DIC的诊断与治疗指南ppt课件.ppt

1、弥散性血管内凝血（DIC）的诊断与治疗,肖 扬,1,一、弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义,传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为 特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如 损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）,2,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系 损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤,如何理解新的定义？,不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC

2、只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节,未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,3,二、DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类,1 非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）,2 显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC,1） 可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复,2） 非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,4,Pre-DIC(DIC前状态), 存在DIC的

3、诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC） 病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低 临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要,5,医源性 疾病,手术及 创伤,恶性肿瘤,严重感染,三、DIC的主要病因,病理产科,外伤,其它,6,四、发病机制,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子 （I II VIII X XII ）,凝血机制障碍,出血倾向,PLT粘 附聚集,PLT减少消耗,继发性 纤亢进,Fib降解,FDP,低纤维蛋

4、 白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,7,“外源性凝血途径”主导凝血系统的激活 病因 组织、血管损伤、WBC激活 释放大量组织因子（凝血因子III）入血 激活VII 因子 启动外源性凝血途径。 临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率。 相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。,对DIC发病机制的新认识,8,DIC启动后，内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成，继而导致内生性抗凝因子的大量消

5、耗 DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况 纤溶酶 表现为出血但无MODS 凝血酶 局部缺血最终发展成MODS,对DIC进展机制的新认识凝血与纤溶的平衡,9,DIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDP、D-二聚体可诱导单核-巨噬细胞进一步释放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成 促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，DIC是SIRS整个过程的一部分，当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC,对D

6、IC进展机制的新认识多种细胞因子的参与SIRS,10,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,五、临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状, 出血（多部位性 ）, 低血压或休克（不明性）, 栓塞（广泛性）, 溶血（微血管性）,11,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,12,DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱,皮肤 70 肺 50 肾 50 垂体后叶 50 肝脏 35 肾上腺 30 心脏 20,器官系统 发病率（%）,13,六、实验室检查,1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子）,1）PLT ,2）PT延长,3）Fi

7、b ,4）ATIII含量及活性,5）血浆因子VIII:C活性,14,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性,2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显,3）3P实验+,4）乙醇胶实验+,5）D-二聚体,15,如何正确分析实验结果？, 急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但 仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC, 3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）, 乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强, 抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验,16,DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）,项目,n,敏

8、感性（%）,特异性（%）,诊断效率（%）,PLT,PT,PTT,TT,Fib,AT,FDP,D-D,SC,82,97,48,67,82,82,43,71,21,71,44,80,91,91,83,22,91,100,91,23,27,42,60,100,40,67,68,73,57,57,70,65,70,87,80,51,17,DIC常规实验诊断项目的评价（引自Mujun Yu,et al）,项目,n,敏感性,特异性,诊断效率,PT+PTT+TT,PT+PTT+Fib,PT+PTT+FDP,FDP+D-D,43,71,71,39,83,22,91,91,11,100,71,94,51,65,

9、86,95,18,七、重要的分子标记物水平的测定,1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物,内皮素-1（ET-1）,凝血酶调节蛋白（TM）,19,七、重要的分子标记物水平的测定,2、反映血小板激活的分子标记物,-血小板球蛋白,PLT因子-4,血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）,凝血酶敏感蛋白,20,3、反映凝血系统激活的标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,组织因子（TF）,凝血酶原片断1+2（F1+2）,纤维蛋白肽A （FPA）,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM）,纤维蛋白单体（ FM）,21,4、反映抗凝系统活化的分子标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,凝血酶-抗凝血酶III

10、复合物（TAT）,蛋白C活化肽（PCP）,组织因子途径抑制物（TFP1）,22,七、重要的分子标记物水平的测定,5、反映纤溶系统活化的分子标记物,纤维蛋白降解产物（FDP）,D-二聚体（D-D）,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、 纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）,纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）,23,凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D 纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC 抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白C或S 器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2,DIC实验室诊断的新理念,24,八、DIC诊断标准 第六届全国血栓与止血学术会议制订标

