HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗ppt课件

1、,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,宁波大学医学院附属医院甲乳外科 张春旭,HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,2007,2009,2010,2012,2016,十年历程 与时俱进 精益求精,更新的原则,参加更新讨论人员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员 更新依据 基础：2012年HER2共识 循证医学证据与临床实践相结合 专家组成员讨论后更新,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,4,HER2检测,IHC检测HER2蛋白1,FISH检测HER2基因扩增1,HER2阳性的定义：包括IHC(+)或ISH阳性；IHC(+)，应进一步通过ISH方法进行HER2基因扩增；IHC(+)

2、或IHC(-)，则可判断为HER2阴性,Amplified,IHC 0,IHC 1+,IHC 2+,IHC 3+,Non-amplified,Non-amplified,Amplified,100X,630X,2005 Elsevier Inc. All rights reserved. For permission to reprint and/or distribute the image/photograph, please visit the link below: ,乳腺癌标本HER2检测流程,IHC,ISH,0,3+,2+,1+,+,ISH重新检测,+,适合HER2靶向治疗,适合H

3、ER2靶向治疗,适合HER2靶向治疗,患者肿瘤标本,特别强调 组织标本的标准采样 4%中性甲醛溶液固定 标准检查操作程序,ISH检测判读标准更新,对ISH结果不确定的病例，应结合IHC结果，也可以选取不同的组织块重新检测 HER2状态未明确，应慎重决定是否使用抗HER2治疗,HER2+早期乳腺癌辅助靶向治疗现状,化疗基础上加用曲妥珠单抗一年是HER2+早期乳腺癌辅助治疗标准,HERA,N9831 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HER2阳性早期浸润性乳腺癌 (N=5102),观察组 (n=1698),曲妥珠单

4、抗治疗1年 (n=1703),曲妥珠单抗治疗2年 (n=1701),手术 + (新)辅助化疗放疗,R,基于1年随访所观察到曲妥珠单抗的显著获益，研究方案进行了修改，准许至2005年5月16日所有符合条件(处于无病生存且LVEF55%)并签署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠单抗1-2年治疗 （n=885）,曲妥珠单抗给药方案: 8mg/kg(首剂)6mg/kg(维持), 每3周给药一次,HERA中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近70%的HER2阳性乳腺癌患者带来临床治愈,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24% 曲妥

5、珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HERA中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近80%的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期生存,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示其10年OS达79.4%，OS获益5.7%，降低死亡风险26% 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年OS: 79.5% vs. 79.4%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,曲妥珠单抗,HER

6、A中位随访10年小结：,化疗序贯曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌： 带给70%的患者临床治愈(10年DFS) 带给80%患者持续10年的生存获益,抗HER2治疗时间安排延迟治疗HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,14,延迟使用曲妥珠单抗是否可以获益？,HERA研究中有885名由观察组交叉至曲妥珠单抗组 自随机至首次曲妥珠单抗中位时间：22.8个月(4.5-52.7个月) 自诊断至首次曲妥珠单抗中位时间：30.9个月（9.1-58.3个月）,Gianni L, et al. Lancet

7、Oncol 2011; 12:236-244.,对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗患者，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍然能获益,NSABP B31/NCCTG N9831中位随访8.4年更新比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,N9831 29:4491-4497.,17,N9831 32:3744-3752,OS,DFS,ACT+H 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%,紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较,NC

8、CTG N9831：B组 vs C组,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)；曲妥珠单抗 4 mg/kg首剂，然后2 mg/kg qw 52,Romond EH, et al. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.,注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除,序贯 vs. 同步：紫杉醇同步曲妥珠单抗显示优于序贯组趋势，尽管P值没有达到预设显著性水平,Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4491-4497,*预先定义的显著性P值为P=0

9、.00116,蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案,BCIRG006研究中位随访10.3年更新比较AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006研究设计,研究剂量 AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂)C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂，之后2mg/kg

10、 qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,Slamon D, et al. N Engl J Med 2011; 365:1273-1283.,R,AC-TH或TCH为超过70%患者带来10年无病生存,74.6%,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006中位随访10.3年更新,AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益 整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异 TCH组慢性心衰和LVEF下降10%事件相对较少,Slamon D, et al.SABCS 2015,

11、S5-04,AC-TH和TCH都是HER2阳性早期乳腺癌辅助化疗的优选方案，对于有心脏基础疾病的患者可选择TCH方案,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,25,26,PHARE：6个月vs1年曲妥珠单抗辅助治疗III期随机对照研究,术后接受曲妥珠单抗治疗6个月,中止曲妥珠单抗 (即6个月) (n=1690),R,曲妥珠单抗，最多12个月 (n=1690),Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,- 随机分层因素：激素受体状态和治疗模式（序贯化疗或与化疗同时进行） - 研究剂量

12、，q3w，曲妥珠单抗 8mg/kg负荷6mg/kg维持 主要研究终点：无病生存期；次要研究终点：心脏毒性、总生存期、无转移生存期 预设的非劣效性界值为 1.15,组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者 已接受4周期化疗 N=3400,27,PHARE：未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,预设的非劣效性界值为 1.15，因此当置信区间不包含 1.15且其上限小于 1.15 时, 即可认为 6 个月治疗不逊于标准的

