口服降糖药物PPT演示课件

糖尿病口服降糖药,口服降血糖药分类,双胍类磺脲类- 葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,不同降糖药的主要作用部位,Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:14271483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247254.,DPP-4=二肽基肽酶 4; TZDs=噻唑烷二酮类.,双胍类(Biguanides),苯乙双胍 (降糖灵)我国以往采用，目前已较少应用应用不慎，可引起乳酸性酸中毒二甲双胍为目前国际、国内主要应用的双胍类，引起乳酸性酸中毒的机会较少，但仍应警惕,二甲双胍降血糖作用机理 (Metformin 美迪康 迪化糖锭 格华止),抑制肝内糖异生，减少肝葡萄糖输出加强外周组织(肌)对葡萄糖的摄取减少肠道葡萄糖吸收；改善血脂代谢不刺激胰岛素分泌；单独应用不引起低血糖增强机体对胰岛素的敏感性；抑制细胞表面浆细胞抗原1的表达，降低PAI1,二甲双胍适应症,2型糖尿病肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜磺脲类继发性效差的2型糖尿病改用或加用此药1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量12岁以上青少年糖尿病,二甲双胍治疗效果,减轻空腹及餐后高血糖降低HbA1c(12)，与磺脲类效果相近降低极低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯稍降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、升高HDL胆固醇不增加体重，可伴体重轻度降低，可能与其轻微降低食欲作用有关,二甲双胍用药方法,开始时用小剂量，每次250mg日服23次，餐中或餐后服按需逐渐调整剂量，每日以2000mg为限老年人酌情减量,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应，剂量依赖腹泻、恶心、呕吐、腹胀、厌食最重要的为乳酸性酸中毒,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应肾功能减退心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向妊娠,磺脲类分类,第一代磺脲类甲磺丁脲Tolbutamide, D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、迪沙)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)第三代磺脲类格列美脲（亚莫利、万苏平）,磺脲类降血糖作用机理,主要刺激胰岛素B细胞分泌胰岛素与B细胞膜上的SU受体特异性结合，使KATP通道关闭，膜电位改变，Ca2+通道开启，胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌胰外效应肝脏胰岛素抵抗减轻外周(肌肉)胰岛素抵抗减轻 降低HbA1c12%,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),最便宜，降糖作用最强，作用时间最长 从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整2.5mg/片，最大15mg/日，分早晚二次服对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺脲类，起效快一般早晚餐前各服一次含有氮杂环，降低血小板聚集作用较明显，抑制氧化应激, 可延缓视网膜病变的发展普通片80mg，缓释片30mg, 极限量4片,格列吡嗪（Glipizide,美吡哒、迪沙),为SU中短效、速释制剂；高峰在餐后1.5小时，吸收迅速、完全极限量每日30mg，分早晚餐前二次或早中晚餐前三次服用,格列吡嗪控释片 (Glipizide XL,瑞易宁),为按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂可使全天血药浓度维持在一个较稳 定的水平，治疗窗较小每餐后可有血胰岛素峰值出现对空腹血糖的控制较速释格列吡嗪为优不能掰开服用,瑞易宁(格列吡嗪控释片) 5mg/片 每日1-4片顿服,格列吡嗪,胃液可使此处膨胀，逐渐向上推动，药物完全推光为24小时，不可咬碎，壳子随粪便排出体外。,属短效磺脲类；迅速吸收, 吸收完全口服后23小时出现血药峰值主要在肝脏代谢, 约95%由胆汁排出少量(约5)由肾脏排泄对肾功能较差者可应用常用量每日30180mg，分23次服用。,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),第三代磺脲类 （ Glimepiride, 格列美脲）,与细胞的65Kda蛋白结合，具有结合快,解离快的优点，降糖作用快速、高效、持久有较强的胰岛外作用，可增加外周组织对INS的敏感性，改善IR和高胰岛素血症血浆半衰期9小时，每日用药一次即可每日1mg-8mg,磺脲类副反应及处理,磺脲类主要副反应为低血糖，诱发因素如下：进餐延迟体力活动加剧，尤其二者兼有药物剂量过大，尤其长效制剂，如优降糖皮疹，白细胞降低，甚至再障年老体弱，长效制剂用量偏大(对成年人的一般剂量对老年人即可过量)，可发生严重低血糖，甚至死亡肝功异常,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜唐苹）伏格列波糖（倍欣）：抑制双糖水解酶(a一葡萄糖苷酶)作用強，是拜唐苹的190270倍，而对a淀粉酶抑制作用为拜唐苹的13000，0.2mg/片, 抑制小肠-糖苷酶活性 延缓葡萄糖吸收 降低餐后血糖 不兴奋胰岛素分泌,阿卡波糖作用机理,消化/吸收,用阿卡波糖,不用阿卡波糖,阿卡波糖 延缓碳水化合物的吸收,十 二 指 肠,空 肠,回 