2010-7-3骨转移专家共识

1、乳腺癌骨转移双膦酸盐诊疗进展及专家共识,西京医院肿瘤科 薛 妍,骨转移是常见疾病,全球5年的 患病人数 1000 1,肿瘤患者 骨转移发生率 2,中位 生存时间 月2-5,疾病,1. Ferlay J, et al. IARC GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality, and Prevalence Worldwide. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 4. Zekri J, et al

2、. Int J Oncol. 2001;19:379-382.5. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2001;19:2527-2533.,骨髓瘤,183,70 - 95,6 - 54,乳腺癌,4,406,65 - 75,19 - 25,前列腺癌,2,369,65 - 75,12 - 53,肺癌,1,362,30 - 40,6 - 7,黑色素瘤,643,14 - 45,6,膀胱癌,1,110,40,15,肾癌,586,20 - 25,12,骨转移如不经治疗，SRE将十分常见,*唑来膦酸和帕米膦酸研究中安慰剂组数据 1. Kohno N, et al. J Clin

3、 Oncol. 2005;23:3314-3321; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.,安慰剂组*,50%,49%,51%,46%,0,10,20,30,40,50,60,70,乳腺癌 1,前列腺癌 2,多发性骨髓瘤 3,非小细胞肺癌 和其他实体瘤 4,SRE患者比例, %,双膦酸盐研究中安慰剂组 数据1. Lipto

4、n A, et al. Cancer. 2000;88:1082-1090; 2. Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621; 3. Berenson JR, et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602; 4. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882.,2.71,2.20,3.70,1.47,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,平均SRE次数/年,乳腺癌1,肺癌和其他实体瘤2,多发性骨髓瘤3,前列腺癌4,肿瘤患者,乳腺癌患者每年可能发生多次骨相关事件,骨

5、转移患者发生各种骨相关事件风险,24个月随访,帕米膦酸研究中安慰剂组，N=384,SRE发生率 %,病理性骨折,骨放疗,骨手术,脊髓压迫,全部SRE,Lipton A, et al. Cancer. 2000;88(5):1082-1090.,病理性骨折显著降低生存率,风险比,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,死亡率降低,死亡率升高,.04,P值,29%,风险增加,1.29, .01,52%,1.52,前列腺癌,乳腺癌,Saad F, et al. Cancer. 2007;110(8):1860-1867.,活得好否？ 活得否？,双膦酸盐在肿瘤骨转移

6、治疗中的地位,双膦酸盐是肿瘤骨转移治疗的基础药物 预防骨相关事件（SRE） 预防首次SRE和SRE复发 延缓首次SRE的发生时间 缓解并控制骨痛 减少镇痛药的用量，减少为缓解骨痛进行的放疗次数 双膦酸盐改善患者的生活质量,双膦酸盐治疗乳腺癌骨转移的研究回顾,1501研究-日本人群唑来膦酸对照安慰剂,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,主要疗效终点： 唑来膦酸组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值 次要终点： 至少发生一次SRE的患者比例 至首次SRE时间 Andersen-Gill多事件

7、分析,0.63,1.1,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,全部患者,SRE发生率，次/年,唑来膦酸组,安慰剂组,唑来膦酸显著降低SRE年发生率,RR:0.57 P=0.016,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321, 43%,唑来膦酸显著降低发生SRE的患者比例,P = .003, 39%,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,%,唑来膦酸治疗显著减少各种SRE风险,唑来膦酸 4 mg (n = 114),安慰剂 (n = 113),Kohno N,

8、et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321.,唑来膦酸显著推迟首次SRE发生,0,50,100,150,200,250,300,350,400,开始用药后的时间，天,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,未发生SRE的患者比例（）,中位时间 天P 值 唑来膦酸 4 mgNR .004 安慰剂360,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分,较基线变化的平均值,2,4,8,12,16,20,24,28,32,

