肺隐球菌病.ppt

1、肺隐球菌病Pulmonary cryptococcosis,北京大学人民医院,疾病概述,肺隐球菌病( pulmonary cryptococcosis，PC) 是由新生隐球菌感染所引起的亚急性或慢性深部真菌病。 单独侵犯肺部，没有任何肺原发病症和肺结构异常的肺隐球菌感染称为原发性肺部隐球菌病（Primary Pulomonary crytococcosis,PPC)。,北京大学人民医院,Contents,北京大学人民医院,流行病学,肺隐球菌病在整个肺部真菌病变中仅次于肺曲菌病, 占20%左右。 PC在世界各地均有散发报道。无明显地区和种族差异, 成年男性发病率较女性略高,发病年龄为20 65岁

2、。儿童很少发病。 最早于1924年由Sheppe首先报道，国内首例于1981年由朱永奋等报道。 文献报道PC发病率的差异很大。国内曾有报道，免疫功能正常的人群中PC年发病率约为（0.40.9）/10万，而在免疫功能损害者, 特别是人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染者中，其发病率约为5%10%。,北京大学人民医院,高危人群,肺隐球菌病的高危人群有: (1) AIDS患者； (2) 长期使用肾上腺皮质激素者； (3) 器官移植者； (4) 恶性肿瘤患者； (5) 糖尿病患者； (6) 结节病患者； (7) 慢性肺部疾病患者, 如肺泡蛋白沉积症患者和慢性阻塞性肺疾病(COPD) 患者等。,北京大学人民

3、医院,流行病学,近年来, 其发病率有逐渐上升的趋势： （1）对肺隐球菌病认识上的提高和诊断技术的改进； （2）抗生素的广泛应用； （3）上述高危人群的增多。 ,北京大学人民医院,Contents,北京大学人民医院,病原学,隐球菌属包括37 个种和8 个变种,致病菌主要是新型隐球菌。 新型隐球菌有3个变种, 即新生变种( var neoformans) 、格特变种( var gattii) 和格卢必变种( var grubii) 。 按血清学分类可分为A、B、C、D及AD 共5 型, 此外尚有少量不确定型。A型广泛分布于世界各地, B型与C型主要分布于中非洲及美国的南加州, D型在欧洲较常见。A

4、、B、D 及AD 型在我国均存在, 以A 型最多见, 尚未发现C型。,北京大学人民医院,病原学,鸽粪被认为是最重要的传染源, 能分离出隐球菌的动物有马、奶牛、狗、猫、山羚羊、貂、猪、考拉、鼠等。这些均可归入传染源范围之列。,北京大学人民医院,病因与发病机制,新生隐球菌进入肺部是感染的第一步。 鸽粪被认为是最重要的传染源, 但至今未发现动物(包括鸽子) 与人, 以及人与人之间直接传播的证据。 可能的感染途径: ( 1) 吸入空气中的孢子, 为主要途径。(2) 创伤性皮肤接种。 ( 3) 吃进带菌食物, 经肠道播散全身引起感染。,北京大学人民医院,病因与发病机制,吸入空气中的隐球菌孢子 菌体进入肺

5、实质 识别呼吸道细胞如肺泡巨噬细胞等产生的标记物 CD4和CD8细胞聚集并产生细胞因子 调节炎症细胞、中性粒细胞和单核细胞相继到达肺部感染病灶 激活 吞噬作用。 但隐球菌荚膜多糖是重要的致病物质, 可能使机体免疫抑制, 诱导抑制性T细胞, 抑制特异性和非特异性的抗体反应, 阻止吞噬作用, 损害白细胞的移行。 对于免疫受损患者如感染者非但极易致肺隐球菌感染, 而且亦容易全身播散。,北京大学人民医院,病因与发病机制,由于脑脊液中缺乏正常血清中 所含有的补体和抗隐球菌生长 因子, 所以隐球菌性脑膜炎的发生率很高。 此外感染尚可累及皮肤、骨骼和前列腺等组织和器官。,北京大学人民医院,病理,肺隐球菌病常

6、见的病理类型有3种: 孤立性肉芽肿型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型。 后两型主要见于免疫功能低下或长期应用免疫抑制剂者, 可累及多个肺叶; 孤立性肉芽肿型则多见于机体免疫力正常的患者, 也可表现为多个肺叶受累。 肉芽肿主要由巨大的泡沫状巨噬细胞、多核巨细胞和淋巴细胞等构成, 巨噬细胞内吞噬有隐球菌菌体。,北京大学人民医院,病理,图1 PAS染色20X20 隐球菌孢子,图2 PAS染色20X10 肉芽肿,北京大学人民医院,Contents,北京大学人民医院,临床表现,临床表现上无特异性, 症状轻重不一。 根据临床表现的轻重缓急可以分为下列3种情况: (1)无症状: 绝大多数的病例体检偶然发现。 (2)