肠,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗可单独应用也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果(UKPDS证明)对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加在就餐时，先服药随即进餐，嚼服，过早或过迟服药降低效果开始时每日23次，每次25mg以后逐步、 缓慢加量，最多至每日100mgTid老年人用量酌减,阿卡波糖治疗效果,可显著降低餐后高血糖空腹血糖亦可有轻度降低HbA1c降低约0.51不增高血清胰岛素，反而使其稍降低不增加体重，少数病人体重可下降单独应用一般不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效,阿卡波糖副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气增加、腹痛、腹泻经数周后，小肠中、下段糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肾功能减退，血清肌酐2.0mg/dl肝硬化疝气患者糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术、酮症酸中毒妊娠、哺乳合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱糖苷酶抑制剂的效果,胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮）,激活PPARr(过氧化物酶体增殖体激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录，增加胰岛素敏感性减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝中糖异生作用促进外周组织对胰岛素引起的CLUT4介导的葡 萄糖摄取,吡格列酮: 15-30mg/d罗格列酮：4-8mg/d,格列酮副作用及禁忌症,常见副作用为水肿，肝损，增重骨折？心梗（meta-罗格列酮）？膀胱癌（吡格列酮）,与胰岛细胞膜处依赖ATP的钾离子通道上的36 Kd蛋白特异性结合，使钾通道关闭，细胞去极化,钙通道开放，钙离子内流，促使胰岛素分泌,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,非磺酰脲类促胰岛素分泌剂,瑞格列奈：苯甲酸衍生物，0.5mg, 1mg, 2mg此药特点为能快速使胰岛素释放，主要是第一时相，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用92经粪便排出，无肾毒性那格列奈：苯丙氨酸衍生物，120mg/片,1960年代 研究发现口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多的胰岛素的分泌 研究结果表明一定存在某些肠道因子可以促进B细胞对口服葡萄糖的反应，产生更多的胰岛素 1969年Unger 及 Eisentraut 将这种“肠道分泌的胰岛素”定义为肠促胰素的效应而能产生这种效应的肠道因子则称为肠促胰素1970-1980年代相继发现了胰高糖素样肽1 (GLP-1) 及葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP),Creutzfeldt W, et al. Diabetologia. 1985;28:565-573; Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962; Creutzfeldt W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001;109(Suppl 2):S288-S303. Unger RH, Eisentraut AM. Arch Intern Med.1969;123:261266.,肠促胰素的发现与历史,GLP-1在人体中的效用: 调节血糖的作用机制,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进GLP-1分泌,增加细胞反应, 细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,促进饱胀感降低食欲,降低细胞负荷,细胞:减少餐后胰高血糖素分泌,肝脏: 胰高血糖素水平下降减少肝糖输出,胃:延缓胃排空,DPP-4抑制剂,阻断GLP - 1和GLP快速降解为断裂的肽类, GLP - 1和GLP完整的分子结构保持的时间得以延长,升高了内源性肠促胰岛素水平,充分发挥其在血糖调节中的有益作用,目前以GLP-1为通道改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物 不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1类似物利那鲁肽(Liraglutide)能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类GLP-1受体激动剂 艾塞那肽(exendin-4)延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂西格列汀 (捷诺维) 100mg/片 sitagliptin ( Januvia ) 维格列汀（佳维乐） 沙格列汀（安立泽）,Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940,副反应,过敏（荨麻疹/血管神经性水肿）？