9、36,40,44,48,52,自研究开始的时间，周,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,0,*,*,减轻骨痛,增加骨痛,*P .05,Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,1501研究结论,唑来膦酸显著减少乳腺癌骨转移患者SRE的发生 唑来膦酸可显著缓解骨转移引起的骨痛 唑来膦酸安全性与安慰剂相似(数据未显示),Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23(15):3314-3321,010研究-唑来膦酸对照帕米膦酸,0,25 月 最终分析,双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑

10、来膦酸具有非劣性优势,唑来膦酸 8 /4mg，1次/34 周,随机化分组,唑来膦酸 4 mg，1次/34 周,n = 564,n = 526,帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周 三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mg,n = 558,1,130例IV期乳腺癌患者 518例多发性骨髓瘤患者,13月 核心分析,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,主要终点：发生骨相关事件(SRE)的患者比例或百分比 次要终点：至首次骨相关事件(SRE)的时间；骨相关事件年发病率(SMR)；多事件分析等,Lee S. Rosen et al.

11、 Cancer 2003;98:1735-44,唑来膦酸减少乳腺癌骨转移患者SRE发生,0,10,20,30,40,50,60,P NS,乳腺癌化疗,44%,43%,乳腺癌激素治疗,42%,47%,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,发生骨相关事件(SRE)的比例,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,唑来膦酸显著减少乳腺癌患者骨相关事件年发病率（SMR）,唑来膦酸 4 mg (n = 378),帕米膦酸二钠 90 mg (n = 388),所有SRE （包括HCM）,所有SRE （不包括HCM）,

12、SMR：SRE次数/年,SMR(SRE次数/年）,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,唑来膦酸有效延缓所有患者SRE的发生,开始治疗后的时间 (日),100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0,未发生骨相关事件(SRE)的患者比例,中位时间: 唑来膦酸 4 mg = 376 天 帕米膦酸二钠 90mg= 356 天,0 50 100150200250300350400450500,P=NS,至首次骨相关事件(SRE)时间：乳腺癌+多发性骨髓

13、瘤患者,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,多事件分析-唑来膦酸显著降低乳腺癌患者SRE发生危险达 20%,危险比 (95%可信区间),P 值,0.030,0.025,所有患者 (n =1,648),乳腺癌患者 (n = 1,130),0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2,有利于唑来膦酸,有利于帕米膦酸二钠,0.799,0.841,唑来膦酸显著降低骨相关事件(SRE) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠,危险降低,20%,16%,Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-

14、44,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,唑来膦酸血清肌酐升高患者百分比与帕米膦酸相当,*修改研究方案，将唑来膦酸的输注时间由5分钟延迟至15分钟,唑来膦酸4mg15分钟输注时肾功能减退的患者比例与帕米膦酸二钠相当,10.7,9.3,唑来膦酸 4mg,帕米膦酸二钠90mg,血清肌酐升高的患者百分比（）,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,唑来膦酸可有效治疗和预防乳腺癌骨相关事件（SRE） 唑来膦酸减少SRE患者比例和延迟SRE发生时间与帕米膦酸二钠疗效相当 多事件分析：唑来膦酸更显著降低骨相关事

15、件（SRE）发生危险达20% 唑来膦酸耐受性良好，安全性与帕米膦酸二钠90mg相当 唑来膦酸给药时间大大缩短，15分钟即可方便输入,010研究小结,Lee S. Rosen et al. Cancer 2003;98:1735-44,乳腺癌骨转移专家共识 双膦酸盐规范化治疗,ZOM-PM001/01-3/2010,扬帆计划-中国双膦酸盐规范化治疗调研,了解中国恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识在医生中的认知和执行情况 了解中国肿瘤骨转移的诊治水平 为中国肿瘤骨转移患者提供更好的治疗与服务 让更多的患者实现带瘤生存、正常生活的理想目标,调查方法,患者入选标准： 2008年1月以来就诊并愿

