药物临床试验的数据记录和质量控制20150313.ppt

1、黄志军中南大学湘雅三医院临床药理中心中南大学湘雅三医院药物临床试验机构,药物临床试验与GCP,March 13, 2015,蝴蝶效应,VS,长沙 匹兹堡,2013，UPMC排名全美第十佳医院 2014，UPMC排名全美第十二佳医院,丙肝新药索非布韦片（Sovaldi） FDA批准的2013年最为重磅的药物 单片1000美元，12周的疗程，总费用12万美金,创新是人类进步的动力真金白银,几个基本概念,什么是新药？ 药物临床试验的目的？ 什么是GCP? 中国和欧美的差距在哪里？,药物临床试验的数据记录和质量控制,March 13, 2015,中美新药审批的对比,美国FDA 2012财年共批准了35

2、个新药（最近10年平均每年批准26个） 中国2012年受理新注册申请8880个，批准新药421个，批准临床试验703项 E药脸谱网，丁香园 临床试验的高标准和高额费用 是制约新药研发的瓶颈之一,2010-2014年中国化药新药申报受理情况,2010-2014年中国化药新药批准上市数量,一个新药上市失败的原因,数据记录和质量控制是决定药物临床试验成败的最后屏障,Viagra起死回生,1991年4月，心血管“新药”Sildenafil临床研究宣告失败,1998年3月，Viagra获得美国FDA的上市许可 一个失败的“新药”通过严谨的数据记录和质量控制起死回,Iressa力挽狂澜,期临床研究-ISE

3、LC（IRESSA Survival Evaluation in Lung Cancer）结果却表明：无论对腺癌患者，还是对其他类型肺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期,Iressa力挽狂澜,良好的数据记录拯救了Iressa，亚组分析发现：亚裔人群中，女性、不吸烟的NSCLC患者接受吉非替尼治疗的疗效较好 Iressa(Gefitinib)成为第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物,数据记录的作用,记录是安全性、有效性的评价和报告依据, 也是遵循GCP的证据, 只有存在记录: 才能证明相关行为发生过； 才能在发生任何问题时追根溯源； 才能证明试验是严格按照GCP

4、、有关法规、SOP及试验方案进行的。,No document is nothing没有记录就没有发生,数据的要求,试验方案原始记录CRF数据库 -统计报告-总结报告 一致性 准确性 什么是原始记录？ 电子病历、日记卡是不是原始记录？,某高血压新药研究中，原始文件有： 知情同意书 患者病历 血压记录 检查报告：实验室及ECG报告 药物标签收集表 ABPM报告及患者日记,GCP中关于数据记录的内容（一）,第二十七条研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表 “真实、准确”的概念 “完整”的定义 多久算“及时” “合法”指的是什么法律,GCP中关于数据记录的内容（二）,第四

5、十九条临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位 常见的问题（检验科误差、标本溶血、月经干扰、姓名拼写错误）,GCP中关于数据记录的内容（三）,第五十三条数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。,GCP中关于数据记录的内容（四）,第六十六条多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点： （八）数据资料应

6、集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序； CRF表做3联还是2联？组长单位要不要保留一联CRF表？,ICH-GCP关于数据记录的内容（一）,研究者应当保证给申办者的病历报告表和所有需要的报告中的数据的准确性、完整性、易辨性和及时性 GCP中来自源文件的数据应当与源文件一致，如由不一致应作出解释 研究者/研究机构应当按实施临床试验的基本文件所述和适用管理要求保存试验文件。研究者/研究机构应当采取措施防止这些文件的以外或过早破坏,ICH-GCP关于数据记录的内容（二）,GCP中数据的任何改变或变更，应当注明日期、姓名首字母和说明（如有必要），并应当使原来的记录依然可见（即应保留核查痕

