物：东莨菪碱、硝酸甘油、可乐定、雌二醇（含或不含炔诺酮或左炔诺孕酮）、睾酮、芬太尼、尼古丁和利多卡因 4050种正进行评价、试验,可避免口服给药可能发生的肝脏首过作用及胃肠道因素的干扰和破坏； 维持恒定的血药浓度，避免峰谷现象，减少毒副作用； 延长作用时

2、间，减少给药次数； 使用方便，可随时中断或恢复治疗，提高病人顺应性，更适合于不宜口服的病人； 个体差异小。,19.1.1经皮吸收制剂的特点,由于皮肤屏障的作用，通常只适于药效强的药物； 对皮肤可能有刺激性、过敏性等； TDDS的生产工艺和条件也较复杂。,透皮给药系统的局限性,19.1.2 经皮吸收制剂的组成与分类,透皮贴剂有背衬层、有（或无）控释膜的药物贮库、黏胶层及临用前需除去的防粘层。 1. 膜控释型 2骨架扩散型 3黏胶分散型,1. 膜控释型,组成：背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防粘层（保护层）五部分。,2骨架扩散型,组成：背衬层、药物骨架层、黏胶层和防粘层（保护层）。 Nitro

3、-Dur（硝酸甘油）为该种类型的TDDS，其骨架为聚乙烯醇、聚维酮和羟丙基纤维素等形成的亲水性凝胶。,3 黏胶分散型,组成：背衬层、含药黏胶层和防粘层（保护层）,19.1.3 药物经皮吸收过程,1皮肤的结构与生理 表皮层、真皮层、皮下脂肪组织 表皮由外向内可分五层：角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层， 附属器：毛发、汗腺和皮脂腺等。,药物通过皮肤的途径,2药物在皮肤内的转运,（1）药物在皮肤内的扩散 表皮途径 皮肤附属器途径 （2）皮肤的贮库作用与代谢作用 皮肤的贮库作用 皮肤的代谢作用,19.1.4 影响药物经皮吸收的因素,1药物的理化性质 （1）药物的溶解度和分配系数 1gP 辛醇/水：

4、14 （2）分子大小 （3）熔点 （4）分子形式,2给药系统的理化性质,（1）剂型 （2）pH：分子型离子型 （3）TDDS中药物的浓度,3生理因素的影响,（1）种族与个体差异 家兔、小鼠、无毛小鼠皮肤的渗透性较大，其次为大鼠、豚鼠、猪、狗、猴、猩猩等 （2）部位差异 足底和手掌腹部前臂背部前额耳后和阴囊 （3）皮肤的水合作用 （4）皮肤的状况,19.2 促进药物经皮吸收的方法,促进药物经皮吸收的方法： 经皮吸收促进剂、前体药物、物理学方法和微粒载体 19.2.1 吸收促进剂 经皮吸收促进剂（Penetration enhancers）是指能够加速药物穿透皮肤的物质。,理想的渗透促进剂： 对皮

5、肤及机体没有药理作用、无毒、无刺激性、无过敏性；使用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的功能；不会引起体内水分和营养物质通过皮肤损失；不与药物及其它附加剂发生作用；无臭、无色。,醇类，如乙醇、丙二醇、月桂醇等； 二甲基亚砜及其类似物，如二甲亚砜、二甲基甲酰胺等； 脂肪酸及其酯类，如油酸、亚油酸、月桂酸、乙酸乙酯等； 月桂氮酮及其同系物；,表面活性剂； 吡咯酮类； 胺类，如尿素； 萜烯与植物挥发油，如薄荷醇、樟脑、柠檬烯、桉树脑等； 环糊精类，如-环糊精、羟丙基-环糊精等,吸收促进剂一览表,19.2.3 物理方法,微粉超音速,无针头注射系统,微针,19.2.3 物理方法,1离子导入法 离子导入法

6、（Iontophoresis）是通过在皮肤上施加适当的电场，使离子型药物通过皮肤进入机体的一种经皮给药的物理促透方法。 在电场作用下，阳离子型药物在阳极处透过皮肤，阴离子型药物在阴极处透过皮肤，中性分子则可通过电渗作用透过皮肤。,影响离子导入有效性的因素,（1）电学因素 （2）药物因素 （3）药物贮库因素,2电致孔导入法 3超声波导入法 4微粉超音速经皮给药法 5微针法,19.2.4 微粒载体,脂质体 传递体 醇质体 非离子型表面活性剂囊泡 微乳等,19.3 药物经皮渗透的研究方法,19.3.1 体外经皮渗透的研究方法 1实验装置 基本的结构： 一个供应室（Donor cell） 装药液 一个

