类风湿性关节炎

类风湿关节炎(Rheumatoid Arthritis),概念类风湿关节炎(RA)是一个侵蚀性对称性多关节炎为临床表现的慢性全身性自身免疫病其病理为慢性滑膜炎和血管翳的形成。逐渐出现骨和软骨的破坏，导致关节畸形和功能丧失去,病因病因不明：与环境因素，遗传易感性和免疫紊乱有关。,环境因素未证实有导致本病的直接感染因子，但目前认为一些感染如细菌，支原体病毒等可通过感染激活TB淋巴细胞，分泌致炎因子，产生自身抗体。感染因子的某些成分通过分子模拟导致自身免疫反应。类风湿性关节炎与EB病毒的感染有关。,2、遗传易感性RA的发病与遗传易感性有关HLA-DR4单倍型，性别基因，球蛋白基因，TNF-基因有关,免疫紊乱,免疫紊乱是类风湿性关节炎主要的发病机制，以活化的CD4+的T细胞和MHC型阳性的抗原提呈细胞有关APC浸润关节滑膜为特点。滑膜组织的某些特殊成分可作为自身抗原，被APC提呈给CD4T细胞，启动特异性免疫应答，导致相应的关节炎症症状。4+T细胞在发病中起主要和重要作用。,病理1、滑膜炎2、血管炎3、类风湿结节（血管炎）,滑膜炎表现突出，其特点为：,1.衬里细胞层增厚,正常的滑膜衬里细胞仅由12层细胞组成，而在RA，可增至810层细胞。,3.微血管的新生,新生的血管主要为毛细血管及高柱状内皮的毛细血管后微静脉。,2.间质层大量炎症细胞侵润,正常滑膜间质仅有少量细胞成分，侵润细胞主要为淋巴细胞，并以T细胞为主。,4.滑膜细胞表面表达多种激活抗原,RA滑膜内几乎所有的各类细胞均表达MHC 类分子，其表达水平显著高于正常人的滑膜。,5.血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏,Caplan综合症尘肺合并类风湿性关节炎时，易出现大量的肺结节，称为Caplan综合症，也称为类风湿性尘肺病，临床和胸部X线表现均类似肺内的类风湿性结节，数量多较大，可突然出现并伴有症状加重,Felty综合症合并Felty综合症并非表示在活动期，其中有很多患者合并下肢溃疡，色素沉着，皮下结节，关节畸形，以及发热乏力食欲下降体重减轻的症状,干燥综合症侵犯泪腺，唾液腺等外分泌腺腺体，高度淋巴细胞浸润为特征的弥漫性结缔组织病,辅助检查,关节X线检查一期关节端骨质疏松，关节周围软组织肿胀阴影二期关节间隙变窄三期关节面出现虫噬样改变四期关节半脱位和关节破坏后出现的纤维性和骨性强直疏窄虫蚀变强直,类风湿因子RF：可分为IgM和IgG,IgA，临床上主要监测M，滴度与病情的严重程度和活动程度成正比，70%阳性，但是阳性不能确诊，因为有其他 疾病和正常人，因此要结合临床表现,抗角蛋白抗体谱包括核周因子APF；角蛋白AKA;聚角蛋白微丝蛋白AFA；环瓜氨酸多肽CCP抗ccp抗体对类风湿因子的特异性和敏感性都高于RF,对RA有意义的检查是RF，抗CCP抗体，X线,对判断RA活动性最有意义的检查是RF效价对判断系统性红斑狼疮最有意义的检查是抗dsDNA抗体畸形与活动度无关，晚期表现，风湿性关节炎无关节畸形,1）类风湿结节是血管炎的一种表现，约 20%25%在活动期出现，多位于关节隆起及经常受压部位的皮下如肘关节、前臂伸侧、头皮、坐骨结节等。结节可粘附在骨膜、肌腱和腱鞘上, 直径自数毫米至34cm，质多较韧，无压痛，可存在数月至数年，也可发生于任何内脏器官。结节中心是纤维素样坏死组织，周围上皮样细胞浸润，外围是肉芽组织，肉芽组织间有大量淋巴细胞及浆细胞。,2）类风湿血管炎多影响中小血管。可发生指甲下和指（趾）垫的裂片形出血和指（趾）坏疽。血管炎的皮肤损害，可见皮肤慢性溃疡和紫癜，在小腿下部和踝部尤其多见。少数影响内脏血管系统可造成肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外等。,3）肺部病变(1)肺间质病变：最常见的肺部表现()；常无症状，部分可气短和肺功能不全；高分辨CT有助于早期诊断。(2)结节样改变：肺内单个或多个结节，为肺内类风湿结节表现。(3)胸膜炎：10%患者；渗出性；单侧或双侧性，积液量一般较少。,4）心脏病变心包炎是最常见心脏受累表现。超声心动图检查约30%出现心包积液，大多无临床症状。冠状动脉炎、瓣膜受累，心内膜、心肌、心脏传导系统均可受影响。,5）胃肠道上腹部不适、胃痛、恶心、黑便等。