7、迹）；这同样适用于文字和电子的改变或更正 申办者应当向研究者和/或研究者指定的代表提供关于进行这种更正的指南。申办者应当有书面的程序以保证在CRF中由申办者指定的代表作出的改变或更正是有记录的、有必要的，并得到研究者的认可。研究者应当保留改变和更正的记录,基本文件应当保留到最后批准在一个ICH地区上市后至少2年，和直到最后在一个ICH地区没有未决的或仍在考虑的上市应用，或试验用药品的临床研究正式停止后至少已过去2年。但是，如果适用的管理要求需要或申办者签署的协议需要，这些文件应当被保存更长时间。申办者有责任统制研究者/研究机构，到什么时候这些文件不必再保存 根据监察员、稽查员、IRB/IEC或

8、管理当局的要求，研究者/研究机构应当提供他们查阅所需的与试验有关的全部记录。,ICH-GCP关于数据记录的内容（三）,数据记录检查时的常见问题,几点区别： 违规与不规范的区别 造假与不严谨的区别 未做与不完整的区别 组织与个人行为区别,7 August 2020,29,举 例,书面记录与实际操作不一致： 2011年2月19日共有47位受试者随访，中心实验室检查申请单上记录：该天随访的受试者，按照受试者筛选号的大小来抽血，时间从7:30开始每隔一分钟采集一个受试者的样本 但在询问PI本中心实际如何操作时，PI答复：按照受试者先到先抽血的顺序操作，并不是让受试者排队等候按照筛选号的大小来进行抽血

9、所以实际操作与书面记录出现不一致现象，导致中心实验室检查申请单上的时间记录毫无依据,临床批件和伦理批件,注册管理办法规定：必须在批准临床后3年内启动临床试验，否则批件自行废止 临床试验启动的标志可以是获得伦理批件和第一例受试者入组，对此SFDA无明确规定 伦理委员会参加成员必须符合SOP，性别搭配合理，医药专业为主，必须有法律人士和外单位人员参加 组长单位伦理委员会负责对试验方案、知情同意书进行审评，各参加单位伦理委员会负责对各自研究者资质，研究条件进行把关 伦理审查文件版本必须与临床试验实际使用一致,GCP核查存在主要数据问题,无原始病历或原始病历中无记录（缺或不全） 检验结果不能溯源（检验

10、数据、心电图、X光片、CT、动态血压） 无统计计划书和统计报告或数据管理无序 知情同意书缺失或签署存在问题,7 August 2020,32,原始资料核查问题举例,门诊病历记录不足以支持入组标准： 入组标准要求：体重保持相对稳定(在筛选前至少3个月内体重变化不大于10%) ， 但筛选期门诊病历中仅记录受试者体重“78.4kg”，不足以支持该入组标准 CRF中数据在门诊病历中不能溯源： 二甲双胍用药开始日期为“UK Nov 2009”，但在筛选期门诊病历中仅记录有“长期二甲双胍治疗”，二甲双胍用药开始年月在门诊病历中不能溯源,知情同意书,知情同意书丢失或不完整，且无合理解释 未签署知情同意书就进

11、行研究，或先纳入、后签署 应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合乎要求 未按伦理委员会的要求修改知情同意书 受试者/研究者未签署日期，研究者代签日期 受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致 未提供副本给受试者 知情同意书要印刷三联吗？,原始病历,不能提供住院病历 住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全 -无知情同意的描述 -无用药处方及起止日期 -无不良事件观察及记录 门诊受试者无门诊记录 医疗器械研究也需要原始病历,依据原始文件 及时、完整、准确 清晰、易认、采用黑色圆珠笔 注意：逻辑性 (不良事件&合并用药) 多选挑一(是&否) 不可空格,CRF表的填写,更改有原始数

12、据支持 在错误上划横杠、旁加正确内容 研究者签署姓名和日期 监查员确保CRF与原始资料相一致,CRF表的更正,常见错误：涂黑、画圈、刮擦或涂改后不签名或不注明日期等,检查结果溯源,检验报告溯源 住院病历中未查见原始报告单 检验室未查见书面或电子文档 检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记录纸背面潦草记录、记录不完整） 检验报告复印件缺页眉（无姓名、时间、机印改为手写） 时序性不一致或多处涂改 检验单连号 大量检验单不粘贴或无序粘贴“混水摸鱼”,检查结果溯源,心电图结果溯源 未保存图谱，解释结果正常故未保留或图谱全给受试者。 部分图谱缺患者姓名、检查时间及结果分析。 图谱文字本为机打，但裁减后