7、接受室（Receptor cell）装接受介质。 皮肤样品、TDDS或其它膜材料固定在两个室之间,（1）立式扩散池,（2）水平式扩散池,2皮肤模型,（1）皮肤的选择： 聚合物薄膜 动物皮肤 （2）皮肤的处理 （3）皮肤的保存,皮肤的选择 人 常用动物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮肤渗透性比人皮肤为大，小猪和猴的皮肤一般近似于人的皮肤 小鼠 豚鼠 羊 兔 马 猫 狗 猴 乳猪 人 黑猩猩 无毛小鼠、大鼠 猪或乳猪是良好的动物模型，体内、外结果具有更好的一致性。,3扩散介质,（1）接受介质 接受介质：生理盐水和pH7.4的磷酸盐缓冲液 （2）供应液 对于大多数药物，可选择其饱和水溶液,4温度控制,渗透扩

8、散池夹层水浴的温度应使皮肤表面温度接近生理温度32， 直立式的扩散池水浴温度维持在37， 水平式扩散池夹层水浴温度应为32。,5体外经皮渗透实验,（1）方法： 将装配好的扩散池装置进行体外经皮渗透实验，在不同的时间间隔取样，同时补充等量的空白接受介质。 样品用0.45m的微孔滤膜过滤后用适当的分析方法测定药物浓度，计算药物累积经皮渗透量、稳态经皮渗透速率及渗透系数。,（2）数据收集及结果处理,以累积经皮渗透量对时间作图,当皮肤（或膜）两侧的浓度差不变或很接近时，药物透过皮肤（或膜）进入接受室的速率达到稳态(或伪稳态)，只要皮肤内药物累积量不大，则该稳态速率与渗透系数存在如下关系： Js =dM

9、/dt=PC0 式中，Js是稳态经皮渗透速率，单位为g/(cm2h)；M是累积经皮渗透量，单位为g/cm2； C0为药物的饱和浓度，单位是g/ml；P为渗透系数，单位是cm/h,J就是药物累积经皮渗透量-时间曲线的直线部分的斜率。 将图中曲线的直线部分延伸与时间轴相交，得截距，即可估算滞后时间（Lag time，TL） 。,简单均匀膜或假设皮肤为均匀膜，滞后时间TL与药物在膜（或皮肤）内的扩散系数有以下关系 TL=h2/6D 式中，TL为滞后时间，单位是h；h是皮肤厚度，单位为cm；D是药物在膜（或皮肤）内的扩散系数，单位为cm2/h。,药物的渗透系数可由稳态速率求得, P= Js/C0 P=

10、DK/h K为分配系数,19.3.2 体内经皮吸收的研究方法,1生物利用度测定 2微透析法,19.4 经皮吸收制剂的制备,19.4.1 经皮吸收制剂常用材料 1骨架材料 对药物扩散的阻力不应太大，使药物具有适当的释放速率；骨架应稳定，且能稳定地吸留药物；对皮肤应没有刺激性，最好能黏附于皮肤上；在高温高湿条件下，仍能保持完整的结构与形态。 聚硅氧烷(疏水性)、聚乙烯醇(亲水性),2控释膜材料,（1）乙烯-醋酸乙烯共聚物： 乙烯-醋酸乙烯共聚物（Ethylene vinylacetat，EVA）最常用的高分子材料， （均质膜） 具有较好的亲水性，生物相容性好，无毒、无刺激性，柔软性好，性质稳定，易

11、于加工成型，机械性能好，但耐油性差。 （2）聚丙烯（微孔膜）： 聚丙烯拉伸微孔膜，醋酸纤维素膜，核径迹微孔膜（核孔膜）,3压敏胶 压敏胶（Pressure sensitive adhesive，PSA）是压敏性胶黏剂的简称，系指在轻微压力下即可实现粘贴，同时又容易剥离的一类胶黏材料。 PSA是TDDS的关键材料， PSA使给药系统与皮肤紧密贴合，又作为药物的贮库或载体材料，调节药物的释放速度。 作为药用压敏胶材料，应适合用于柔软、伸缩性强以及多皱褶的皮肤表面，应无刺激性、无致敏性，与药物相容，具防水性能等。,（1）聚异丁烯类压敏胶 有各种聚合度的产品，从无色透明、分子量只有几万的粘稠液体到分子

