药物性肾损伤

Drug induced kidney disease(DIKD)药物性肾损伤,2017-08-17,1,由药物引起的肾脏结构或功能的损害，临床表现称为药物性肾损害，主要表现为肾毒性反应、过敏反应、肾血流动力学改变和尿路机械性阻塞。,定 义,2,社区AKI患者30个每10万人（需透析）、522个每10万人（不需透析）其中接近20%来源于药物性肾损伤住院AKI患者22%成年人和34%儿童30%重症患者（四分之一有经历肾毒性医疗暴露）药物与26%住院患者AKI相关,流行病学,3,占体重0.4%的肾脏，每分钟承受25%血液,肾脏血流丰富,细胞表面积大,内皮细胞和肾小管上皮细胞药物性抗原-抗体复合物、毒性物质,逆流倍增系统,浓缩尿液同时也浓缩了药物,在肾脏耗氧量大,代谢活性高，酶系统活跃，耗氧量增加，易受缺血、缺氧以及代谢抑制物的损害,潜在肾脏疾病大于60岁女性低白蛋白糖尿病心脏疾病血管内容量不足使用多个肾毒性药物,肾的因素,其他因素,患者因素,4,肾脏药物暴露直接肾毒性免疫效应肾毒性药物的组合使用尿液中不溶物产生细胞内毒素浓度上升（转运体抑制）,药物的肾毒性,5,急性肾损伤（AKI）为肾损伤出现于用药后七天内 急性肾脏疾病（AKD）肾损伤出现于用药后7-90天内慢性肾脏病（CKD）为用药90天后出现的肾脏损伤使用KDIGO定义, 药物暴露后出现的肾损伤可以分为急性(1-7天)，亚急性 (8-90 天)和慢性 (90 days),药物引发肾毒性时长,6,急性肾损伤的诊断标准,7,药物引起肾损害的机制,8,adverse drug reaction bulletin 2007 245:939-942,根据肾结构区分,9,J Renal Inj Prev. 2015; 4(3): 57-60,根据药物类别区分,10,J Renal Inj Prev. 2015; 4(3): 57-60,根据药物类别区分,11,其他诊断尿中的N-乙酰基-D-氨基葡萄糖苷酶, -谷氨酰转肽酶,谷胱甘肽S-转移酶和IL-18 是近段小管损伤的标记物KIM-1，缺血性肾小管坏死(ATN)中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) 缺血性肾损伤,一般GFR的降低导致的Scr和BUN的升高肾小管功能的改变不伴随肾小球滤过功能的改变,症状特别是门诊患者可能会有乏力、厌食、呕吐、呼吸短促或水肿表现,体征使用放射造影剂、NSAIDs和ACEIs患者早期毒性症状为降低的尿量导致液体过载和高血压近端肾小管损伤：代谢性酸中毒伴有尿高碳酸氢钠，尿糖; 并且由于尿损失增加而导致血清磷酸盐，尿酸，钾和镁降低远端肾小管损伤：不能最大限度地浓缩尿液导致的多尿，尿液酸化障碍引起的代谢性酸中毒和钾分泌受损的高钾血症,实验室检查肾功突然降低定义为48h内Scr升高0.3mg/dl(27mol/L)，7天内与基线值相比升高1.5倍，尿量降低0.5ml/kg/h超过6h,临床表现,12,1. 药物暴露至少先于肾损伤出现前1天2. 对于怀疑引起肾损的药物具有根据作用机制、代谢和免疫原性的生物学可靠性3.在药物暴露期间完整的数据（包含但不限于并发症，增加的肾损害暴露，手术操作，血压和排尿量）以考虑伴随的风险和其他肾毒性剂的暴露。4.归因药物与临床表现之间关系的强度应以药物暴露持续时间，满足的主要和次要标准的程度以及损伤的时间过程为依据。