纳米生物医用材料.ppt

1、纳米生物医用材料,张宇 东南大学生物科学与医学工程学院,本章内容,Computer(H/W, S/W) Semiconductor MEMS Telecommunication Internet Audio/Visual display,Genomics Molecular Biology Cell Technology Tissue Engineering,Nano-material Nano-structure Nano-processing Nano-machine,Bioinformatics Biosensor Biochips Bioelectronics Biocomputer,

2、Nano-computer Nano-motor Nano-sensor,Nano-Biosensor Nano-Biology Nano-Medicine,POC Total Analysis Technology,二十一世纪的三大关键技术,物质尺度,用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！,1,纳米科技与纳米生物医学,1纳米（nm）=10-9米（m） 1纳米（nm）=10 埃（A）,纳米效应,Richard P. Feynman,人工度,Richard P. Feynman（Dec.1959, ASP)： 我认为，物理学的原理并不排斥用一个一个地安排原子来制造东西。这样作并不违反任何定理，因

3、而在原则上是可以实现的。它在实践中迄今未实现是因为我们太大了。 如果我们能按照自己的愿望一个一个地安排原子，将会出现什么 这些物质将有什么性质？这是十分有趣的理论问题。虽然我不能精确回答它，但我决不怀疑当我们能在如此小的尺度上进行操纵时，将得到具有大量独特性质的起源。,Xenon on Nickel (110),Iron on Copper (111),DNA bridge,Nano Letter,制备,表征,认识,应用,纳米科技,在纳米尺度内，控制物质,创造特定功能的材料、器件和系统 在纳米尺度内，探测物质的结构与性能 在纳米尺度内，认识物质的物理、化学和生物学性质变化规律并加以利用,纳米物

4、理学 纳米化学 纳米材料学 纳米加工学 纳米测量学 纳米机械学 纳米电子学 纳米生物学 纳米医学 。,Nano-X,纳米科技大事记 年，著名物理学家、诺贝尔奖获得者理查德费曼预言，人类可以用小的机器制作更小的机器，最后将变成根据人类意愿，逐个地排列原子，制造产品，这是关于纳米技术最早的梦想。 七十年代，科学家开始从不同角度提出有关纳米科技的构想，年，科学家唐尼古奇最早使用纳米技术一词描述精密机械加工。 年，科学家发明研究纳米的重要工具扫描隧道显微镜，为我们揭示一个可见的原子、分子世界，对纳米科技发展产生了积极促进作用。 年月，第一届国际纳米科学技术会议在美国巴尔的摩举办，标志着纳米科学技术的正

5、式诞生。 年，碳纳米管被人类发现，它的质量是相同体积钢的六分之一，强度却是钢的倍，成为纳米技术研究的热点。诺贝尔化学奖得主斯莫利教授认为，纳米碳管将是未来最佳纤维的首选材料，也将被广泛用于超微导线、超微开关以及纳米级电子线路等。,年，继年美国斯坦福大学搬走原子团“写”下斯坦福大学英文名字、年美国国际商用机器公司在镍表面用个氙原子排出“”之后，中国科学院北京真空物理实验室自如地操纵原子成功写出“中国”二字，标志着我国开始在国际纳米科技领域占有一席之地。 年，美国科学家首次成功地用单电子移动单电子，利用这种技术可望在年后研制成功速度和存贮容量比现在提高成千上万倍的量子计算机。 年，巴西和美国科学家

6、在进行纳米碳管实验时发明了世界上最小的“秤”，它能够称量十亿分之一克的物体，即相当于一个病毒的重量；此后不久，德国科学家研制出能称量单个原子重量的秤，打破了美国和巴西科学家联合创造的纪录。 到年，纳米技术逐步走向市场，全年纳米产品的营业额达到亿美元。 近年来，一些国家纷纷制定相关战略或者计划，投入巨资抢占纳米技术战略高地。日本设立纳米材料研究中心，把纳米技术列入新年科技基本计划的研发重点；德国专门建立纳米技术研究网；美国将纳米计划视为下一次工业革命的核心，美国政府部门大力投资纳米科技基础研究和应用研究。中国政府高度重视，把纳米技术列入国家中长期发展规划，科技部设立“纳米研究”重大科学研究计划等