12、量高达几百万的浅色透明弹性体。 它们能溶于苯、氯仿、二硫化碳和庚烷等烃类溶剂中，不溶于水和醇等极性溶剂。 性质稳定，耐氧和耐水性很好，对植物油有较强的耐受性。 对极性基材的粘性弱，可以加入树脂或其它增粘剂予力以克服。,聚异丁烯类压敏胶的粘性与分子量、交联度与卷曲程度有关。 低分子量的聚异丁烯是粘稠流体，在压敏胶中主要起增粘及改善胶粘层的柔软性的作用，改善胶粘层的柔软性和韧性。 高分子的聚异丁烯为弹性固体，可增加压敏胶剥离强度和内聚力。,聚异丁烯类压敏胶常用不同分子量的聚合物配合，加入适当的增粘剂、增塑剂和填充剂组成，使用时以适当溶剂溶解涂布。,（2）丙烯酸酯类压敏胶 常用的单体有2-乙基已基丙

13、烯酸酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸缩水甘油酯等。采用不同的单体和各单体间的配比，可以改变玻璃化温度； 增加共聚物中酯的侧链碳原子数，可提高聚合物的无序程度，降低结晶度和玻璃化温度，增加粘性，改善压敏胶的柔软性和抗剪強度。 丙烯酸类压敏胶具有优良的粘合性，耐老化性，耐光性和耐水性，长期存放对压敏性没有明显影响。该类压敏胶适合极性基材和皮肤的透气和透湿性较好。,（3）聚硅氧烷压敏胶 聚二甲基硅氧烷与硅树脂经缩聚反应而成。增加硅树脂比例，制得的压敏胶粘性较低，化学稳定性提高。增加聚二甲基硅氧烷的比例，使压敏胶的粘着力提高，而且比较柔软。压敏胶中硅树脂所占的比例大，则粘性较低，但易于干

14、燥，一般重量百分比为50%70。 聚硅氧烷压敏胶对基材的润湿能力强，适合各种基材表面的涂布。水分及空气容易渗透。聚硅氧烷压敏胶具有优异的生物性能， 如无毒、无过敏性、生物相容、对许多药物有良好的渗透性等。,4其它材料 （1）背衬材料： 背衬材料起支持药库或压敏胶的作用，通常为厚度0.1mm0.3mm的薄膜，对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等应有较好的阻隔作用，且有一定强度。 常用由铝箔、聚乙烯（或聚丙烯）等膜材复合而成的多层复合铝箔。 （2）防粘材料： 主要用于保护TDDS在使用前黏胶层不受破坏或污染。如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等。,（3）贮库材料： 贮库材料必须使药物能适当地扩散和释

15、放，不与药物发生化学反应，载药量大，与人体皮肤有相容性。 可选用天然或合成聚合物，可使用单一材料，也可使用由多种材料配制而成的软膏、水凝胶、溶液等，较为常用的有卡波姆、聚维酮、羟丙甲纤维素和聚乙烯醇等；此外，压敏胶和骨架膜材也可作为贮库材料。,19.4.2 经皮吸收制剂制备,19.4.2 经皮吸收制剂制备,19.4.2 经皮吸收制剂制备,19.4.2 经皮吸收制剂制备,19.4.2 经皮吸收制剂制备 涂膜复合工艺是将药物分散在高分子材料如压敏胶溶液中，涂布于背衬膜上，加热烘干使溶解高分子材料的有机溶剂蒸发，可以进行第二层或多层膜的涂布，最后覆盖上保护膜，亦可以制成含药物的高分子材料膜，再与各层膜叠合或粘合。 充填热合工艺是在定型机械中，于背衬膜与控释膜之间定量充填药物贮库材料，热合封闭，覆盖上涂有胶粘层的保护膜。 骨架粘合工艺是在骨架材料溶液中加入药物，浇铸冷却成型，切割成小圆片，粘贴于背衬