,建议Scr为发生药物性肾损伤90内最低值作为参考值，对于药物引发的CKD，建议超过90天的Scr作为参考值,如何判断药物与肾损伤相关,13,预防药物肾损伤的原则,认清潜在肾毒性药物和增加肾毒易感性的风险因素避免或停止使用肾毒性物质物质根据肾功能精确的调节药物剂量小心并充分的水化保证高尿流速,14,肾小管表皮细胞损伤血流动力学介导的肾损伤阻塞性肾损伤肾钙质沉着症肾结石肾小球疾病肾小管间质性肾炎肾血管炎、血栓和胆固醇栓子,临床类型,15,肾小管表皮细胞损伤,急性肾小管坏死氨基糖苷类放射造影剂顺铂、卡铂两性霉素B环孢素、他克莫司阿德福韦、西多福韦、替诺福韦喷他脒膦甲酸唑来膦酸,渗透性肾病甘露醇右旋糖酐静注免疫球蛋白,16,ATN 是最常见的药物性肾脏损害，通常表现近端小管和远端小管上皮细胞的变性、 坏死， 包括肾小管肿胀、 刷状缘脱落、 空泡形成、 细胞核增大及多形核、 细胞坏死和凋亡,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死（ATN）,Perazella MA Drug-induced nephropathy: an update Expert Opin Drug Saf ，2005，4( 4) : 689- 706,17,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-氨基糖苷,发生率 10-25%，重症患者58%（取决于肾毒性定义、药物选择和人群风险因素）临床表现 发生于用药5-7天后进行性的Scr和BUN的升高和肌苷清除率的降低，通常尿量正常，停止使用后肾功能通常可完全恢复，少数患者可发生严重AKI病理生理学近端小管表皮细胞高的药物浓度累积，产生活性氧造成线粒体损伤导致细胞凋亡坏死。毒性大小新霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星风险因素剂量过大、与其他肾毒性药物组合使用、患者机体状态预防换用头孢、喹诺酮类抗生素；避免容量不足；限制总剂量；避免共用其他肾毒性药物；使用硫辛酸、维E、和N乙酰半胱氨酸等抗氧化剂处理停用或调整剂量；停用其他肾毒性药物；保证患者充分水化和血流动力学稳定；可短期使用RRT,18,与病人易感条件相关预先存在的肾脏疾病糖尿病年龄增加营养不良休克革兰氏阴性菌血症肝病低蛋白血症阻塞性黄疸脱水低血压低钾、镁,与肾毒性药物发挥协同效应环孢素两性霉素B万古霉素利尿剂碘化放射造影剂顺铂NSAIDs,与氨基糖苷配伍相关：总累积剂量大长期治疗谷浓度超过2mg / L的最近氨基糖苷治疗史,氨基糖苷的危险因素,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-氨基糖苷,19,发生率 2%（肾功正常）-17%（肾功受损），重症患者23-50%（取决于肾毒性定义、使用药物和人群风险因素）临床表现 发生于用药1-2天后，Scr峰值在暴露后3-4天达到峰值，7-10天恢复。