13、改为手写。 胃镜检查无原始报告单,无药物管理相关记录或记录不完整 试验用药接收、发放、回收数量不符 药物分发不当 回收药品数量异常 接收药物不核对或不登记厂家、批号、效期 试验用药检验报告所检批号非临床用药批号 药物储存不当 过期药物仍用于临床试验 试验结束后在试验中心仍查见试验用药,药物管理,不良事件记录,原始病历中无AE记录 AE未记录于CRF中（转氨酶异常、异常心电图记为正常、无缘无故的病例脱落） 原始病历和CRF记录不符 日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录 不按规定报告SAE（24h 报告制度）,新的挑战,电子病历的使用 生物标记物的运送、检测资质 国际多中心研究的话语权

14、,案例分析,一项为期一年的药物临床试验正在进行，试验阶段包括筛选期、开放治疗期、随机双盲治疗期。研究团队包括PI（主要研究者）、1位CRC（研究协调员）和3位研究医生，CRC被授权了管理试验文件、管理试验药物、协助研究者报告AE/SAE等职责。,研究医生A想更多地了解试验药物的信息，CRC应该将以下哪个文件提供给他？ A 试验方案 B 知情同意书 C 研究计划 D 研究者手册,药物临床试验的质量控制,新药临床试验质量的重要性,质 量,信 誉,品 牌,效 益,没有了“1”，后面的“0”就不存在什么意义了,新药临床试验必须实施质量控制,临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过程，其质量控制是临床试

15、验结果可靠的保证； 申办者、研究者甚至监督管理者只注重提供药品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中的质量控制和监督，这是我国临床试验难以与国际接轨的重要原因之一。,临床试验质量控制的定义,（Clinical Trail Quality Control) 系指用以保证新药临床试验质量符合要求、达到研究目标、遵循GCP规范的的技术规程,质量保证系统和质量控制,质量保证系统,质控,稽查,SOP,GCP第27条规定：“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 ”,质量保证： 所有那些计划性和系统性行为的措施，以保证临床试验的开展符合GCP和有关法

16、规,质量控制： 质量保证系统中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作操作技术合实施的行为,新药临床试验质量控制遵循原则,应遵循三个基本原则: 伦理原则 科学原则（统计学、随机、盲法） 法律、法规,GCP中关于质量控制的内容（一）,第二条药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告,GCP中关于质量控制的内容（二）,第二十八条研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量 第三十九条申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量,GCP中关

17、于质量控制的内容（三）,第六十一条申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施 第六十二条临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠,GCP中关于质量控制的内容（四）,第六十三条药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行,GCP中关于质量控制的内容（五）,第六十四条药品监督

18、管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)均应接受药品监督管理部门的视察,ICH-GCP关于质量控制的内容（一）,申办者负责按照书面SOP执行和维持质量保证和质量控制系统，保证试验的实施和数据的产生、记录和报告询询试验方案、GCP、及适用的管理要求 申办者有责任保护各有关方面的协议，保证申办者以检查和稽查为目的的直接访问。各有关试验单位、源数据/文件、报告，以及保证国内和国外管理当局的视察,ICH-GCP关于质量控制的内容（二）,在数据处理的每一阶段都应当有质量控制，以保证所有的数据是可靠的并已经得到正确处理

19、申办者和研究者/研究机构以及参加临床试验的其他方应当订立书面协议；协议可以是方案的一部分，也可以上单独的协议,新药临床试验质量控制体系,人员组成 标准操作规范的制定 质量体系的运作,QC,监查 monitor,稽查 audit,检查 inspection,质量,质量保证体系 Quality Assurance System,质量控制体系人员组成,1.医疗机构管理和研究人员 2.监查员（Monitor) 3.稽查员（Audit） 4.视察（Inspection）,医疗机构的管理和研究人员,三级质控 临床试验项目负责医生 临床专业负责人/专业质控员 机构办公室的专职质控员,临床试验项目负责医生,一

