胆汁淤积性疾病

胆汁淤积性疾病,病例,患者*女性，58岁，主因“持续性右上腹痛8天，”门诊以胆囊炎于2012年6月12日收入我科，患者8日前进食后出现右上腹痛，呈持续性腹痛，无恶心、呕吐、无腹胀腹泻，伴有全身皮肤逐渐黄染，既往体健，有慢性乙型肝炎20余年，否认其他慢性病史，否认食物药物过敏史，遵医嘱给予二级护理。,胆汁淤积(淤胆)定义,胆汁流的障碍使正常数量的胆汁不能抵达十二指肠，伴有胆汁内成分如结合胆红素、胆汁酸、胆固醇和碱性磷酸酶等反流至血,梗阻性黄疸的发病机理,尿胆红素阳性,尿胆原缺如或减少,结合胆红素积聚,胆道系统阻塞水平,网状内皮系统,红细胞,血红蛋白,非结合胆红素,血 液 结合胆红素 非结合胆红素,病因,肝外胆管梗阻,胆汁淤积性疾病,肝内胆管梗阻,肝细胞分泌方式改变,肝内型胆汁淤积,肝外胆道梗阻,良性狭窄恶性狭窄,良性狭窄,炎症性狭窄(化脓性胆管炎、硬化性 胆管炎、急性胆囊炎、十二指肠憩室炎、寄生虫)创伤性狭窄(外伤性胆道狭窄、胆道手术损伤、吻合口狭窄、T管放置不当致狭窄、肝移植后胆管狭窄)胆管结石(原发性、继发性)外压性狭窄(慢性胰腺炎、周围占位性病变致胆道狭窄)先天性狭窄(先天性胆道闭锁、胆总管囊肿合并胆管狭窄)肿瘤性狭窄(胆管上皮细胞肿瘤、胆管间皮细胞肿瘤),恶性狭窄,肝外胆管癌(近端胆管癌、胆管中下端癌)壶腹癌(十二指肠乳头、乳头附近和壶腹内粘膜、胰腺大导管口及胆总管十二指肠壁间部粘膜上皮)、胰腺头部癌等,肝内胆汁淤积,定义：任何病因引起肝细胞和/或毛细胆管 胆汁分泌功能障碍,或肝内小胆管弥 漫性梗阻所致。病因：肝细胞性胆汁淤积 肝内胆管梗阻性胆汁淤积,肝细胞性胆汁淤积,遗传性,获得性,-抗胰蛋白酶缺乏,良性复发性肝内胆汁淤积,妊娠期胆汁淤积,Byler综合征,异常胆汁酸合成,病毒性肝炎、慢性肝炎、肝硬化,酒精性肝炎、药物,充血性心衰、霍奇金病、淋巴肉瘤,急性妊娠脂肪肝、术后胆汁淤积,1-抗胰蛋白酶缺乏症,1-抗胰蛋白酶缺乏症（1-antitrypsin deficiency，ATTD）是一种常染色体隐性遗传性疾病。1-抗胰蛋白酶是由位于染色体14q31-32.3上的基因编码的，分子量约52KD，含有394个氨基酸残基，能与靶蛋白酶结合形成一种1：1的紧密结构而抑制多种蛋白酶活性，包括中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase， NE）、组织蛋白酶G（cathepsin G）和蛋白酶3（proteinase 3，PR3），从而抑制相应组织的降解。当1AT缺乏时对蛋白酶的抑制作用缺失，正常组织受到蛋白酶的降解而产生病变。ATTD的临床表现虽然以肺气肿等慢性阻塞性肺病为主要表现，但是肺部损害多在青年期后出现，而早期婴儿时期则出现胆汁淤积性黄疸、进行性肝功能损害（慢性肝炎、肝硬化、肝癌）等肝病症状。其中1AT缺乏所引起的婴儿时期胆汁淤积性黄疸是儿童肝病最常见的遗传原因。,肝内胆管梗阻,胆管细胞肝癌,转移性肝癌,原发性胆汁性肝硬化,肝内型胆汁性肝炎,肝内型胆道闭锁,华支睾吸虫病,囊性纤维化,胆管消失综合征,GVHD,发 病 机 制,肝细胞膜可分为窦膜(基膜) 、侧膜和毛细胆管膜,二个邻近肝细胞的胆管膜组成毛细胆管(canalculus) ,胆管系统以此为起点,集合成小胆管(ductule) 、叶间胆管(intralobular bileduct) 和间隔胆管(septal bile duct) 。胆汁排泄依靠细胞支架的功能完整。细胞支架由微丝和微管组成,微丝由肌动蛋白组成,起自细胞侧膜的带状桥粒,围绕毛细胆管,以维持其张力,使胆汁排泄至小胆管。在肝细胞分泌的胆汁分为胆盐依赖性和胆盐非依赖性两种,二类各占一半,前者是主动耗能过程,后者是依赖电解质( K+、Na + 等) 的转运及HCO-3 的分泌。胆汁淤积可发生于胆汁排泄过程中任何部位。