卡培他滨作用机制 耐药及逆转.ppt

1、卡培他滨作用机制 耐药及逆转,首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科,卡培他滨的作用机制,肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高,Schuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297,抗肿瘤活性,毒性,卡培他滨直接提高肿瘤细胞内浓度,TP,DPD,OPRT,降解,卡培他滨可能的耐药机制-药物外排或DNA修复,Epigenetic mechanisms affecting cancer cell chemosensitivity. Chemotherapy agents are often pro-drugs, which can

2、be activated or inactivated by specific cellular enzymes. Active metabolites penetrate the nucleus and induce DNA damage, cell cycle arrest and apoptosis. ABC transporters mediate drug efflux, thereby protecting cancer cells. ABCB1, ABCG2, UGT1A1, TP, MGMT, p16 and PI3KCG are examples of epigenetica

3、lly regulated genes involved in each step of drug activity.,Francesco Crea. Epigenetics and chemoresistance in colorectal cancer: An opportunity for treatment tailoring and novel therapeutic strategies。 2011. Drug Resistance Updates,5-氟尿嘧啶的耐药机制,1.酶学异常 TS（TYMS基因）、DPD（DPYD 基因）、TK、OPRT、UP、 UMPK、RNR、TP等

4、； 2.基因异常 P53、SPARC、Bcl-2家族、Bcl-XL、Mcl-1、MMR（hMutS-）、E2F家族、BMI-1、hRFI、TNF-、MRP等等 3.其他 NO、ATP合成酶、氧化应激、干扰素,耐药-TS酶表达增加, TS酶，由TYMS基因编码，是5-FU的主要作用靶点 TS表达的增加是5-FU最重要的耐药机制，也是潜在的预后和预测因子 表达增加的机制： -TYMS基因扩增 -自我反馈调节-TS蛋白可以调节自身的转化效率 -受其他基因的影响-p53、E2F-1、AEG-1 -TYMS基因的多态性 -TYMS基因突变导致TS酶结构发生改变,逆转-降低TS酶的表达,降低TS蛋白或TS

5、 mRNA的表达水平 -HDACI（组蛋白去乙酰化抑制剂） Trichostatin A Vorinostat LBH589 MS275,耐药- DPD酶表达增加, DPD酶，由DPYD基因编码，是5-FU分解代谢的最主要的限速酶 DPD升高使细胞内5-FU迅速降低,从而表现为对5-FU耐药 表达增加的机制： - DPYD基因本身存在CpG岛，CpG岛出现低甲基化 - DPYD基因基因多态性,逆转-降低DPD酶的表达, DPD酶抑制剂 hydroxyurea dipyridamole cisplatin allopurinol uridine DPD酶失活剂 Eniluracil(5-ehyn

6、ylurocil,5-EU,GW776,776C85) 单克隆抗体,耐药-TP酶表达降低及逆转, TP，由TYMP基因编码，可以将氟尿嘧啶类前体药物（如卡培他滨）转化为5-FU TP酶表达降低是卡培他滨耐药的主要机制 表达降低的机制 -TYMP基因启动子甲基化 -可能与某些细胞因子或生长因子或化疗有关 逆转 -去甲基化制剂：5-aza-2-deoxycytidine,耐药-OPRT酶表达降低, OPRT，是5-FU磷酸化的关键酶。 OPRT降低使细胞内5-FU磷酸化减少，从而减弱其活性，表现出对5-FU耐药 表达降低的机制： -OPRT存在多种基因多态性，如638GC、1050TA、1336AG等 -表观遗传，CpG岛甲基化？ 逆转：尚无研究,耐药- UMPK酶表达降低及逆转,UMPK，将ATP转化为UMP，将5-FU转化为5-FUTP，它是5-FU活化过程中一个很重要的时相限制酶。 UMPK降低使细胞内活性5-FUTP减少，表现出对5- FU耐药 表达降低的机制： -UMPK启动子甲基化有关 逆转 -去甲基化制剂：5-aza-2-deoxycytidine,其他,某些基因如P53基因突变、SPARC 低表达、 Bcl-2家族过表达，CIMP，NO、氧化应激等等均可引起5-FU耐药，尚有其他