常常与服用抗风湿药物，尤其是非甾体抗炎药有关。,6）神经系统（1）神经受压是最常见的原因。与滑膜炎或腱鞘炎严重程度及部位有关。 脊髓受压：颈椎骨突关节病变；双手感觉异常，力量减弱，腱反射多亢进，病理反射阳性。 周围神经因滑膜炎受压：正中、尺、桡神经等最多见。 （2）多发性单神经炎往往由血管炎引起。,7）眼部病变可引起巩膜外层炎、巩膜炎或穿透性巩膜软化；可发生干燥综合征，导致角膜结膜病变及眼部干燥。,8）肾脏损害 本身严重血管炎，但很少引起肾损害； 抗风湿药物毒性，如青霉胺、非甾体抗炎药等； 继发干燥综合征可引起肾间质病变，而出现肾小管酸中毒； 长期类风湿关节炎并发淀粉样变；,9）血液学异常贫血常见，原因可能是多因素的： 病变本身所致； 非甾体抗炎药引起胃肠道慢性少量出血； Felty综合征：指类风湿关节炎患者伴有脾大、中性粒细胞减少，有的甚至有贫血和血小板减少。白细胞及血小板极少减少，如减少可能与Felty综合征、药物等有关。,实验室和其他检查血液、生化和其他实验室检查，虽然无特异性，但有助于诊断、预后及疗效等的评价。,1、血常规和血沉：1）轻中度贫血；2）WBC：正常或疾病活动期稍。3）PLT：在疾病活动期略升高。4）ESR：活动期增快；观察滑膜炎活动性和严重性的指标；本身无特异性。,2、C反应蛋白：炎症过程中出现的急性期蛋白之一，活动期升高，缓解期下降，有助于判断疾病的变化和疗效。3、补体：急性期及活动期，血清补体均升高，少数合并血管炎者可降低。,4、类风湿因子(RF)：是一种自身抗体。目前已知有5种RF：IgM型、IgA型、IgG型、IgE型、IgD型。IgM型被认为是其主要类型。 RA患者RF阳性率约70% 80%。滴度越高，出现越早，则病变可能向严重方向发展，可作为判断预后的一个指标。,其他风湿病也可出现阳性，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病、结节性多动脉炎等。其他疾病：慢性肝病、肺结核、亚急性细菌性心内膜炎、不同原因引起的高球蛋白血症等也可出现阳性。5正常人也可以出现低滴度。,、抗CCP抗体：敏感性70%，特异性95%。高滴度与骨侵蚀、功能异常及关节外表现等有关。、抗核抗体：20-30%患者可阳性。滴度及阳性率远低于一般低于SLE。,、关节滑液检查：呈混浊草黄色，白细胞2000-75000106/L，约50%-70%为中性粒细胞。含糖量低于血糖，补体水平多有降低，RF一般阳性，粘蛋白凝固试验块松散。、滑膜及类风湿结节活检对诊断也有一定帮助。,、线检查：常规做双手+双足+胸片对诊断、关节病变分期、监测病变的演变等非常重要。双手线片最有价值。,X线分4期：I 期：关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松。期：关节间隙因软骨破坏而变窄。III期：关节面出现虫凿样破坏性改变。期：关节半脱位，关节破坏后的纤维性或骨性强直。,10、关节磁共振检查：对早期RA较线更有意义，且可以了解关节软组织、肌腱炎症及软骨情况等。,类风湿关节炎的诊断诊断标准(1987年美国风湿病学院)1关节内或周围晨僵每天至少1小时，6周2至少有三个关节区积液或是肿胀，6周3腕，掌指，近端指间关节至少有一个关节区肿胀，6周4对称性关节炎，6周5类风湿结节6血清RF阳性7X线改变（松狭至少的）符合其中条或4条以上即可确诊,早期诊断上述诊断标准是目前国际上广泛应用的RA诊断标准。不难看出，该标准不能满足一些RA病人的早期诊断。如何诊断早期的类风湿关节炎，已经引起临床医生的关注，人们也正在探讨一些新的诊断方法，以期对临床有所帮助。,自身抗体抗环状瓜氨酸（CCP）抗体、抗角质蛋白抗体(AKA)、抗核周因子(APF)、抗SA抗体以及抗RA33/RA36抗体等的检测，对RA早期诊断有重要的意义。这些抗体在RA检出率不高，但特异性强，可作为检测RF的补充，用于早期RA的诊断。抗CCP抗体在RF阴性的RA患者中仍有18%的阳性率，一些患者该抗体阳性时临床表现并不典型，但随后可表现为典型的类风湿关节炎，而且经过治疗后该抗体的水平明显下降，提示抗CCP抗体在RA的诊断、临床疾病活动性的判断以及指导治疗等方面有重要意义。,影像学检查：对RA的早期诊断也有重要的意义。