7、。,IT(Information Tech.) 和BT(Bio Tech.)持续发展的基础（Nano Tech.)： 支持硅芯片持续发展（10nm )与可能的替代技术 ：纳芯片 支持BT的基础之一：纳米尺度内操纵基因 社会和经济可持续发展的要求：省材料、能源和空间 PC 数量以100%速度增长，2010年时PC年耗电 3600 billion KWh=美国2000年全年发电量 2020年中国将有3.5亿台PC. 大的市场和高利润驱动,为什么要发展纳米科技？(1),创建的新材料、新器件 发现独特的性质、现象和过程-对自然的深 入理解 多学科的交叉领域 Living/non-living; Rel

8、evance areas-more chances,为什么要发展纳米科技？(2),150年前，微米成为新的精度标准，并成为工业革命的技术基础，最早和最好学会使用微米技术的国家都在工业发展中占据了巨大的优势。同样，未来的技术将属于那些明智接受纳米作为新标准，并首先学习和使用它的国家。 H.Rohrer, 1993,丰富多彩的纳米材料,纳米材料是指在三维空间中至少有一维处在纳米尺度范围（1-100nm）或由它们作为基本单元构成的材料,核壳结构磁性荧光纳米棒,Fe3O4,TiO2,Au,Au,Au,Fe3O4,Fe2O3/SiO2,Fe2O3/CdTe/Alg,CdTe QDs,Fe3O4/PLA,

9、Nano-Bio-Tech Group,纳米材料的分类,纳米电子材料、纳米光电信息材料、纳米催化材料、纳米储能材料、纳米生物医用材料,纳米生物医用材料,生物医用材料是与生物系统相结合、用于诊断疾病、治疗或替换生物机体中的组织、器官或增强其功能的材料。 纳米生物医用材料是指将纳米材料和纳米技术应用于传统生物医用材料中并赋予其纳米特性和增强的功能特性。 纳米生物医用材料是纳米生物医学技术的物质基础和重要研究内容。纳米生物医用材料研究涉及物理、化学、材料、生物学、医学等多个学科，主要研究内容包括材料的制备技术（包括化学合成、组装、复合等技术）、材料的控制、改性和表面修饰技术、生物相容性及安全性检测与

10、评价、以及应用于生物医学的相关技术。 对生物医用纳米材料的尺度要求并非严格限制在1-100nm范围，而是更加强调纳米特性和生物医学应用效果的体现，尺寸上限可以扩展到几百纳米甚至1微米。,纳米生物医用材料的分类,Development of Diagnostic and Therapeutic Nanoparticle Agents（纳米颗粒作为诊断和治疗制剂）,(1)半导体量子点：Semiconductor Quantum Dots (Fluo lable) (2)金属纳米颗粒：Metallic Nanoparticles (SERS, SRP, Thermo) (3)氧化物纳米颗粒：Meta

11、l Oxide (Superparamagnetic) (4) 有机/聚合物纳米颗粒：Organic/Polymeric Nanoparticles (Drug Delivery and Targeting) (5) 多功能纳米颗粒：Multifunctional Nanoparticles (Imaging, Detection and Treatment),多功能诊断与治疗器件： Nanoplatforms or Nanoclinics,NCI,靶向 MRIMPIO 磁感应热疗-栓塞,半导体量子点,小于10nmCdSe纳米晶TEM照片,紫外灯激发下不同尺寸量子点显示出不同的颜色（从蓝到红）

12、，发光波长分别位于443, 473, 481, 500, 518, 543, 565, 587, 610, 和655 nm。,量子点用于荧光标记和成像的优点： size-tunable light emission, improved signal brightness, resistance against photobleaching, and simultaneous excitation of multiple fluorescence colors.,Current Opinion in Biotechnology 2002, 13:4046,CdSe/ZnS 核壳结构量子点荧光,不