,肝外胆管梗阻,肝细胞质膜上极性倒转 各种酶和载体从毛细胆管顶膜反向分布在肝窦底侧膜 毛细胆管底物进入肝细胞后泌入血 胆汁淤积,肝内胆管梗阻,胆管梗阻毛细胆管扩张 肝细胞膜极性改变 毛细胆管通透性增加 酶和转运器转移至窦面和 侧面胆汁反流入血液和淋巴液 进入肝细胞的底物入血,肝细胞性胆汁淤积,血液动力学改变： 胆汁最大分泌压20mmHg肝窦灌注压（3- 5mmHg），心衰或肝静脉血栓形成时，肝静脉压 胆汁流窦膜改变： 1）浆膜胆固醇含量增加使膜流动性降低（雌二醇、 氯丙嗪、单羟胆汁酸等） 2）Na-K-ATP酶活性降低，膜转运器功能下降,肝细胞性胆汁淤积,细胞骨架改变： 1）抑制微管，降低胆盐依赖的胆汁流（秋水仙碱） 2）干扰胆盐结合，降低胆汁酸分泌（吲哚美辛）毛细胆管改变： 下调mrp2，降低阴离子分泌，包括胆盐、胆红素、 黄溴酞钠（雌激素、雌二醇、内毒素）紧密连接的通透性增加胆汁酸代谢异常,淤胆病理,基本病理:胆汁在肝细胞、毛细胆管和库普弗细胞内储积,肝细胞羽毛状变性,毛细胆管内胆栓形成,淤胆病理,急性淤胆慢性淤胆,急性淤胆,淤胆不伴有其它明显病变淤胆伴有点或灶性坏死炎性病灶淤胆伴有假性腺体和脂肪变性淤胆伴有巨细胞形成淤胆伴有小大包干管增生和胆栓形成淤胆伴有急性胆管炎淤胆伴有胆管变性和坏死,慢性淤胆,纤维化形成,最终肝硬化最重要病因:PBC,PSC,临 床 表 现,临床表现,黄疸：结合胆红素血症；金黄色（肝内胆汁淤 积）、黄绿色（原发性胆汁性肝硬 化）、黄绿色（肝外胆管梗阻）瘙痒：日轻夜重黄疣：扁平型（眼内眦、掌纹、乳下或颈胸、 背）；结节型（腕、肘、膝、踝及臀伸侧）肝肿大粪尿颜色改变：陶土色便、尿色深脂肪泻：脂肪和脂溶性维生素吸收障碍肝性骨病:骨质疏松和骨软化,生化变化,血清结合胆红素：50总胆红素血清酶类：AKP GGT 血清总胆汁酸： 血脂：磷脂、胆固醇合成增加，排出减少， HDL同时增加肝内铜增高：胆汁和粪排出减少尿和粪变化：尿胆红素增高，粪胆原减少,诊断步骤,病史症状体征、生化、免疫检验 B超 胆管扩大 胆管不扩大结石？ 胰腺癌 难定 肝内胆 胆管疾病 ERCP/PTC 汁淤积 结石内镜超声 MRCP/CT/ERCP 肝活检 ERCP/PTC/内镜超声,原发性胆汁性肝硬化(PBC),自身免疫性肝病原因不明肝内小胆管渐进性破坏和炎症 肝内慢性淤胆 肝纤维化和肝硬化中年女性好发表现为倦怠乏力,皮肤搔痒ALP ,GGT特征性免疫学标志:AMA阳性,PBC组织学分期,第一期:胆管细胞炎症期第二期:小胆管增生期第三期:纤维化期第四期:肝硬化期,PBC生化检查,ALP,5-核苷酸酶,GGT大于正常值5倍SB早期正常,进展时升高ALT,AST轻度升高高胆固醇血症,PBC免疫球蛋白,IgM增高为主AMA:最具诊断价值,AMA-M2型最具特异性其它自身抗体:ANA,SMA,SS-A,SS-B,ds-DNA,甲状腺抗体,PBC诊断标准,肝内淤胆的临床症状和体征肝内淤胆的生化特征AMA阳性肝组织学活检显示肝内小胆管损伤和炎症影像学检查胆道无阻塞,原发性硬性性胆管炎(PSC),原因不明的慢性胆汁瘀积性肝病 肝内和肝外胆管的炎症，纤维化和部分胆管丧失，致胆管节段性狭窄和扩张，胆管造影呈串珠状改变。最终可引起胆汁性肝硬化 常伴有炎症性肠病（IBD），其中87%为溃疡性结肠炎 约70%病人为男性,PSC组织学,第一期：胆管上皮细胞变性和以淋巴细胞浸润为主的炎症反应 第二期：纤维化和炎症浸润累及肝小叶周围，伴或不伴有界板破坏，胆管明显减少，汇管区周围肝细胞受到破坏可形成碎屑样坏死；第三期：汇管区之间形成纤维间隔，胆管可消失或有严重变性，可有桥样坏死；第四期：胆汁性肝硬化,PSC的临床表现,症状 发生率（%） 黄疸 51-72 搔痒 28-69 腹痛 24-72 体重减轻 29-79 乏力 65-66 发热/胆管炎 13-45 无症状 