13、 12 个月治疗。,28,Hellenic研究：剂量密集FECDH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比,研究目的：在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2+早期乳腺癌患者中，FECDH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比。 研究设计：多中心，随机，III期临床研究,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,组织学确认HER2+(IHC 3+，FISH +）浸润性乳腺癌 既往手术切除病灶（阴性切缘） 1个腋窝淋巴结累及或肿瘤2cm的淋巴结阴性乳腺癌 ECOG PS：0-2,随机,研究主要终点：3

14、年无疾病生存（DFS）非劣效界值1.56 研究次要终点：总生存期（OS），毒性、安全性,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,H：6mg/kg q3w 至12个月,H：6mg/kg q3w 至6个月,A组（n=239）：12个月,B组（n=239）：6个月,Mavroudis D, et al. ASCO 2014. Abs 1049,29,和PHARE研究一样Hellenic没有证明6个月辅助

15、曲妥珠单抗非劣于12个月,Mavroudis A, et al. Ann Oncol. 2015 May 1.,30,HERA：2年较1年曲妥珠单抗治疗无病生存率相似,2年曲妥珠单抗治疗组 1年曲妥珠单抗治疗组,8年DFS,风险中人数 1年曲妥珠单抗组 2年曲妥珠单抗组,患者比例（%）,（年）,Goldhirsch A, et al. The Lancet. 2013;382(9897):1021-1028.,为期1年的曲妥珠单抗仍是目前HER2（+）乳腺癌患者辅助治疗标准方案,31,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,32,关键HER2阳性辅助研究很少包含T1abN0M0,N Engl

16、 J Med 2005;353:1659-1672; N Engl J Med 2005;353:1673-1684; N Engl J Med 2011;365:1273-83,缺乏曲妥珠单抗治疗T1a,bN0肿瘤的前瞻性研究,33,关于HER2+ PT1abN0M0 的问题,HER2+ pT1abN0M0 临床特征和预后？ HER2+ PT1abN0M0 EBC是否能从曲妥珠单抗为基础的辅助化疗中获益？ 适合HER2阳性小肿瘤患者的低毒方案？,34,HER2阳性小肿瘤复发风险研究(MD Anderson 2009年公布数据),J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.,

17、35,HER2阳性小肿瘤复发风险高于HER2阴性患者,J Clin Oncol 2009;27:5700-5706.,HER2阳性小肿瘤具有较高复发风险(发表数据汇总),BCSS, breast cancer-specific survival; Annals of Oncology 2011;22: 1723,乳腺癌复发并不单纯与肿瘤大小和淋巴结状态有关，其本身生物学类型也影响预后,美国纪念斯隆凯特琳癌症中心回顾性研究,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,38,HER2+,N-, 2cm,曲妥珠单抗上市前患者组 20

18、02.1-2004.5 N=106 无曲妥珠单抗治疗,曲妥珠单抗上市后患者组 2005.5-2008.12 N=155 全部经曲妥珠单抗治疗,T 1cm N=45,T 1cm N=54,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,39,T 1cm 患者生存,McAuthur HL, et al. Cancer. 2011 Dec 15;117(24):5461-8.,曲妥珠单抗降低T1abN0患者复发风险,法国UNICANCER/AERIO多中心回顾分析,M. J. Rodrigues， Annals of Oncology

19、24: 916924, 2013,276 patients pT1abN0 HER2+,含曲妥珠单抗的辅助治疗ATBC+ N=129,无曲妥珠单抗和化疗 ATBC- N=123,单纯曲妥珠单抗治疗 N=5,单纯化疗 N=19,分层因素：HR状态和淋巴管浸润状态（LVI）,41,使用曲妥珠单抗能够改善小肿瘤人群的DFS,40mo DFS 99%ATBC+ versus 93% for ATBC cases; P = 0.018,M. J. Rodrigues， Annals of Oncology 24: 916924, 2013,42,荷兰HER2阳性淋巴结阴性小肿瘤队列研究,I期 HER2+

20、 BC N=3512,化疗和曲妥珠单抗至少使用其中一种治疗 N=1567（45%）,不化疗且不使用曲妥珠单抗 N=1936（55%）,化疗+曲妥珠单抗 N=1453（92%）,化疗 N=75（5%）,曲妥珠单抗 N=48（3%）,SABCS 2015, S6-06,曲妥珠单抗联合化疗延长临床I期HER2阳性患者OS,SABCS 2015, S6-06,SABCS 2015, S6-06,T1a/T1b/T1cN0患者均能从曲妥珠单抗联合化疗中得到OS获益,St Gallen Consensus 中对小肿瘤问题的涉及,2009年：多次提到肿瘤大小的问题 2011年：只是在HER2阳性是否使用Trastuzumab时提及 T1a no T1b maybe T1cN0 yes 2013年：只对于是否在辅助治疗使用Trastuzamab的最小肿瘤大小进行投票 Any？ 17.5 5mm？ 72.5 10mm？ 10.0 2015年：是否大多数HER2+临床I期的患者需要抗HER2治疗？ T1a？ 20.7% T1b？ 81.4% T1c？ 100%,46,淋巴结阴性小肿瘤患者方案优化-小结,PT1abN0M0 EBC 自然进程和预后？ HER2阳性小肿瘤的复发风险高于HER2-小肿瘤 HER2+ PT1abN0M0 EBC是否能从曲妥珠单抗为基础的