13、同尺寸的金纳米粒子具有不同的熔点,500,不同尺寸和形状的银纳米粒子具有不同的光学性质,4nm 纳米棒（4nm*40nm）,磁性纳米探针作为MRI对比增强剂,纳米氧化铁,Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6042 6108,表面：Nano-Bio Bridge-Targeting/Sensing Function,纳米生物医学关注生命,纳米生物医学/技术： 一方面，是利用纳米技术（包括纳米材料）研究生命体的特征，发现新的生命现象和规律，为人类健康和疾病诊断与治疗提供新的理论和方法； 另一方面，模拟生命体精细的调节机制，通过仿生研究制备新型纳米材料和建立新的纳米技术

14、。,纳米技术与生物学、医学的交叉与融合。 同时，纳米生物学、纳米医学又是纳米科学与技术的重要研究领域。,生物技术,纳米技术,纳米生物技术,Nanoparticles as Diagnostic and Therapeutic Agents,(1)Semiconductor Quantum Dots (Fluo and EM) (2)Metallic Nanoparticles (SERS, SRP, Thermo) (3)Metal Oxide (Superparamagnetic) Organic/Polymeric Nanoparticles (Drug Delivery and Targ

15、eting) Multifunctional Nanoparticles Imaging, Detection and Treatment.,磁共振 分子影像,纳米探针 造影剂,超顺磁 纳米粒子,表面修饰,具靶向性 提高速度、精度,三维适形放疗靶向放疗结构CT功能CT,用特殊尺度空间的物质来改变人们的认识！,纳米生物电磁学,非生命的物质与生命的物质在电磁场中的相互作用,疾病诊治的新原理、新方法、新技术,纳米生物 电磁学 Nano-Bio-eMagcs,黑箱,纳米材料,主要是利用纳米材料及其电磁学特性，结合外电磁场应用，研究与解决生物与医学方面的问题。,磁感应肿瘤热疗,纳米生物安全性,纳米安全性

16、问题是阻滞纳米技术发展的一个主要因素。这一问题得不到解决，纳米生物医药与技术永远占领不了医疗市场。 两个途径解决这一问题： 从询证医学角度证明纳米颗粒在体内浓度低于某一阈值时，对人体的危害程度是很小的； 2. 尝试消除残留在体内的纳米颗粒，降解或重新聚集成大尺度物质后被清除。,纳米环境安全性,橙色制剂二噁英 白色污染塑料 人类似乎总是这样仓促地进步，然后带来无穷无尽的恶果！ 纳米污染 纳米安全性研究的同时，关注对进入环境中的纳米材料进行污染治理，给纳米一个合理的归宿，有始有终。 “纳米技术成为人类第一个在其可能产生负面效应之前就已经过认真研究，引起广泛重视，并最终能安全造福人类的新技术。,进化

17、退化,纳米生物医用材料与疾病诊治,1999 年美国哈佛大学Weissleder 等人提出分子影像学的概念,即应用影像学方法,对活体状态下体内分子的生物化学过程进行定性和定量研究。,美国分子影像学会( The Society for Molecular Imaging)：分子影像是利用影像学的手段来无创伤地研究活体条件下生物细胞内的正常或病理状态下的分子过程.。,分子影像学,第194 次香山科学会议“分子影像学”研讨会于2002 年10 月30 日至11 月1 日在杭州召开。 分子影像学是医学影像技术和分子生物学相互交叉渗透而产生的新学科。分子影像技术是利用现有的医学影像技术(主要是PET、MR

18、I 和光学CT) 对人体内部特定的分子进行无损伤的实时成像。 目前,分子影像常用的探测方法有核探测方法、核磁共振方法和光学方法等。要实现分子成像技术最关键的是分子探针、信号放大和灵敏度探测仪器。分子影像技术是向人体输入一种分子(分子探针) 与细胞内分子(靶分子) 进行标记成像。由于分子探针的浓度只有纳克或皮克量级,因而体内成像信号放大和高灵敏度成像仪器的研制是分子影像技术发展的关键。,分子影像学关键技术,分子探针 有效的组织和细胞内靶向技术 有效的放大技术 具有高空间分辨率和高敏感性成像系统,纳米技术解决方案 纳米探针设计,分子探针/纳米探针,医学/分子影像领域已经发展到从设备竞争到探针竞争的