RA关节病变大多侵及双手腕、掌指或近端指间关节，在常规X线片中，对辨认早期骨侵蚀病变有一定的困难。特别是骨侵蚀病变小于3mm时，或早期RA关节面仅表现为锯齿样改变而无骨板中断现象时，常规X线片不易清楚显示。 CT扫描检查RA患者腕关节病变阳性率明显高于X线片，特别是对关节间隙的分辩能力。磁共振(MRI)检查具有良好的软组织对比分辨率，在骨和软骨出现病变以前可显示滑膜的改变，MRI也是检测早期骨吸收和骨侵蚀改变的灵敏手段。,鉴别诊断1、强直性脊柱炎：多见于青壮年，家族史主要累及骶髂关节和脊柱关节血清RF(-)，90%HLA-B27（+）2、银屑病性关节炎：银屑病若干年后发病，对称性大关节炎，累及远端指关节更明显，且表现为该关节的附着端炎和手指炎，可同时有骶髂关节炎和脊柱炎。RF阴性,3、骨关节炎：多50岁以上，最主要累及脊柱膝和远端指间关节，在远端指间关节出现结节为Heberden结节，在近端指间关节出现结节诶，为Bouchard结节血沉正常，RF（-），X线示非对称性关节间隙狭窄，边缘骨质增生。4、系统性红斑狼疮：部分患者以关节肿痛为首发症状，可有RF（+），CRP（+）ESR升高，易被误诊，但是SLE的关节病变为非侵蚀性的，且有蝶形红斑，皮疹，尿蛋白和脱发血清抗核抗体和抗双链DNA抗体阳性。,5、风湿性关节炎：风湿热临床表现之一，多见于青少年，关节炎特点为四肢大关节游走性肿痛，很少出现关节畸形，伴有关节外症状如发热、咽痛、心脏炎、环形红斑、皮下结节等。抗O滴度升高， RF常阴性。,、其他系统性自身免疫性疾病：如系统性硬化症、混合结缔组织病、干燥综合征等，可表现为多关节炎。但这些风湿病关节外表现多见，并有自身疾病的临床特点。、非炎症性疼痛：包括肿瘤、代谢性疾病如骨质疏松等。、其他如痛风、反应性关节炎、感染性关节炎等。,判断RA活动期,有多种方法，较简单的方法：3个或3个以上关节肿胀，并有以下附加条件中的至少2条：1、晨僵1h或超过1h2、血沉超过28mm/h3、CRP升高4、关节压痛数为5个或5个以上,RA临床缓解标准,1、晨僵15分钟2、无疲乏感3、无关节压痛4、无关节痛，关节活动时无痛5、关节或腱鞘无软组织肿胀6、血沉：男20mm/h，女30mm/h 以上至少5项，持续至少2月。有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和（或）近期无原因的体重下降或发热者，不能认为缓解。,治 疗RA至今尚无根治及预防的办法。多采用中西医结合、内外科结合，加上全身或局部体疗、理疗及作业疗法等。,治疗：本病不能根治，治疗的目的是达到临床缓解，临床缓解的定义是没有明显的炎症活动症状和体征,治疗措施：一般治疗教育，休息，急性期关节制动，恢复期关节功能锻炼，物理疗法药物治疗外科手术治疗其中，以药物治疗最重要。,药物治疗非甾体类抗炎药：改变病情抗风湿药（慢作用药）：甲氨喋呤、抗疟药、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环胞霉素A雷公藤金制剂、青霉胺等生物制剂糖皮质激素,1、非甾体类抗炎药（NSAIDs）作用机制：通过抑制环氧化酶，阻断花生四烯酸形成前列腺素而起到消炎止痛的作用。用药体化：患者对NSAID治疗反应、剂量及副作用，都存在个体差异，用药应个体化。对于疾病的自然进程没有作用，不能控制病情，应与改变病情的同服。常用的有塞来昔布，美洛昔康，吲哚美辛，布洛芬，双氯芬酸，萘普生,2、改变病情药或称慢作用药（既能改善症状也能缓解病情）（disease modifying antirheumatic drugs, DMARD) 有甲氨喋呤、柳氮磺吡啶，来氟米特，氯喹，羟氯喹，硫唑嘌呤，环孢素，金制剂，青霉胺。,甲氨喋呤(MTX)：能延缓病情的发展，抑制二氢叶酸还原酶的活性，使嘌呤合成受阻，同时具有抗炎的作用，是首选的但是它起效慢，临床症状改善大约需要个月,糖皮质激素（能迅速改善症状）,局部缓解关节肿痛和全身抗炎，具有强大的抗炎作用，应用原则是小剂量，短疗程与合用,、生物制剂：有TNF，白介素1拮抗剂，白介素6拮抗剂，CD20单克隆抗体，CTLA4抗体，细胞毒性T细胞活化抗原4抗体，要与DMARDS联用,外科手术治疗关节置换：晚期畸形并失去功能的关节。滑膜切除：可使病情得到一定缓解，但当滑膜再次增生时病情复发。,治疗新概念：1、早期