7-33,PSC实验室检查,碱性磷酸酶（ALP）升高，常高出正常上限5倍；转氨酶轻度到中度增高；1/2-2/3患者于诊断时血清胆红素增多 -谷氨酰转肽酶（GGT）、5-核苷酸酶常同时升高 随病情发展血浆白蛋白降低，凝血酶原时间延长 IgM增高,但不及PBC水平 抗线粒体抗体常阴性,PSC影像学,超声检查 :胆管壁明显增厚，超过3mm，最甚者可达11mm ,受累的肝内小胆管可呈多处“等号”状强回声线 CT/MRI检查 :显示局部胆管扩张和变形 胆管造影(ERCP和PTC ) :（）弥漫性环形狭窄，间有正常或轻度扩张的胆管；（）短束带状狭窄，憩室样局部扩张故有串珠状表现；（）少数PSC患者胰管也有类似异常。 MRCP,PSC并发症,并发症 发生率 胆管癌 + 胆管狭窄 + 胆汁瘀积或胆石症 + 胆管炎 + 肝功能衰竭 + 门脉高压 + 肝性骨病 + 脂溶性维生素缺乏 + 胰腺炎 +,PSC诊断标准,1、无胆管受损的手术史；2、先前无胆囊结石史，无胆系手术史，无腹腔内化脓性感染史；3、长期随访（5年以上）或手术、尸检排除硬化性胆管癌；4、肝内外胆管节段性或弥漫性病变。肝活检对诊断帮助不大，主要用于组织学分期及估计预后。,PSC鉴别 诊断,硬化性胆管癌 原发性胆汁性肝硬化（PBC） 继发性胆管炎 特发性成人胆管减少症 自身免疫性肝炎（AIH）,手术后黄疸,胆红素产生过多以非结合胆红素为主缺血性肝炎术后数日ALT/AST,LDH显著升高,伴总胆红素升高和PT延长病毒性或药物性肝炎：HAV，HBV，HCV，HEV，药物(麻醉药,围手术期和术后用药)，ALT/AST轻到中度升高,可伴有总胆红素升高良性手术后肝内淤胆胆红素排泄障碍：输红细胞后溶血，肝血液灌流减少，内毒素血症，ALT/AST轻到中度升高,可伴有总胆红素升高肝外胆道阻塞：胆道内残留结合，胆管损伤，胆管渗漏，手术后胰腺炎轻到中度胆红素,ALP,AST,ALT升高Gilbert 病：遗传缺陷，轻度非结合胆红素升高静脉内高营养：热量和蛋白质摄入过度ALT,AST,ALP或胆红素升高,手术后黄疸,病毒性或药物性肝炎HAVHBVHCVHEV药物(麻醉药,围手术期和术后用药)ALT/AST轻到中度升高,可伴有总胆红素升高,手术后黄疸,良性手术后肝内淤胆胆红素排泄障碍输红细胞后溶血肝血液灌流减少内毒素血症ALT/AST轻到中度升高,可伴有总胆红素升高,手术后黄疸,肝外胆道阻塞胆道内残留结合胆管损伤胆管渗漏手术后胰腺炎轻到中度胆红素,ALP,AST,ALT升高,手术后黄疸,Gilbert 病遗传缺陷轻度非结合胆红素升高,手术后黄疸,静脉内高营养热量和蛋白质摄入过度ALT,AST,ALP或胆红素升高,手术后黄疸预防,术前肝功能评估仔细询问病史和体格检查实验室检查腹部超声检查急性肝病,ALT4ULN伴SB升高,择期手术酗酒史AST/ALT3ULN,比值2,戒酒1-2月手术合并慢性肝病,Child-Pugh评分,治 疗,治 疗,病因治疗补充营养和维生素药物治疗内镜治疗 外科治疗 肝移植,药物治疗(1),熊去氧胆酸（UDCA）： 替代肠肝循环中有毒胆盐； 防止胆汁酸诱导肝细胞凋亡与溶解； 改善肝窦底侧膜及毛细胆管膜流动性； 抗氧化； 促胆汁分泌； 免疫调节作用用法：250mg/次，每日三次 （1315mg/kg/d） Alagille综合征, Byler病:45mg/kg, 囊性纤维化: 20-25mg/kg,药物治疗(2),S-腺苷胆氨酸（Transmetil，思美泰） 体内转甲基化和转硫基化过程中起关键作用用法：500mg+5GS500ml或250ml vgtt bid2w 以后改服片剂12个月,药物治疗(3),胆维他（茴三硫）： 1）增加肝脏谷胱甘肽水平，增强谷氨酰半 胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘 肽硫转移酶活性 2）抗氧化 3）