高危患者出现不可逆少尿AKI常需要透析，分泌尿钠比例低常小于1%病理生理学低血压和血管收缩造成的肾脏缺血（血流降低25%，氧分压降低50%）和直接肾毒性风险因素eGFR60、降低肾脏血流（心衰、脱水和低血压），动脉粥样硬化，糖尿病，高剂量造影剂，合用其他肾毒性药物以及改变血流动力学药物（NSAIDs和ACEI)预防换用超声、非造影NMR和核医学扫描；使用低渗造影剂；充分水化处理无特异性治疗，密切监测肌苷、电解质和容量体积,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-造影剂,20,预防造影剂肾损伤的建议,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-造影剂,21,发生率 顺铂肾毒性可见于1/3化疗患者，卡铂毒性低于顺铂临床表现 24h内可出现肾小管重吸收和尿液浓缩受损，引起多尿，Scr升高见于给药72-96后，峰值出现于10-14天后，21天开始恢复，剂量依赖并有累积效应，低镁血症。病理生理学主要发生在近端小管对顺铂的摄入累积引起信号通路激活引发的细胞损伤坏死风险因素大于65岁，脱水，既往肾脏疾病，同时使用肾毒性药物，肾脏放疗，大的累积剂量和酗酒预防降低剂量和给药频次，与其他化疗药物联合应用，避免同用肾毒性药物，用前高血容量，充分水化，给药期间保证尿量100-150ml/h，氨磷汀处理随时间和支持治疗部分恢复肾功，密切监测肾功，在纠正低钾和低钙血症前要先纠正低镁血症,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-顺铂,22,肾小管表皮细胞损伤-急性肾小管坏死-两性霉素B,发生率 30-80%（取决于累积剂量240mg-5g）临床表现 发生于给药累积剂量2-3g后，出现非少尿的肾小管钾、钠、镁；尿浓缩受损和远端肾小管酸中毒，肾小管功能紊乱常出现于用药1-2周后。病理生理学通过和小管表皮细胞膜的麦角甾醇作用引起直接肾毒性；引起入球小动脉收缩引起肾血流量和GFR降低，造成缺血性小管损伤风险因素大的累积剂量、短输注时间、容量不足、低血钾、老年、同用利尿剂和万古霉素、环孢素等其他肾毒性药物预防低的阈值：连续2天肌苷上升至2mg/dL（177mol/L）；使用脂质体；限制累积剂量；延长输注时间；患者充分水化（用前和使用时输注生理盐水）；避免同用其他肾毒性药物，N-乙酰半胱氨酸（600mg PO q12h）处理停用并换用其他抗真菌药物，肾功可以部分恢复，用药期间密切监测肾功指标,23,肾小管表皮细胞损伤-渗透性肾病,常见物质甘露醇低分子量右旋糖酐羟乙基淀粉放射造影剂蔗糖、麦芽糖、丙二醇,临床症状和病理生理学症状轻微 尿液分析可见肾小管尿蛋白和液泡小管细胞，免疫球蛋白引发AKI常出现在2-4天后至2周，毒性由管壁细胞摄入有毒物质引起管壁细胞膨胀，引起阻塞。风险因素大剂量，既往肾脏病，缺血，老年，同用其他肾毒性药物,24,血流动力学介导的肾损伤,通常定义为肾前性肾脏对血流量敏感血流量取决于入球小动脉和出球小动脉肾脏小动脉对血管紧张素（收缩）和前列腺素（入球小动脉扩张）敏感,25,血流动力学介导的肾损伤-ACEIs和ARBs,发生率 25%充血性心力衰竭的住院患者临床表现 Scr阈值设定为在一到两周内升高后没有稳定且与基线相比升高超过30%可停止使用。