20、级质控 临床实验方案的讨论与培训 临床试验中受试者的入选/筛选的把握 观察指标的记录和CRF表的填写检查 临床试验进度及协调研究各方 反馈、整顿和上下沟通,临床专业负责人/专业质控员,二级质控 了解临床试验的总体进展 抽查受试者的入选/筛选情况 抽查观察指标的记录等 掌握严重不良事件发生的全部情况 反馈、整顿和上下沟通,机构办公室的专职质控员,三级质控 详细登记每个临床试验项目信息 抽查受试者的入选/筛选情况 抽查观察指标的记录等 检查严重不良事件的全部情况 反馈、整顿和上下沟通,监查、稽查、视察的区别,设立监查员的意义,实施GCP管理有多个环节。在整个过程中除了研究者和申办者的认真努力外，按

21、照GCP的要求设立监察员。并切实执行其职责是至关重要的 通过监查使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上控制临床试验的质量,监查员的工作,监查员访视SOP 检查内容（检察院的职责） 临床试验监查报告内容,临床试验稽查（Audit）,稽查是指由不直接涉及该临床试验人员所进行的一种系统性检查 用以判断某一临床试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药物临床试验规范与法规要求相符 稽查是临床试验质量控制中不可缺少的重要部分 稽查对象：10-15%中心入组病例最多、最快中心、病例质量最差中心,临床试验稽查的意义,良好的临床试验稽查需要投入充分的时间。应充

22、分计划，认真记录。用从稽查得到的数据来评估临床进行的有效性和可靠性，并确定今后的进行趋势 稽查结果有助于发现不合格的数据，改进临床试验进程，明确是否需要培训或采取进一步的措施，有助于验证新药申请中包括的数据是否符合SDA的要求,稽查的程序,提前1月预约时间 监查员协助完善资料 研究者内部协调会议 启动会（所有研究者到场） 研究场地、设备、资料调阅 稽查人员与研究者就试验的操作、原始病历和CRF中的问题进行沟通 反馈会（所有研究者到场）,您如何向患者解释知情同意? 如何向患者告知临床研究的相关信息？ 向患者介绍研究背景，研究药物，适应症，访视安排，注意事项，受益，可能的风险 向患者提供相关的书面

23、信息吗? 向患者提供书面的知情同意书 患者是否有足够的时间考虑是否参加研究？ 患者通常都提问哪些问题？,稽查问答举例知情同意,您如何获得知情同意书？ 获得口头的知情同意还是书面知情同意书？ 必须获得书面知情同意书 如何签署知情同意书？ 患者以及解释知情同意的研究者需在ICF签字页的相应方格内亲自签署姓名及日期，不能由其他人代签姓名及日期 一共需签署几份知情同意书，分别如何保管？ 共签署2份原件，研究者留一份保存在患者文件夹，另一份交给患者,稽查问答举例知情同意,每经历一次稽查，研究者的水平就会得到一次显著的提高 TOP 5 CRO,视察（Inspection),药品监督管理部门对一项临床试验的

24、有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅 视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行 例行视察、有因视察,标准操作规程,标准操作规程（SOP）：为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程,制订SOP的意义,统一标准 明确职责 保障条件 保障数据质量 写所要做的，做所已写的,如何制定和实施质控的SOP,制定SOP的原则 制定SOP的范畴 制定SOP应具有科学性、实用性 SOP制定不可能一步到位，需在临床研究 实践中不断的完善和发展 SOP的培训和严格执行,质量控制体系的运作,机构的日常管理 试验资料归档管理 试验药物的管理 试验项目的管理,试验药物的管理,试验药物的管理形式 机构试验药物管理或监察人员 专业试验药物管理人员系统培训 项目试验药物接收、储存、发放、返还的监管 试验药物的设盲和随机化执行,质量控制的理念和核心,核心 思考 质量是生命 怎样才能落实 预防为主，防检结合 用数据和记录说话 以人为本 追求零缺陷,？,GCP意识,写所要做的 做所已