16、意接受双膦酸盐治疗和持续随访的肿瘤骨转移患者 由相关科室医师对病人进行诊断分析并治疗，然后填写骨转移病人诊疗情况调查表，每家中心共收集100例有效调研问卷 覆盖全国30多个一、二级城市;共有 53 家中心和 120 家分中心参与 截止到2009年8月31日，共完成 3223 例肿瘤骨转移患者调研表,调研项目,肿瘤骨转移的诊断现状 双膦酸盐的用药选择 双膦酸盐的用药时机 双膦酸盐的治疗时间,结果-1、原发肿瘤类型,本次调查的肿瘤骨转移患者中，主要涉及的瘤种是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分别为肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%,结果-2、规范骨转移诊断方法,本次调查发现，仅有83%的肿瘤骨转移患者

17、经过X线/CT/MRI明确诊断,恶性肿瘤骨转移诊断程序,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版）,放射性核素全身骨显像（ECT）,ECT是恶性肿瘤骨转移的初筛诊断方法，但不作为转移性骨肿瘤的诊断依据 放射性核素骨显像诊断恶性肿瘤骨转移 敏感性为62%98%，假阴性率3%8%； 特异性66.7%70%，假阳性3340% 进一步确诊尚需根据情况选择X线平片、或MR扫描，或CT扫描等方法检查，必要时还可考虑骨活检,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版）,结果-3、双膦酸盐药物的选择,本次调研发现，绝大多数患者选择使用含氮双膦酸盐药物,双膦酸盐的适应症,欧洲批

18、准= 全球批准=,Novartis data on file,唑来膦酸 4 mg 41% .001 (Kohno 2005),风险降低,口服氯曲膦酸 1,600 mg (Kristensen 1999) 31% (Paterson 1993) 17% (Tubiana-Hulin 2001) 8%,P 值,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0.59,帕米膦酸 90 mg 23% .001 (Aredia protocols 18 ,与安慰剂相比结果,双膦酸盐药物剂量及选择,常用于骨转移治疗的双膦酸盐药物的用量与用法 氯膦酸1600 mg/日，口

19、服；或氯膦酸盐注射液 300mg/日，静脉注射，2小时，连续5天，之后改为口服制剂； 帕米膦酸90 mg，静脉注射 2小时，每34周重复； 唑来膦酸4 mg，静脉注射 15分钟，每34周重复； 伊班膦酸 6mg，静脉注射，每34周重复。 建议根据患者的具体情况，如肾功能、胃肠功能、给药途径及患者意愿决定药物的选择及给药途径,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版）,2003年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南,推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90

20、mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.,专家组推荐用药2008年双膦酸盐国际指南,乳腺癌：优先考虑使用含氮双膦酸盐用于骨相关事件的预防 双膦酸盐治疗是控制癌症骨转移疼痛症状的主要手段,M.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008,结果-4、规范双膦酸盐治疗,在所有肿瘤骨转移患者中，23%的患者发生了SRE，其中93%的患者发生了SRE后才开始使用双膦酸盐治疗

21、在没有发生SRE的这部分患者中，37%的患者在骨转移确诊后延迟使用了双膦酸盐（平均延迟3个月以上）,BP SRE (N=55),肿瘤骨转移患者 (N=3223),至少有1次SRE患者 (N=745),没有SRE患者 (N=2478),SRE BP (N=690),骨转移 BP (N=839),骨转移/BP同日 (N=1410),双膦酸盐的用药时机,恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊断与治疗总论（2008年版）,开始使用双膦酸盐的时机2008年双膦酸盐国际指南,骨转移诊断后就开始接受双膦酸盐治疗，即便确诊时没有症状,There is a paucity of data for optimal us

22、e of BP, mainly regarding initiation and treatment duration. To maximize the benefit of BP treatment, the panel suggested the start of therapy as soon as bone metastases are diagnosed by radiographic techniques, even if they are asymptomatic.,M. Aapro ，et al,M.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 4204