19、阶段，2000年以后，研究领域不断升温，各大公司纷纷成立分子影像探针研发部门。,应用于不同影像模式的几种纳米材料,Weibo Cai, Xiaoyuan Chen. Small, 2007, 3(11): 18401854,纳米结构新型磁共振成像造影剂,大致可分为两类: 含顺磁性金属离子(如过渡元素和镧系金属离子)的纳米结构,如金属内包富勒烯等; 基于超顺磁性金属氧化物微粒的造影剂,其中应用最广、最具代表性的就是氧化铁纳米颗粒.,通过通过改变生物体内局部组织中水质子的弛豫速率来提高正常与病变部位的成像对比度或衬度(临床上称为增强) ,显示体内器官的功能状态.,MRI磁性纳米造影剂与传统造影剂比

20、较,美国Advanced Magnetic公司的产品： Advanced Magnetics公司研制的系列MRI造影剂中，Combidex （淋巴造影剂）， Feridex IV （肝造影剂），和Gastromark （肠造影剂）已经获得美国FDA 的批准，并且在美国、欧洲、日本、阿根廷、韩国、以色列以及中国市场进行销售。其中中国销售公司是Pharmagenesis公司。 德国Schering AG先灵公司产品： 产品Resovist，肝脏特异性MRI造影剂,世界著名生产厂商及产品,左图，肝脏平扫，所见肝区很难确定有无病灶 右图 静注SPIO 后10 min，肝实质呈明显负性强化，肝右叶见一结

21、节状病灶,病理证实为结肠癌转移,MRI临床医学诊断,作为选择性增强网状内皮系统显像，对肝、脾、淋巴结病变的成像效果良好，超顺磁性氧化铁微粒静脉注入体内后被网状内皮系统吞噬细胞吞噬而选择性降低信号强度，肿瘤组织因缺乏吞噬细胞而信号不变，即增加了肝组织与肿瘤间的反差，对小肿瘤的检出有很大帮助。,鼠神经胶质瘤的T2加权MR图像。其中左列为未用造影剂（precontrast）的图像；右列为通过颈动脉注射D-M造影剂，25mgFe/kg，30分钟的图像（postacontrast）。图中Tumor指肿瘤。,粒径较大的SPIO可能较早的被枯否氏细胞摄取,而较小的USPIO微粒有较长的血中半衰期。较大的微粒

22、有较强的T2 弛豫性,较小的微粒有更强的T1 弛豫性,如果选择适宜的脉冲序列有可能运用于血管成像。,分子影像学研究,DNA-Based Magnetic Nanoparticle Assembly Acts as a Magnetic Relaxation Nanoswitch Allowing Screening of DNA-Cleaving Agents,J. AM. CHEM. SOC. 9 VOL. 124, NO. 12, 2002 2857,磁性纳米探针,作为MRI信号放大系统，并依赖于磁性纳米探针聚集与分散状态，与DNA分子的劈裂过程相联系。,Magnetic Relaxati

23、on Detection,J. AM. CHEM. SOC. 2003, 125, 10192-10193,阿滋海默症(Alzheimers disease，AD)为渐进性神经退化疾病(neurodegenerative disorder),主要影响脑部,特别是新皮质(neocortex)及海马(hippocampus)的功能,而造成记忆逐渐丧失的疾病,其主要原因为脑部形成老年斑块中的沉淀(Selkoe, 1994).而在脑部形成两种蛋白质沉淀(proteinaceous deposits):胞内神经纤维纠缠(intracellular neurofibrillary tangles)和细胞外