胰腺炎,其他,胆酸螯合剂多巴胺-2受体激动剂胰淀素类似物钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂,口服降血糖药分类,磺脲类双胍类葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类 非磺脲类促胰岛素分泌剂二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4）,胰岛素治疗,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,在1920s前, 糖尿病没有治疗的办法,1922 Banting & Best分离和提纯胰岛素，制造了世界上第一支胰岛素。,悲伤无助的母亲抱着哭闹不止的15个月大的小JL,注射了2个月的胰岛素后，小JL看上去健康多了，还有点坏脾气。,Ted Ryder在1922年开始使用胰岛素治疗，那年他6岁，死于1992, 他是用于胰岛素治疗后生存最久的人。,胰岛素应用是近代医学史上的成功范例,胰岛素的结构,S,S,A链,B链,胰岛素分类,动物胰岛素: RI/NPH/PZI人胰岛素: R/N/预混30R/预混50R胰岛素类似物速效：门冬/赖脯/赖谷预混（双时相）：门冬胰岛素30、赖脯胰岛素25/75、赖脯胰岛素50/50长效：甘精/地特,1,5,10,20,25,30,1,5,10,15,21,Human Insulin,A,S,S,S,S,S,S,Pro,Lys,Insulin aspart (Novolog) B28 门冬氨酸替代脯氨酸,Insulin lispro (Humalog)B28脯氨酸 and B29赖氨酸调换,15,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,Cys,3,B,超短效胰岛素类似物的分子结构,甘精胰岛素的结构,1. Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McKeage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624.,取代,延伸,A 链,B 链,1,15,10,5,10,15,20,Asn,30,Gly,Arg,Arg,5,10,15,19,25,1,A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代B链的C端加了两个精氨酸因此称为“甘精胰岛素”,1,胰岛素给药途径,静脉经皮皮下注射皮下泵入高压胰岛素流瞬时注射离子电渗法低频超声肺吸入口腔/鼻腔粘膜吸收口服,胰岛素在糖尿病治疗中的角色,“我们既没有尽早的开始胰岛素的治疗，同时也没有做到足量、足疗程。” - Robert Turner MA, MD, FRCP 英国牛津大学, UK UKPDS试验主策划人,Leahy,JL. Curr Opin Endo Diab 2003;10:99-103.,(1938-1999),使用最大剂量联合口服药物治疗 (oral-oral, oral-exenatide) 而HbA1c 仍在6.5%-8.5%，则加用胰岛素治疗 HbA1c 8.5%，考虑开始胰岛素强化治疗 HbA1c 8.0% 并有高血糖症状, 应开始胰岛素治疗; 如果有空腹血糖升高及餐后血糖过渡波动, 则无论HbA1c 多少均应开始胰岛素治疗 (grade A) HbA1c 10%则应开始胰岛素治疗以控制血糖并逆转葡萄糖毒性; 胰岛素治疗方案可在葡萄糖毒性逆转后调整或停止 (grade A),ACE/AACE Diabetes Road Maps,ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force. Endocrine Practice. 13(3) 260. 2007.,目前糖尿病病人中究竟有多少要使用胰岛素?(1）,1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物-亚太地区2型糖尿病政策组）2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况,2型糖尿病使用胰岛素的适应症急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%时)长期BG过高者: FBS 250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者 OHA继发性失效,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(2),美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素 长海医院 30% （糖尿病门诊每年3万人次）华东5城市降糖药市场分析磺脲类 46 %双胍类 18.21 %a-糖苷酶抑制剂 21.17 %胰岛素 14.58 %其它 4 % 结论: 以美国为参照物,我国至少有25% 2型糖尿病应使用而未使用胰岛素(引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海),单一用药的药物选择,为什么应当使用胰岛素而未使用?,2型糖尿病胰岛素治疗的障碍: 病人方面,障碍 解决方法对注射的恐惧 注射器, 笔, 针头大有改进 对低血糖的恐惧 2型糖尿病的低血糖出现率低对体重增加的恐惧 与体重的轻-重度增加相比， 控制血糖更为重要误区一曰:胰岛素是“激素”,激素有副作用二曰:注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病”变成“依赖型三曰:使用胰岛素会“上瘾”，用上就再也撤不掉,糖尿病教育,加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素(Dr.Thomson2001年4月)顾虑 解释胰岛素会加重糖尿病 糖尿病是一个进展性的疾病 早期干预至关重要 不方便 新的使用装置 (笔,泵)， 且胰岛素制剂也不断改进胰岛素治疗导致动脉硬化? 各种临床验证尚未发现外源性胰岛 素可引起动脉硬化 (UKPDS, DCCT,DIGAMI),2型糖尿病胰岛素治疗的障碍: 医护人员,胰岛素治疗的 益处,临床经验多最有效的降糖方法能减少任何HbA1c无极限治疗剂量对TG和HDL有益,Nathan DM et