23、32, 2008,基线无骨痛时使用唑来膦酸获益更多(乳腺癌),Costa L, et al. Presented at: 31st Annual European Society for Medical Oncology, 2006. Abstract 178P.,基线有骨痛者后续更易发生SRE,结果-5:长期双膦酸盐治疗有效延缓SRE发生,745例发生SRE患者中，603例（80%）完成0-5个月的双膦酸盐治疗 但随着双膦酸盐治疗时间的延长，患者SRE的发生也越晚,Riskreduction,试验扩展期 (13 25月),Relative risk,In favor of zoledroni

24、c acid,In favor of pamidronate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.026,P value,0.591,41%,.025,0.799,20%,总的25个月随访 (核心期 + 扩展期),乳腺癌骨转移唑来膦酸长期治疗获益更持久,患者在其唑来膦酸治疗的第二年，SRE发生风险仍然低于帕米膦酸治疗组*,*As determined by Andersen-Gill multiple event analysis. Zheng M, et al. Presented at: 9th St. Gallen International C

25、onsensus Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2005. Poster 104.,治疗中发生了SRE，患者仍能从唑来膦酸治疗中获益(乳腺癌),Riskreduction,所有SREs,Relative risk,In favor of zoledronic acid,In favor of pamidronate,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,1.8,2,.015,P value,0.711,29%,.045,0.690,31%,除了首次SRE,对照帕米膦酸，唑来膦酸更多减少1/3

26、的第二次SRE发生风险*,*As determined by Andersen-Gill multiple event analysis. Zheng M, et al. Presented at: 9th St. Gallen International Consensus Conference on Primary Therapy of Early Breast Cancer, 2005. Poster 104.,持续使用唑来膦酸减少SRE累积发生率,帕米磷酸,唑来膦酸 4 mg,P = .042,3,6,9,12,15,18,21,25,0,20,40,60,100,120,0,80,累

27、积SRE发生率, (n)/100例患者,0,3,6,9,12,15,18,21,安慰剂,唑来膦酸 4 mg,P = .01,随机后月数,安慰剂 唑来膦酸 4 mg,P = .0023,乳腺癌,其他实体瘤,前列腺癌,SRE = 骨相关事件Cook and Lawless approach, pooled stratified multiple event analysis, ASCO 2003.,0,20,40,60,100,120,80,0,20,40,60,100,120,80,0,3,6,9,12,15,21,18,24,27,用药持续时间乳腺癌骨转移专家共识2008版,用药时间：至少6个

28、月 停药指征 用药过程中监测到严重不良反应，且明确与双膦酸盐相关 一般状况显著下降或不能耐受，医生判断患者不能继续从治疗中受益 备注：经其他治疗骨痛缓解不是停药指征,2003年ASCO乳腺癌骨转移治疗指南,推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降,Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.

29、,使用双膦酸盐的持续时间2008年双膦酸盐国际指南,乳腺癌患者接受唑来和伊班膦酸治疗的两年内都可获益。 由于SRE的风险在两年后仍继续存在，尽管缺乏数据，但仍继续使用双膦酸盐。,Benefit of BP therapy with ZOL and IBA in breast cancer has been shown for a treatment duration of up to 2 years. Since the risk of SREs is going to continue, the expert panel-in the absence of supporting data-r

30、ecommends continuation of therapy beyond 2 years but always based on an individual risk assessment.,M. Aapro ，et al,M.Aapro，et al，Annals of Oncology 19: 420432, 2008,使用双膦酸盐的持续时间2008年双膦酸盐国际指南,由于使用双膦酸盐对于预防进一步的骨相关并发症的重要性，停止使用双膦酸盐应： 仅仅限于那些无法耐受双膦酸盐治疗的病人。,Because of the importance of continuing BP treatment to prevent further SREs, discontinuation of therapy should be limited to patients who cannot tolerate BP therapy.,M. Aapro ，et al,即使其他双膦酸盐治疗失败，换用唑来膦酸仍可获益,研究设计 接受氯膦酸盐或帕米膦酸治疗同时发生骨相关事件 (SRE)或出现骨转移进展的患者 接受唑来膦酸治疗：4mg/月，共3个月 研究终点：BPI评分；生活质量；骨标记物 结果 疼痛显著改善 (P0.001) 13(41.9