病理生理学在血流量降低时，分泌血管紧张素收缩出球小动脉维持滤过压，ACEI和ARB类药物降低其血管收缩能力风险因素单侧或双侧肾动脉狭窄；有效循环血量不足；液体量不足；肝纤维化伴腹水，其他肾毒性药物，影响调节肾血流药物如NSAIDs预防低剂量短效ACEI或ARB开始使用，逐渐加量至目标剂量后转为长效制剂，密切监测肾功和血钾处理停用或降低利尿剂用量，维持Scr在2-3mg/dl（177-265mol/L）,26,血流动力学介导的肾损伤-NSAIDs,发生率 美国每年50-250万患者出现非甾体药物引起的肾毒性临床表现 NSAIDs引发的AKI一般出现于用药后2-7天（特别是服用布洛芬和血容量不足时），尿钠浓度20mEq/L和尿钠分数低1%病理生理学在血流量降低时，前列腺素E可以拮抗血管紧张素、去甲肾上腺素、内皮素、血管加压素使入球小动脉扩张，而NSAIDs拮抗这一过程风险因素既往存在肾脏疾病；充血性心力衰竭；液体量不足；肝纤维化伴腹水，其他肾毒性药物，ACEI、利尿剂、系统性红斑狼疮，联用ACEI时发生AKI风险增加30%，当年龄超过75岁或伴有肾脏疾病时，AKI风险增加超过60%预防识别高危人群，避免使用吲哚美辛及使用较少前列腺素抑制药物，短期小剂量处理通常停用后3-5天肾功能会恢复,acetaminophen, tramadol, and opioids,27,血流动力学介导的肾损伤-环孢素和他克莫司,发生率 非肾脏移植患者5年CKD发生率7-21%（发生CKD后死亡风险高四倍）临床表现 AKI一般出现于用药后几天伴随Scr升高，以高血压、高血钾、钠储流、肾小管酸中毒，高镁血症为多见，肾活检是最有效区分钙调磷酸酶肾毒性和移植肾排异反应病理生理学增加内皮素、血栓素A2和肾素系统，降低前列腺素和NO，造成入球和出球的不平衡风险因素年龄超过65岁，大剂量，同用其他肾毒性药物（特别是NSAIDs），盐缺乏，利尿剂使用，同时使用有相互作用抑制他克莫司代谢转运增加暴露量的药物预防毒性为浓度依赖型可进行治疗药物监测，CCB可以拮抗其对肾血管收缩效果处理降低剂量或去除产生相互作用的其他药物，每天监测Scr和BUN,28,阻塞性肾损伤-药物结晶肾损伤,发生率 不明（缺少组化确定，损伤多为多种机制，如甲氨蝶呤肾损为直接肾毒性和结晶肾损伤的共同效果）病理生理学尿液浓缩时药物或代谢物（如抗病毒药物、磺胺、甲氨蝶呤）直接沉淀或促进释放和沉淀组织降解产物和细胞脱落物，如抗肿瘤药的溶瘤反应，高尿酸血症和管内尿酸结晶（尿液尿酸:肌苷1诊断，尿酸结晶可以通过充分水化避免）他汀类药物诱导横纹肌溶解引起管内肌红蛋白的沉淀（特别是与吉非贝齐或烟酸，以及伊曲康唑、红霉素等3A4抑制剂合用）华法林相关肾损伤是由于肾小球出血造成红细胞阻塞肾小管，CKD、年龄、糖尿病、高血压和心血管疾病。其他药物如阿昔洛韦、膦甲酸钙复合物、茚地那韦、高剂量磺胺、甲氨蝶呤、大剂量维C、氨苯蝶啶和环丙沙星也可以引起沉淀梗塞性肾损伤。预防充分水化、保持尿量，尿液碱化,29,肾钙质沉积是一种临床病理状态，其特征在于广泛的肾小管间质的磷酸钙晶体沉积，导致明显的管状钙化。 临床常见于高钙血症和高钙尿症的情况下（如甲状旁腺功能亢进，恶性肿瘤，钙或维生素D的摄取量较少）。然而即使没有高钙血症，也可能由高血磷和高尿磷症导致肾钙质沉积，如接受口服磷酸钠溶液（OSPS）作为肠道准备的患者,肾钙质沉着症-急性磷酸盐肾病,30,肾钙质沉着症-急性磷酸盐肾病,发生率 1/1000-1/5000临床表现 AKI一般出现于用药后几天到数月，远端小管和集合管的磷酸钙沉淀，尿中可观察到少量蛋白，远端肾小管和集合管的磷酸钙沉积而没有肾小球和血管的损伤是剂型磷酸盐肾病的主要特征。