头颈部肿瘤的综合治疗演示课件

.,1,晚期肝癌的靶向治疗,.,2,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展,.,3,2,中国是肝癌发病重灾区：世界上每两个肝癌病人中有一个在中国,GLOBOCAN 2008 (IARC) , Section of Cancer Information (19/10/2010),http:/globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp,0 3.0 5.3 8.3 17.6 117,Age-standardised incidence rates per 100,000,男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）,男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）,占全球病人的55%,.,4,BCLC分期是目前优选的肝癌分期系统,TNM =肿瘤-区域淋巴结-转移; JISS =日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP = 意大利肝癌评分系统Cancer of the Liver Italian Program; BCLC = 巴塞罗那临床分期; CUPI = 香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic Index,综合考虑肿瘤情况、肝功能状况及体能状态唯一将肿瘤分期和治疗方案结合的分期系统具有良好预测价值，全球广为接受和认可,.,5,系统性治疗或临床研究,.,6,.,7,.,8,.,9,.,10,系统性治疗,化疗: 取得可喜进步激素治疗、奥曲肽治疗：失败免疫疗法：探索中分子靶向治疗如何？,.,11,中国HCC患者和医生的理念：全身化疗“不受欢迎”,Meng-chao Wu, et al. Student BMJ 2010;18:c1026,他们不愿意选择系统化疗和姑息性治疗，他们更愿意选择传统中药治疗，期待“奇迹”的发生。,.,12,化疗不受欢迎的理由,令人恐惧的副作用：恶心、呕吐、掉头发肝癌患者本身具有的食欲减退，疲劳肝癌属于对化疗不太敏感的瘤种,.,13,全身系统治疗的新希望靶向治疗,在HCC中，靶向治疗药物主要有以下几类：, 抗EGFR药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、西妥昔单抗(Cetuximab)等 抗血管生成药物：贝伐单抗(Bevacizumab)、沙利度胺(Thalidomide)、恩度(Endostar) 多靶点抑制剂：索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)等Finn RS. Clin Cancer Res. 2010;16(2);390397.,.,14,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展,.,15,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展,.,16,SHARP和ORIENTAL索拉非尼治疗晚期HCC III期临床,SHARP研究和Oriental研究，均为随机、双盲、平行、对照、全球、多中心、期临床研究，目的在于评估索拉非尼在不同人群中的疗效及安全性SHARP研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的全球III期、随机、安慰剂对照临床试验Oriental研究索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的亚太地区(中国大陆占2/3的病例)III期、随机、安慰剂对照临床试验,.,17,生存率,生存率,SHARP和ORIENTAL索拉非尼显著改善患者OS,0.00,1.000.750.500.25,时间(天),200,300,400,500,600,索拉非尼中位OS: 6.5月安慰剂中位OS: 4.2月,风险比 HR: 0.6895% CI: 0.50-0.93,P=0.0140 100,索拉非尼中位OS: 10.7月安慰剂中位OS: 7.9月,时间(周)1 Llovet JM, Ricci S, et al. N Engl J Med. 2.008 Jul 24;359(4):378-90.2.Cheng AL, Kang YK, et al. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.,0,1.000.750.500.25,0,80,24,32,40,48,56,64,72,700,风险比HR: 0.69(95% CI: 0.55, 0.87),p=0.000588 16,SHARP试验1,Oriental试验2,.,18,与索拉非尼研究的终点指标比较,.,19,.,20, 不可切除的HCC, 医生决定给予索拉非尼治疗 预期生存时间 8 周 签署患者知情同意书 符合索拉非尼适应证,N=3276,观察终点, 安全性 疗效OSTTPPFSCRPRSD,GIDEON 研究GIDEON研究是一项全球多中心、开放性非干预研究,.,21,主要目的是评估在实际临床实践条件下索拉非尼治疗肝癌的安全性GIDEON研究：提供肝癌治疗模式与结果方面的信息提供不符合索拉非尼临床试验纳入标准的患者数据更深入理解临床实践GIDEON研究：可帮助解释不同地区的结果差异,GIDEON研究,.,22,第一次中期分析计划于500例患者治疗后随访4个月时进行索拉非尼治疗开始前进行数据收集，随后对接受索拉非尼治疗的患者根据每个医生的通常做法进行随访 