7、慢性型: 常为隐匿性起病, 表现为咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗汗、气急、体重减轻、全身乏力和咯血, 查体一般无阳性发现。 (3) 急性型: 偶尔可表现为急性的严重下呼吸道感染导致急性呼吸衰竭(ARF) , 尤其多见于AIDS患者, 临床上表现为高热、气促和低氧血症, 与肺孢子菌性肺炎( PCP) 十分相似。,北京大学人民医院,临床症状,极少数患者并发胸腔积液而出现相应临床体征。 Mitchell等曾报道1例因右肺尖部隐球菌病而产生Horner综合征,临床上极易误诊为Pancoast型肺癌。 部分严重病例可发生隐球菌性败血症。 当合并有脑脊髓膜炎时, 即产生一系列神经系统方面的症状和体征, 后者一

8、旦发生, 死亡率可达20%-30%，（死亡常发生于起病后的6周之内）。,北京大学人民医院,有关胸腔积液,关于肺隐球菌病引起的胸腔积液， 属于很少见的情况。国内几乎很少 有文献报导与胸腔积液有关的资料。 国外的资料中，Sokolowski等 在20世纪70年代曾报道过十余例。 大部分出现胸腔积液的 患者都合并较多的基础 疾病，如霍奇金淋巴瘤、 再障、糖尿病、结核、 心功能不全等。,北京大学人民医院,Cryptococcal Pleural Effusion,美国休斯敦Methodist Hospital的Smilack在”Cryptococcal Pleural Effusion“一文中结合病例

9、对肺隐球菌病引起的胸腔积液进行了描述： Pleural fluid varies greatly from serous and clear to hemorrhagic. Cellular response was lymphocytic. The fluid from our patient was benign macroscopically; glucose and lactic dehydrogenase concentrations were normal, but protein content was increased. The ratio of pleural fluid

10、to serum protein was .87,and pleural fluid to serum lactic dehydrogenase .76values that suggest an exudative process.,北京大学人民医院,肺外感染,肺隐球菌病可以合并肺外感染, 其中以中枢神经系统、皮肤和泌尿系统受累比较常见。 曹彬等报告了北京协和医院19862001年隐球菌病30例, 单纯肺隐球菌病7例(其中1例合并脑膜炎) , 隐球菌脑膜炎18例, 其他6例为隐球菌皮肤病和脑炎。 Kerkering等报告93例隐球菌病, 单纯肺隐球菌病12例( 12.9% ) ,隐球菌脑膜炎

11、与肺病同时存在29例( 31.2% ) 。,北京大学人民医院,肺外感染,隐球菌对中枢神经系统亲合力高, 19802001 年中文生物医学期刊数据库(CMCC) 收录的有关肺隐球菌病的文献资料,统计分析总结的67 例肺隐球菌病患者的临床资料显示,约1/ 3 的肺隐球菌病患者并发脑膜炎,应引起临床重视。,北京大学人民医院,Contents,北京大学人民医院,诊断影像学表现,肺内改变多样, 且无特异性, 在影像学上可有如下几种表现: ( 1) 结节或团块状阴影: 约占40% 60% , 可为单个或多个, 也可为单侧或双侧, 常位于胸膜下, 边界可清楚锐利, 也可模糊或带有小毛刺。主要见于免疫功能正常

12、的患者。 (2) 肺实质浸润: 占20% 40% , 可为单侧或双侧性, 这种表现绝大多数见于免疫功能低下的宿主。,北京大学人民医院,诊断影像学表现,(3) 空洞性病变: 约占20% , 空洞内壁一般较光滑, 局灶性空洞可能是隐球菌性肺炎的放射学特征之一。 (4) 胸腔积液, 常伴随胸膜下肺部结节。在免疫功能低下的宿主多见。 (5) 肺门淋巴结肿大, 表现与肺门淋巴结结核相似, 但一般无钙化。 (6) 间质性改变, 少数患者可表现为磨玻璃样改变和微小结节性损害, 与粟粒型肺结核很相似。,北京大学人民医院,图 2009-6-12胸部CT,图 2009-7-16胸部CT,北京大学人民医院,图 20

13、09-11-23 胸部CT,图 2010-5-12胸部CT,北京大学人民医院,诊断病原学检查,由于本病诊断较为困难，确诊主要 依靠病理检查(包括手术标本、经 皮肺穿刺标本、纤维支气管镜活检标 本) 和呼吸道、脑脊液、病灶内脓液 穿刺标本的病原学涂片和培养。 若取自经皮肺组织穿刺活检标本真 菌涂片、培养阳性, 有确诊意义; 若取自痰、咽拭子或支气管肺泡灌洗液的标本有疑似诊断价值; 若仅有宿主危险因素而无临床症状和病原学检查支持则视为可能诊断。,北京大学人民医院,隐球菌抗原检查,胶乳凝集试验检测新生隐球菌荚膜多糖抗原, 是一种简便、快速、有效诊断隐球菌感染的实验室方法。 它以胶乳颗粒为载体, 表面

