EBV相关NK淋巴细胞增殖性疾病

EB病毒相关NK/T淋巴细胞增殖性疾病的诊断和治疗,1,1958年Burkitt根据乌干达儿童淋巴瘤流行特点，提出Burkitt淋巴瘤的病毒病因假说。1964年Epstein、Barr和Achong在Burkitt淋巴瘤细胞系观察到病毒颗粒，称为Epstein-Barr病毒（EBV），又名人类疱疹病毒4型（HHV-4）。,2,EB病毒在世界各地正常人群中感染非常普遍，约90%以上的成人血清EBV抗体阳性，大多数人在儿童时感染并终身携带，是多种人类疾病的病原因素。已知EBV是一种亲人B淋巴细胞的疱疹病毒，常使淋巴细胞和上皮细胞两者受染，并诱导具复制性的和潜伏性的（持续性的）感染，导致多种疾病。,3,感染性疾病,急性类型,1.传染性单核细胞增多症（IM）2.致死性IM/X联淋巴增殖综合征3.EBV相关的噬血细胞综合征（HPS）4.Gianotti-Crosti综合征,慢性类型,慢性活动性EBV感染（CAEBV）,血液学恶性疾病,： B细胞淋巴瘤,1.伯基特（Burkitts）淋巴瘤2.移植后淋巴瘤3.获得性免疫缺陷综合征相关的淋巴瘤4.脓胸相关的淋巴瘤5.T/NK细胞淋巴瘤6.白血病7.霍奇金病,非血液学恶性疾病：,未分化的鼻咽癌、胃癌、平滑肌瘤等,4,淋巴细胞潜伏EBV感染引发异质性淋巴增殖性疾病（lymphopro-liferative disease,LPD），如B细胞LPD和T/NK细胞LPD。80年代后期EBV-NK/T-LPD分为三个不同的亚组，包括EBV相关的NK细胞LPD、T细胞淋巴瘤和T细胞LPD，后者包括EBVDNA阳性的CAEBV。后相继报道EBV-NK/T-LPD相关的病例如淋巴细胞性LPD(GLPD)、CAEBV、鼻和鼻型淋巴瘤、侵袭性NK白血病和蚊咬过敏。,5,EBV相关的NK细胞LPD,1.颗粒淋巴细胞性LPD2.慢性活动性EBV感染3.鼻和鼻型NK细胞淋巴瘤4.侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤5.蚊咬变态反应,6,1.颗粒淋巴细胞性LPD（GLPD） 特征为胞浆内存在嗜苯胺兰颗粒，涉及保护宿主抵抗感染和肿瘤生长。在表面标型和TCR基因构象的基础上，1/3的GLPD为NK-GLPD，近半数的NK-GLPD病例与EBV相关。,7,2.慢性活动性EBV感染 慢性或复发性IM样症状（如发热、淋巴结肿大和肝功能异常），抗EBV抗体的类型异常（抗病毒壳抗原和早期抗原增加，抗EBNA缺如）， 无先前免疫学异常或最近感染的证据可以解释。 感染EBV的外周血细胞外观像成熟的淋巴细胞。,8,可以发生在两性的任何年龄。无明显的家族遗传背景。预后差，如未获恰当治疗起病后4-5年内半数患者死亡。主要死亡原因为肝和心脏衰竭、各种LPD（或淋巴瘤）、机会感染和EBV相关的HPS。目前CAEBV可分为感染单或寡克隆EBV的NK细胞型和T细胞型两种类型。,9,3.鼻和鼻型NK细胞淋巴瘤主要罹患及男性；多见于某些亚洲和拉美国家；是一种鼻破环性病变，常波及上颚，通常伴鼻堵塞、红斑和眼眶肿胀；亦可累及喉、上呼吸道和食道；组织学特征是存在多形性淋巴细胞、缺血坏死和损害部位呈血管中心性和侵入血管的浸润。重复活检和CD56、TIA-1、颗粒酶B测定及EBER特殊染色有助于正确诊断。,10,4.侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤（ANKL）临床特征为全身淋巴结肿大、肝脾肿大。外周血中含嗜天青颗粒的非典型大淋巴细胞和部分累及骨髓。具有鼻和鼻型NK细胞淋巴瘤的许多特征，如形态学可见嗜天青颗粒、免疫表型（CD2+、CD3-、CD56+）和基因型，更流行于亚洲国家。,11,但二者也存在有区别： 1.ANKL是一种侵袭性疾病，不论治疗如何预后不良。相反，局限性鼻和鼻型淋巴瘤的某些疾病对化疗和放疗有反应。 2.ANKL主要罹患及年轻成人。 3.在鼻和鼻型淋巴瘤罕见累及外周血和淋巴结。 EBV感染的ANKL和鼻/鼻型淋巴瘤代表同一种疾病实体的不同临床表现。,12,5.蚊咬变态反应（mosquito allergy）特征为局部皮肤症状增强，表现为皮肤红斑、水疱、溃疡或疤痕和系统症状如发热等。大多数报道病例来自东亚，在症状发生后10-20年死于HPS或LPD。,13,EBV相关的NK细胞LPD包括多种疾病，治疗之前应作潜在的疾病分类。,14,1.淋巴瘤型NK-LPD的治疗局部淋巴瘤的病例进行常规手术治疗、局部放疗和系统化疗，如CHOP（长春新碱、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松）是首选治疗。有报道在耐药或复发的患者采用左旋-门冬酰胺酶（L-asparaginase）和大剂量阿糖胞苷治疗。,15,2.系统型NK-LPD的治疗免疫化疗包括如泼尼松龙1-2mg/kg/d+环孢素A 3mg/kg/d+依托泊苷（ VP16）150mgm2，1次/w，目前应用于HPS和CAEBV的治疗。本病治疗的最后目标是清除感染EBV的NK细胞。然而目前尚没有特异的细胞毒药物可选用于针对EBV诱导的LPD，常