24、斑块(extracellular plaques),细胞外的斑块主要组成为疏水性类淀粉胜肽(amyloid peptide, A),A是由40-42胺基酸组成的,分子量约4kDa,A- 40肽标记SPIO，MRI检出阿滋海默症的脑部斑块,SPIO/分子标记,Ten distinguishable emission colors of ZnS capped CdSe QDs excited with a near-UV lamp. From left to right (blue to red), the emission maxima are located at 443, 473, 481,

25、 500, 518, 543, 565, 587, 610, and 655 nm. (Figure adapted from 20 with permission.),量子点用于荧光标记和成像的优点： size-tunable light emission, improved signal brightness, resistance against photobleaching, and simultaneous excitation of multiple fluorescence colors.,Current Opinion in Biotechnology 2002, 13:404

26、6,CdSe/ZnS 核壳结构量子点荧光,多功能量子点探针,NATURE BIOTECHNOLOGY 22(8), 2004: 969-976 Current Opinion in Biotechnology 2005, 16:6372,Schematic illustration of biconjugated QDs for in vivo cancer targeting and imaging. (a) Structure of a multifunctional QD probe, showing the capping ligand TOPO, an encapsulating c

27、opolymer layer, tumor-targeting ligands (such as peptides, antibodies or smallmolecule inhibitors) and polyethylene glycol (PEG). (b) Chemical modification of a triblock copolymer with an 8-carbon side chain. This hydrophobic side chain is directly attached to the hydrophilic acrylic acid segment an

28、d interacts strongly with the hydrophobic tails of TOPO. Dynamic light scattering shows a compact QD-polymer structure, indicating that QDs are tightly wrapped by the hydrophobic segments and hydrocarbon side chains.,量子点的肿瘤细胞靶向性,Permeation and retention of QD probes via leaky tumor vasculatures (pas

29、sive targeting) and high affinity binding of QD-antibody conjugates to tumor antigens (active targeting).,NATURE BIOTECHNOLOGY 22(8), 2004: 969-976,单分子行为的直接、实时、动态观察荧光标记技术,激光共聚焦扫描显微镜实时观察量子点标记的表皮生长因子（EGF）与其受体的结合（标尺为5微米）。,量子点沿细胞伪足运动,Nature Biotech. 2004, 22(2) :198-203,Ultrasensitive and multiplexed im

30、aging ofmolecular targets in living cells, animal models,Fluorescence micrographs of QD-stained cells and tissues. (a) Actin staining (green QDs) on fixed 3T3 fibroblast cells. (b) Live MDA-MB-231 breast tumor cells labeled with a red QDantibody conjugate targeting the urokinase plasminogen receptor

31、. (c) Intracellular labeling of live mammalian cells using QDTat peptide conjugates 25. (d) Frozen tissue specimens stained with QDs (targeting the CXCR4 receptor, red) and a nuclear dye (green).,In vivo targeting and imaging with QDs. (a) Ex vivo tissue examination of QD-labeled cancer cells trappe

32、d in a mouse lung 44. (b) Near-infrared fluorescence of water-soluble type II QDs taken up by sentinel lymph nodes 49. (c) In vivo simultaneous imaging of multicolor QD-encoded microbeads injected into a live mouse 25. (d) Molecular targeting and in vivo imaging of a prostate tumor in mouse using a

33、QDantibody conjugate (red) 25.,PET与荧光检测联用,Animal use of qdots. (A and B) microPET and fluorescence imaging of qdots. Qdots having DOTA (a chelator used for radiolabeling) and 600-dalton PEG on their surface were radiolabeled with 64Cu (positron-emitting isotope with half-life of 12.7 hours). These q

34、dots were then injected via the tail vein into nude mice (80 mCi per animal) and imaged in a small animal scanner. (A) Rapid and marked accumulation of qdots in the liver quickly follows their intravenous injection in normal adult nude mice. This could be avoided by functionalizing qdots with higher molecular weight PEG chains, as other studies have shown (49). (B) Overlay of DIC and fluorescence images of hepatocytes from a mouse shows the accumulation of qdots within liver cells. Scale bar, 20 mm. A