14、连接有抗新生隐球菌抗体, 形成致敏胶乳悬液, 如标本(血清、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液或脑脊液) 中含有一定量的隐球菌荚膜多糖抗原, 则可产生肉眼可见的凝集反应颗粒。 该检查目前尚无确定的诊断价值,其敏感性和特异性还有待验证, 但它对早期诊断肺隐球菌病提供有益的线索。,北京大学人民医院,隐球菌抗原检查,另外，由于新型隐球菌对中枢神经系统有较高的亲和力, 因此对肺隐球菌病患者行腰椎穿刺检查是有必要的。 聚合酶链式反应( PCR)：良好的特异性及敏感性被认为是检测真菌的最佳方法之一。但PCR 技术只能判断标本中是否有真菌存在, 不能判断 是致病菌或是污染菌, 是活菌或是死菌, 目 前仅局限于实验室

15、研究。,北京大学人民医院,鉴别诊断,需要与隐球菌病鉴别的主要病变是肺内的霉菌性肺炎、肿瘤及结核性病变等。 肺隐球菌病的临床及影像学表现均无明显特异性,易误诊。诊断主要依靠穿刺或病理检查,血清中隐球菌抗原滴度的测定有一定参考意义, 影像学等无创性检查对本病的诊断能提供较大的帮助。,北京大学人民医院,治疗,1)药物治疗 2)手术治疗,北京大学人民医院,药物治疗,肺隐球菌病的危险不在肺部病变本身, 而是有可能发生全身播散, 特别是引起脑膜炎。因此, 对肺隐球菌病患者, 必须首先根据机体的免疫状态和有无全身播散进行评估, 然后再根据呼吸系统症状的轻重程度进行分级治疗。,北京大学人民医院,免疫功能正常的

16、肺隐球菌病患者,(1) 无症状, 但肺组织隐球菌培养阳性, 可以不用药, 密切观察, 或氟康唑200400 mg/d, 36个月。 (2) 症状轻至中度, 培养阳性,氟康唑200 400 mg/d, 6 12 个月, 或伊曲康唑200 400mg/d, 612个月, 若不能口服, 可予两性霉素B 0.5 1.0mg/kg/d (总剂量12 g) 。 (3) 重症患者按照中枢神经系统隐球菌感染方案治疗。两性霉素B0. 71. 0mg/kg/d 合用5-FC 100mg/kg/d2周,然后再用氟康唑400mg/d,至少10周。,北京大学人民医院,免疫功能异常患者,(1) HIV阴性的肺隐球菌病患者

17、, 推荐治疗方案同免疫功能正常的肺隐球菌病患者。 (2) HIV阳性的肺隐球菌病患者: 呼吸道症状属于轻到中度, 氟康唑或伊曲康唑200 400mg/d, 终身使用。或氟康唑400 mg/d +氟胞嘧啶100150 mg/kg/d, 共10周。 对重症患者则按照中枢神经系统隐球菌感染方案治疗。,北京大学人民医院,治疗肺隐球菌病用药疗程需足够长！,北京大学人民医院,手术治疗,能够有效治愈孤立性的肺部结节。 手术治疗作为PC常规的治疗手段在国内存在一定争议。通常认为传统手术切除隐球菌病灶，除了有术后播散复发的风险外，对患者的心理压力和经济负担较重。 这些患者施行手术切除的主要原因往往是为了排除肺部

18、恶性疾病或者为术前误诊。 目前, 除了类肿瘤性的损害以外, 并不推荐手术治疗。,北京大学人民医院,纤支镜气管内置管局部治疗,对于肺隐球菌病的治疗,在全身应用抗真菌药物的同时,辅以经纤支镜气管内置管局部注射抗真菌药物,具有减少全身抗真菌药物剂量、增强局部抗隐球菌效果、缩短疗程、无明显毒副作用、患者依从性较好等优点,使患者免于手术治疗,减少并发症的发生,值得临床借鉴。对促进肺部隐球菌肉芽肿及空洞的疤痕吸收有益,减少了纤支镜下注药次数,减轻患者痛苦,缩短了疗程。 但此方法局限于镜下病变位置确定的情况，有一定的局限性。,北京大学人民医院,治疗,免疫治疗： 由于隐球菌机会性感染可能性较大，与宿主的免疫尤其细胞免疫存在很大相关性，故对于重症、远处播散患者除了抗真菌治疗外，能否通过提高细胞免疫改善预后，值得进一步研究。,北京大学人民医院,治疗,疗程及治疗终点的判断：美国IDSA指南中认为肺隐球菌病的治疗目标是消除症状，防止复发，肺内病灶逐渐吸收或