11、准, 存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病 理产科、大型手术及创伤等, 有下列2项以上临床表现, 实验室检查符合下列条件,1）严重或多发性出血倾向,2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃 疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4）抗凝治疗有效,25,1）PLT100109/L（白血病、肝病50109/L）或进行性或下列2项以上PLT活化分子标志物血浆水平TG PF4 TXB2 GMP-140,2）Fib 4.0）,3）3P+/FDP20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍,4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S

12、,5）AT-III活性60%或蛋白C活性（不适用于肝病）,6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag200mg/L）,7）因子VIII：C50%（肝病必备）,8）FT-180ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍,1 同时有下列3项以上实验异常,26,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1） 血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶 复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平,2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平,3） 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平,4） 血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因 子途径抑制物（TFPI）水平,27,Pre-DIC诊断参考标

13、准,1、存在易致DIC的基础疾病,2、有下列一项以上临床表现：,1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等,3） 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍,4） 抗凝治疗有效,28,3、有下列三项以上实验指标异常,1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S,2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140,3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM,4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性,5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,29,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）

14、凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT） D-二聚体（D-D） 纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）,目前认为对Pre-DIC最具价值的分子标志物,30,结合医院实际情况， 推荐较为实用的实验室检查（3h内）, PLT计数需动态观察， 15万可排除DIC, PT较正常对照延长3秒以上有价值, Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显, 3P实验早期阳性率达90%，需排除假+与假- +对诊断有帮助，-不能排除, D-二聚体实验 +对诊断有帮助, 红细胞碎片10%有帮助,31,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）,创伤（多发性损伤，

15、神经损伤，脂肪栓塞 ）,器官毁坏（严重胰腺炎）,恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）,产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）,血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）,严重肝衰竭,严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,32,表2 显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病,2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs） ,3.记分,* BPC（ 100=0，100=1，50=2） ,* Fb相关产物标记物（sFb/FDPs）,* PT延长（3s6s=2） ,* Fib水平（1.0g/L=0，1.0g/L=1） ,4

16、.总记分,5.如5为显性DIC，每日重复记分1次，如25 提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次,（ 无=0，中度=2，明显=3 ,33,表2 非显性DIC记分系统的样板,1.危险估算：有无导致DIC的基础疾病，是=2 否=0,2.主要标准,BPC 100=0 100=1 + 升高=-1 稳定=0 下降=1,PT 3s=1,sFb/FDPs 正常=0 升高=1,*3.特殊标准,AT 正常=-1 降低=1,蛋白C（PC） 正常=-1 降低=1,TAT 正常=-1 降低=1,4.总分,34,九、鉴别诊断,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶

17、症,易见,多见,罕见,发生率,PLT计数,RBC形态,出血时间,3P实验,优球蛋白 溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII :C,减少,正常或,正常,35,十、治疗原则（显性DIC）,1、原发病治疗、抗感染、休克、补充血容量、维持血压,2、抗血小板聚集及疏通微循环,3、抗凝治疗,8、其它非抗凝疗法,4、凝血因子补充,6、促纤溶药物（溶栓剂）应用,5、抗纤溶治疗,7、皮质激素的应用,36,肝素应用指征,1、病因能及时去除，或疾病短暂自限，不需用或短期用.,2、拟手术去除病因、防术中/后促凝物质入血，可短期用,3

18、、DIC高凝状态、多发栓塞、多部位出血、顽固性休克、常规治疗无效,4、拟抗纤溶或补充凝血物质前,5、亚急性/慢性较安全，急性DIC伴血管破损或新创慎用.,6、促凝因素消除，凝血因子未再消耗，可不用,37,1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等,肝素治疗禁忌症,2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病,3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等,4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者,5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者,38,肝素治疗几点原则,1、严格掌握适应症和禁忌症,2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK,3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道

19、）,4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化,5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使前者延长60-100%,后者30分为最适剂量,39,肝素用法与用量,用法,用量,微剂量,小剂量,中剂量,大剂量,超剂量,1025mg/d,50120mg/d,121300mg/d, 300mg/d,500mg/d,40,肝素的用法与用量,小剂量肝素应用（12.5万U/d）是当前DIC治疗新观点 50100U/h，可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,不需实验室监测,对内外科疾病并发的DIC效果好,41,近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250750