共计招募511例患者（140个试验单位）本次报告包括479例患者（安全人群）包括预先计划的亚组分析结果,GIDEON第一次中期分析地区性分组结果,.,23,患者基线特征,.,24,CLIP： Cancer of the Liver Italian Program；意大利肝癌评分系统,患者基线疾病特征（1）,.,25,a患者至少有一种潜在肝脏疾病,患者基线疾病特征（2）,.,26,TACE-经动脉化疗栓塞a接受TACE患者比例,HCC治疗史,.,27,亚太地区患者相对比较年轻，TNM分期与BCLC分期往往倾向于更晚期 亚太地区Child-Pugh B期患者比例与整体人群相似（分别为26%、28%）亚太地区患者HBV感染较多，而其他地区患者HCV感染较多亚太国家与日本患者接受TACE治疗次数比其他国家多,结果：亚太地区患者特征,.,28,a基于367例患者注1：治疗持续时间-从第一次就诊至最后一次给药日期（对于正进行治疗的患者为最后就诊日期）+1（时间以周计）注2：每日剂量-根据研究药物实际应用天数决定（中断除外）,各地区索拉非尼应用情况,.,29,亚太国家（80%）大多数患者采用索拉非尼推荐的初始剂量索拉非尼中位每日剂量不同地区有所差别，其中美国与日本最低亚太患者往往比其他地区患者更早停止索拉非尼治疗,结果：索拉非尼应用的地区差异,.,30,a 各地区发生率10%的不良事件,各地区药物相关AEs发生率a,.,31,a总体发生率2%的不良事件HSFR-手足皮肤反应,导致索拉非尼停药的AEs发生率a,.,32,无论是亚太地区还是整体人群，在第一次中期分析时均无意外事件发生与其他地区一样，亚太地区患者最常见的药物相关AEs是HFSR、腹泻、皮疹/脱屑、疲劳以及厌食亚太地区索拉非尼相关AE特征与其他地区报道相似，未见明显的地区差异与整体人群相比，亚太人群的药物相关HSFR发生率似乎更高（35% vs 26%）3级HSFR并不常见（亚太8%，整体5%）因HSFR导致的停药率较低（亚太5%，整体3% ）,结果：安全性,.,33,索拉非尼组中位OS：6.3个月95%CI（4.3，7.5）,ITT：意向治疗人群；OS：总生存时间,治疗后时间（天）,生存率,亚太地区初步OS结果（ITT人群，n=174）,.,34,整体患者群Child-Pugh分期(A)和MELD评分(B)与总生存时间(Kaplan-Meier曲线)的关系,.,35,GIDEON第一次中期结果显示：HCC患者的特征与治疗模式存在地区差异亚太人群索拉非尼相关AE与整体人群相似在GEDION研究现实生活临床处置中，Child-Pugh B期患者（整体28%，亚太26%）给予索拉非尼治疗亚太地区的初步OS结果较为合理，与本地区其他临床试验结果具有可比性Child-Pugh B期和A期，MELD评分10分与10-20分患者生存时间存在差异,结论,.,36,GIDEON 研究第二次中期分析结果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh,B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发,生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子,.,37,内 容,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,1、现状2、索拉非尼临床应用3、索拉非尼联合TACE4、索拉非尼术后辅助治疗；5、索拉非尼与化疗的联合应用；6、其它靶向药物的研究进展,.,38,SPACE：全球性首次TACE联合索拉非尼研究,第1项TACE全球性试验第1项使用药物洗脱微球的全球性试验第1项联合局部与全身治疗的全球性研究第1项观察索拉非尼同步联合TACE的研究,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,.,39,各国入组情况,34%的患者来自亚太地区；15%的患者来自中国,13个国家，85个中心，分布在欧洲、北美和亚太地区,0,10,20,30,40,50,新加坡,奥地利,加拿大,澳大利亚,比利时,台湾,美国,德国,法国,西班牙,意大利,韩国,中国,随机分组的病例数,2012 Gastrointestinal Cancers Symposium,.,40,试验流程,索拉非尼400mg bid,安慰剂,入组标准不可切除、多处结节HCCChild-Pugh A，无腹水或肝性脑病ECOG PS = 0排除标准血管侵犯、肝外转移（VI/EHS）计划行肝移植靶病灶曾经接受过局部治疗既往TACE或全身治疗,随机,主要终点至疾病进展时间 (中心影像学评估) 次要终点 总生存期至VI/EHS的时间至无法治疗进展时间安全性,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,TACE,(可选的),影像,周期数(=4周),n=307,n=154,n=153,在开始使用索拉非尼或安慰剂后的3 7天进行第一次DEBDOX TACE治疗然后分别在周期3、7和13的第1天（ 4天）进行DEBDOX TACE治疗，之后每6个周期进行一次如果研究者认为有必要，患者可以在周期7和周期13之间、周期13和周期19之间接受额外的DEBDOX TACE治疗分层因子地理区域（欧洲、北美、亚太地区）甲胎蛋白（3cm最大肿瘤不超过10cm 既往未接受TACE治疗,终点指标 安全性#和耐受性（主要）TTP PFS OSTACE次数有效率和疾病 稳定率 血清AFP变化,第1次TACE后第4-7天,1周期：6周-8周,TACE*阿霉素30-60 mg,索拉非尼：前一次TACE后4-7天服用，下一次TACE前4-7天中断,索拉非尼400 mg BID,N = 300,TACE阿霉素30-60 mg,*选择性对营养肿瘤的血管给予碘油乳剂（5-20mL）及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用可吸收微粒（明胶海绵）进行栓塞；#安全性根据NCI CTCAE version 3.0进行评估。