排异反应风险因素年龄、基础肾疾病、女性、高血压、糖尿病、高磷酸钠剂量、液体容量不足、使用降低肾血流灌注的药物,31,肾结石,GFR通常不降低肾集合管晶体沉淀而出现痛、尿血、感染以及肾脏损伤，药物诱导的肾结石占肾结石（1-2%）抗逆转录病毒药物、氨苯蝶啶是最常见的药物性肾结石（0.4%）磺胺、环丙沙星、阿莫西林、呋喃妥因及含麻黄碱药物（去甲麻黄碱，伪麻黄碱和三聚氰胺）和蛋白酶抑制剂（茚地那韦、阿扎那韦、奈非那韦等）,32,肾小球肾病,以蛋白尿（3.5g/天/1.73m2）伴或不伴GFR的下降为特征免疫介导损伤或直接肾毒性,微小病变肾小球疾病常见于间质性肾炎和非甾体药物，也见于锂剂、帕米膦酸和干扰素非甾体常见T细胞间质性浸润，蛋白尿可以在停止药物后很快恢复，可以在不用激素的情况下几月后完全恢复,局灶性节段性肾小球硬化局灶性坏死 海洛因,膜性肾病 肾小球毛细血管拌免疫复合物沉积金制剂，青霉氨、NSAID,33,肾小管间质性肾炎,急性过敏性间质性肾炎慢性间质性肾炎乳头状坏死,34,过敏性间质性肾炎相关药物,35,肾小管间质性肾炎-急性过敏性间质性肾炎,36,肾小管间质性肾炎-急性过敏性间质性肾炎,发生率 2-5%肾活检（10-27%对于不能解释的AKI）临床表现 症状一般出现于用药2周，发热（27-80%），板状丘疹（15-25%）嗜酸细胞过多（23-80%），关节痛（45）和少尿（50）。病理生理学淋巴细胞嗜酸细胞多核中性粒细胞，免疫球蛋白沉积风险因素超敏史预防无特异性预防方法处理糖皮质激素,37,肾小管间质性肾炎-慢性间质性肾炎-锂剂,发生率 1%，ESRD0.2-0.8%临床表现 无症状、多发生于数年，间质纤维化可发生于5年，CKD常发生于10-20年病理生理学集合管对抗利尿激素逐渐不敏感风险因素锂剂治疗时长、年龄预防锂剂浓度尽量低、充分水化、密切监测肾功处理停止使用锂剂,38,肾小管间质性肾炎-慢性间质性肾炎-环孢素和他克莫司,毒性进展性的缓慢上升的Scr和逐渐降低的肌酐清除率毒性非剂量依赖,39,肾小管间质性肾炎-慢性间质性肾炎-马兜铃酸,发生率 3-5%临床表现 轻中度的高血压、轻度蛋白尿、尿糖、Scr升高，常出现贫血和肾缩小病理生理学DNA损伤，近端肾小管坏死预防减少暴露,40,引起马兜铃肾病的常见中成药和方剂,肾小管间质性肾炎-慢性间质性肾炎-马兜铃酸,41,肾小管间质性肾炎-肾乳头坏死-止痛剂肾炎,发生率 在终末期肾病患者人群发病率5%临床表现 缓慢进展性的肾脏疾病（超过数年），早期难以发现，作为ESRD的原因常漏诊，女性更常见，最初胃肠道症状，进展为受损的尿液浓缩能力、排尿困难、无尿、血尿、蛋白尿。随着疾病进展出现高血压、动脉粥样硬化、肾结石、膀胱结石和肾盂肾炎。（长期使用止疼药史，肾萎缩及边缘变化，Scr上升至4mg / dL（354mol/ L），乳头状钙化）病理生理学肾乳头药物、代谢物、毒素累积，降低血流量肾乳头坏死后激发皮质间质坏死风险因素咖啡因、长期治疗剂量的NSAIDs和大剂量对乙酰氨基酚（不包括阿司匹林和水杨酸类药物）预防限制剂量、避免几个药物联合使用，充分水化处理停止使用,42,血管炎通常是指血管壁、毛细血管或肾小球的炎症反应，并且通常根据血管尺寸（即，小，中，或大血管血管炎）分类。小血管血管通常影响多种器官系统，患者常有发热，不适，肌痛，关节痛和体重减轻等临床表现常见药物有苯妥英，柳氮磺吡啶，米诺环素，肼屈嗪，丙硫氧