20、U，q6h，试管法凝血时间 20分则停药,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量,低分子量肝素（ 分子量 10000）抗凝作用弱而抗栓作用强（抗Fxa为主），用于预防和治疗慢性或代偿性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成，仍选普通肝素（抗 FII为主）,42,如何判定肝素疗效？,项目,有效判定,出血倾向和一般情况,FiB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,改善,较治疗前 400mg/L,较治疗前 50 109/L,较治疗前 1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,43,停用肝素指征,

21、诱发DIC的原发病已控制或缓解,临床上明显好转,PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升, 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟, 出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,44,如何判断肝素过量？,2h内iv 100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法CT30,紧急情况下测定APTT 100s,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间,45,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正,明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,46,原发病未去除，诱因未得到有效控制,肝素治疗DIC无效的可能原因？,病人出血表现明显

22、，已进入DIC后期,DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重,DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环,PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素,DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,47,合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DIC,Fib 0.8g/L，PLT 5万为输注相应产品指征，分别升至1 .0g/L，8万以上为宜,脑膜炎球菌感染所致DIC纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）高，输注PLT可增加血小板源性PAI-1,FFP含各种生理需要的丝氨酸蛋白酶抑制剂、抗凝因子及 凝血因子，又能恢复血容量

23、及免疫调节，提倡使用,如何正确补充凝血因子?,48,凝血因子浓缩物含对DIC病人有害的活化凝血因子，且只含选择的凝血因子，不能满足缺乏所有凝血因子DIC患者的需要，不提倡使用,病人无出血或原发病已控制，无必要预防性使用血产品,肝功能降低时，输注凝血因子浓缩物可加重DIC，慎用,DIC病因未去除，单纯输注血浆可能会使病情恶化，需合用肝素抗凝，一般每毫升血中加510U肝素。,49,抗纤溶治疗不能用于DIC过程尚在进展的患者 DIC消耗性低凝期仍有血栓形成并轻度继发性纤溶亢进，在抗凝基础上使用小剂量抗纤溶药 DIC后期以继发纤溶亢进为主，且纤溶成为出血主要原因，慎用纤溶抑制剂 常选六氨基已酸、抗血纤

24、溶芳酸、止血环酸等,纤溶抑制剂的应用,50,一般不主张应用，仅适用于纤溶功能低下、弥散性微血栓形成持续时间过长者，以溶解血栓，一旦出血加重需停止。,促纤溶药物（溶栓剂）的应用,尿激酶；首剂4000U/kg，缓慢iv，然后4000U/h，VD，持续1824h,51,适用于 有感染、创伤、与失血性休克伴DIC者 基础疾病需激素治疗如变态反应性疾病所致DIC 肾上腺皮质功能减退者 PLT重度减少者 原则：宁早勿晚，短期大量,皮质激素的应用,52,其他抗凝治疗进展,抗凝血酶III （AT-III）,DIC时消耗性降低使其抗凝活性降低、加重DIC病理过程、并发症增多,人体内最重要的生理性抗凝物质,与肝素

25、合用可减少肝素用量、提高肝素疗效、避免停用肝素后反跳性血栓形成，防止MODS,53,日本一组报道显示AT-III （1500300U 2次/d，共2天）治疗产科急性DIC优于肝素疗法；新近大规模临床实验证明 AT-III 治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著,Garey的动物模型证实：早期大量使用AT-III（取得300 %正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭,抗凝血酶III （AT-III）,54,用法：1500-2000U/d，持续静滴，57d 当AT-III水平 正常80%时，则应用肝素有效； 30%肝素治疗失效 无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于12

26、mL新鲜血浆中AT-III含量,抗凝血酶III （AT-III）,55,其他抗凝药物的应用,组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血， II期临床正在进行，与AT-III有协同作用,C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降,重组a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未进入临床实验,己酮可可碱：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化,56,二巯基氨基甲酸酯：打断核因子-kB基因转录调控作用而抑制

27、TF基因转录。,血小板活化因子（PAF）拮抗剂：抑制内毒素诱导的TNF产生,链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血,抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用,57,脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%,MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT- III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd,硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3 mg/Kg .h,连续vd,58,蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III 而活化蛋白C能抑