TTP=至疾病进展时间，PFS=无疾病进展时间，OS=总生存期,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,.,48,中期结果：联合治疗延长疾病进展,第1周期完成后时间,未进展率,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,亚太-中位TTP达9.3个月,95% CI上限,95% CI下限,第1周期完成后时间,亚太-中位PFS达9个月,PFS,生存患者,未进展率,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,.,49,中国亚组分析：疗效更优,中国亚组-中位PFS 达10.3个月,中国亚组-中位TTP达10.6个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,.,50,中国亚组分析：中位OS达16.5个月,生存患者,95% CI下限,95% CI上限,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,.,51,联合治疗安全性良好,START中期结果（数据截至2010-12）. ILCA 2011.9.,.,52,小 结,亚太TACE联合索拉非尼治疗有效中位TTP：9.3月；中位PFS：9.0月中国亚组分析结果更令人鼓舞中位TTP：10.6月；中位PFS：10.3月；中位OS：16.5月,.,53,国内TACE联合索拉非尼研究：结果喜人,单臂研究回顾性分析对照研究伴肝外转移HCC不同AFP水平的中晚期HCCHCC合并门静脉癌栓（PVTT）,.,54,单臂研究：联合治疗生存获益显著,.,55,回顾性分析：联合治疗获益明显、安全、有效,.,56,对照研究：联合治疗近期疗效更优(滕皋军 中国介入学组),多中心、非随机对照、前瞻性临床观察,疗效评价标准：mRECIST,滕皋军 中国介入学组-中期分析结果：评估TACE联合索拉非尼vsTACE治疗中晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性研究.待发表,.,57,对照研究：联合治疗显著延长OS与TTP(黄振,蔡建强等研究),中位OS：联合组16.0个月 单用组 5.3个月 P0.01,中位TTP：联合组11.0个月 单用组 4.5个月 P10m的病例比例,联合治疗中位PFS达9.0个月,单用组中位PFS达6.0个月,黄勇慧,杨建勇等.索拉非尼联合TACE治疗进展期肝癌：关于合理安排疗程的单中心经验.待发表,.,61,HCC合并肺转移：联合治疗有效控制疾病进展(段峰,王茂强等研究),段峰, 王茂强等.中华肿瘤杂志 .2009; 31(9): 716-8.,.,62,HCC合并肺转移：联合治疗延长OS与PFS(段峰,王茂强等研究),连续纳入52例非选择性肝癌伴肺转移患者，应用TACE治疗肝内病灶，TAI治疗肺内转移灶，并给予索拉非尼（400 mg bid, TACE后7天）,OS 12.0个月,PFS 10.0个月,段峰,王茂强,等.索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞及支气管动脉灌注化疗治疗伴肺转移的原发性肝癌.International Journal of Clinical Oncology 已接收,待发表(英文),.,63,不同AFP水平HCC：联合治疗提高DCR，延长肿瘤进展时间(王燕,王茂强等研究),中晚期HCC患者148例，根据AFP水平分为4个亚组：亚组I 020ug/L；亚组II 20400 ug/L；亚组III 40020000 ug/L；亚组IV 20000 ug/L,不同水平血清AFP对索拉非尼的反应,王燕 王茂强等. 索拉非尼联合TACE治疗中晚期肝癌不同血清AFP亚组的疗效观察（待发表）,AFP在正常值以下者口服索拉非尼中位肿瘤进展时间优于AFP高于正常值者,.,64,HCC合并PVTT：提高DCR，延长TTP和OS(陈俊伟、朱康顺、单鸿研究),入组32名原发性肝癌合并PVTT患者，根据PVTT分布范围分为3组： 门静脉主干10例（A组）；门静脉一级分支（门脉左支或右支）10例（B组）；门静脉二级及以上分支12例（C组）,治疗后2个月肿瘤反应率,3组患者的中位OS,3组患者的中位TTP,陈俊伟 朱康顺 单鸿.TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床观察（待发表）,.,65,小 结,TACE联合索拉非尼对比单独TACE治疗，可进一步延长生存时间。TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC患者，无论有无远处转移，均可获得较长的的生存时间以及疾病稳定状态不同AFP水平HCC，TACE联合索拉非尼的疗效相似，但AFP在正常值以下者疗效更好HCC合并PVTT，特别是癌栓未侵犯门静脉主干的患者，TACE联合索拉非尼治疗可提高DCR，并延长TTP和OS,.,66,国内研究显示口服索拉非尼后TACE间隔延长,行TACE次数,TACE治疗间隔天数,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,口服索拉非尼前,口服索拉非尼后,回顾性分析行TACE联合索拉非尼的13例连续病例，均为BCLC C期患者，全组口服索拉非尼后随访时间为4.5-15个月,闫东, 李槐等. 临床肿瘤学杂志 2010; 15(4):359-61.,全组患者口服索拉非尼前共行41次TACE，平均治疗间隔时间67天口服索拉非尼后共行23次TACE，平均治疗间隔103天,次数减少54%,间隔时间延长36天,.,67,1年及2年的生存率：在短间隔组分别为1364% (124)及0% (024)；长间隔组分别为20% (525)及4% (125)。两组生存时间比较，差异有统计学意义(P =0.020),王德兴等。中国临床医学. 2010;17(2):191-93.,适当延长TACE治疗间隔可延长生存时间,短间隔组24例，两次TACE间隔时间3次) 肿瘤侵犯（存在 vs 不存在血管侵犯和/或肝外转移）,索拉非尼,400 mg BID(n=600),随,机化, 主要终点： OS, 次要终点 PFS TTP 安全性,统计分析 优/非劣效性设计, 假设：中位OS从10.7个月增加至13.3个月 中位OS非劣效性界限（ 9.5,11.5 个月） 单侧log-rank检验； =0.025,90% power,N=1200,CDD= 连续每日定量； ECOG东部肿瘤协作组体能状态； 无疾病进展生存期； TACE= 动脉化疗栓塞。Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究终点,.,100,无疾病进展生存率 (%),生存率 (%),0,5,10,15,20,25,30,舒尼替尼mPFS:3.6个月 (95%CI: 2.8-4.1)索拉非尼mPFS:3.0个月 (95%,CI: 2.8-4.0),1.000.75,0.500.250.00,HR 1.13 (95% CI:0.99-1.30)P=.1215,总生存时间OS(ITT人群),无疾病进展生存期PFS(ITT人群),0,5,10,15,20,25,30,35,40,舒尼替尼mOS:7.9月 (95% CI: 7.4-9.2)索拉非尼mOS:10.2 月 (95% CI: 8.9-11.4),1.000.75,0.500.250.0,HR 1.30 (95%CI: 1.13-1.50)P=.0010,该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于2010年4月22日终止Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗HCC III期临床研究结果,.,101,Tivantinib (MET inhibitor) vs placebo in 2nd line: Phase II studies,Tivantinib (n=71; OS= 6.6 mo) vs placebo (n=36; OS= 6.2 mo),Rimassa, ASCO 2012,.,102,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,.,103,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,Secondary end-points: TTP and response,.,104,Brivanib for advanced HCC: Phase III, 2nd line,*95.8% CI adjusted for interim analysis,.,105,Philip PA, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6657-63.,Erlotinib , Phase II (n=38):EGFR-1+ in 88% TTP: 3.2 mo, OS: 13 moBevacizumab, phase II (n=46) Grade 5 (death): 1, GI bleeding. OS: 12.4 mo; PFS: 6.9 mo,Erlotinib and bevacizumab in HCC : Phase II studies,Siegel AB, et al. J Clin Oncol. 2008;26:2992-8,.,106,HCC分子靶向治疗研究现状,靶向药物,临床研究,Sorafenib,III期-阳性,例数602,RR2.3%,OS(m)10.7 vs 7.9(对照组),Llovet et al. N Engl J Med 2008,Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534,226,-,6.5 vs 4.2)对照组,Sunitinib,III期-失败,该试验因严重不良事件,及疗效未达到预设终点，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣布失败,/ct2/show/NCT00699374,Erlotinib,II期,3840,9%0%,136.3,Philip et al. J Clin Onco