肠道病毒

第27章 肠道病毒Enterovirus,人类肠道病毒（Enterovirus）归属于小RNA病毒科（Picornaviridae），分为67个血清型，包括：脊髓灰质炎病毒有1、2、3三型；柯萨奇病毒分A、B两组，A组包括122，24型；B组包括16型；人肠道致细胞病变孤儿病毒（简称埃可病毒，ECHO）包括19，1127，2933型；新型肠道病毒68、69 、70和71型。,肠道病毒的共同特性： 病毒体呈球形，直径2030nm，衣壳呈20面体立体对称，无包膜。 基因组为+ssRNA病毒，为感染性核酸。 在宿主细胞浆内增殖，迅速引起细胞病变。 抵抗力较强，耐酸，耐乙醚，对紫外线、干燥敏感。 经粪-口途径传播，多为隐性感染。可通过病毒血症侵犯神经系统和多种组织，引发多种疾病，临床表现多样化。,基因组为+ssRNA ，长约7.28.4kb，两端为保守的非编码区，在肠道病毒中同源性非常高，中间为连续开放读码框架。5端共价结合一约23氨基酸的蛋白质Vpg（genome-linkedprotein），3端带有约50个核苷酸的polyA尾。病毒RNA编码病毒结构蛋白VP1VP4和功能蛋白。VP1、VP2和VP3均暴露在病毒衣壳的表面，带有中和抗原和型特异性抗原位点，VP4位于衣壳内部，与病毒基因组脱壳有关。VP1蛋白在病毒表面形成的峡谷样结构（canyon）是受体分子结合的位点。功能蛋白至少包括依赖RNA的RNA聚合酶和两种蛋白酶。,病毒的复制,病毒与宿主细胞受体的特异性结合决定了肠道病毒感染的组织趋向性。不同种类和型别的肠道病毒，其特异性受体不完全相同。VP1与宿主细胞受体结合后，病毒空间构型改变，VP4即被释出，衣壳松动，病毒基因组脱壳穿入细胞浆。病毒RNA为感染性核酸，进入细胞后，直接起mRNA作用，转译出一个约2200个氨基酸的多聚蛋白(polyprotein)，多聚蛋白经酶切后形成病毒结构蛋白VP1VP4和功能蛋白。病毒基因组的复制全部在细胞浆中进行。,以病毒RNA为模板转录成互补的负链RNA，再以负链RNA为模板转录出多个子代病毒RNA；部分子代病毒RNA作为模板翻译出大量子代病毒蛋白。各种衣壳蛋白经裂解成熟后组装成壳粒，进一步形成五聚体，12个五聚体形成空衣壳；RNA进入空衣壳后完成病毒体装配。最后，病毒经裂解细胞而释放。从病毒感染到细胞溶解和病毒释放所经历的时间因病毒种类而异，约为510小时，多数为8小时。,抵抗力,肠道病毒室温下可存活数日，污水和粪便中可存活数月，冰冻条件下可保存数年。在PH39的环境中稳定，不易被胃酸和胆汁灭活。耐乙醚、耐酒精。对紫外线、干燥、热敏感，5630min可被灭活。对各种氧化剂如高锰酸钾、双氧水、漂白粉敏感。,所致疾病,肠道病毒通过上呼吸道、咽喉和肠道为侵入门户，先在局部粘膜和咽、扁桃体等淋巴组织和肠道集合淋巴结中初步增殖，然后释放入血，形成第一次病毒血症，扩散至带有受体的靶组织，再次增殖后，引起第二次病毒血症和临床症状。不同种类和型别的肠道病毒的受体不完全相同，已经发现的受体至少有CD54（intracellularadhesionmolecule1）、LDLR（lowdensitylipoproteinreceptor）、CD155、 VLA-2（verylateantigen-2）、CD55（decayacceleratingfactor）、CD106（vascularcelladhesionmolecule）等。多数肠道病毒的受体在组织和细胞中广泛分布，包括神经系统、心脏、肺脏、胰腺、粘膜、皮肤和其它系统，因此，其疾病范围广泛。,1脊髓灰质炎：约85%由脊髓灰质炎病毒1型引起，少数由2型或3型引起。多见于儿童，病毒侵犯脊髓前角运动神经细胞，严重者导致弛缓性肢体麻痹。至少90%的感染者表现为隐性感染；约5%的感染者只出现发热、头痛、乏力、咽痛和呕吐等非特异性症状并迅速恢复；1%2%的感染者产生非麻痹型脊髓灰质炎或无菌性脑膜炎，可有颈项强直、肌肉痉挛；只有0.1%2.0%的感染者产生严重结局，包括暂时性或永久性弛缓性肢体麻痹；极少数患者发展为延髓麻痹，导致呼吸、心脏衰竭而死亡。麻痹型脊髓灰质炎特征为非对称性弛缓性肢体麻痹，伴感觉完全丧失。轻者可能只累及数组肌肉，重者可四肢完全麻痹。暂时性肢体麻痹患者少数数日恢复，多数在6个月至2年内恢复。,2手足口病：约85%由柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型所致，少数由柯萨奇病毒A4、A5、A7、A9、A10、B5、B6型引起。多见于儿童，病毒侵犯口腔黏膜或皮肤，导致口腔溃疡性损伤和皮肤斑丘疹。早期表现为发热，乏力，可出现喷嚏、咳嗽、流涕等感冒样症状，也可出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛等胃肠道症状。其特征性表现为痛性口腔溃疡和无痛性皮肤斑丘疹。口腔溃疡一般在57日内缓解，皮肤斑丘疹一般在510日内结硬皮并逐渐消失。绝大多数手足口病患者预后良好，病死率低于1%。有中枢神经系统、心脏和肺脏并发症的重型患者是导致手足口病死亡的高危人群，重型患者的病死率约20%。,3病毒性脑膜炎或脑膜脑炎：约40%50%的病毒性脑膜炎或脑膜脑炎由埃可病毒30型引起，部分可由埃可病毒6、7、9型和柯萨奇病毒B5型引起。肠道病毒感染引起的脑膜炎多见于儿童，表现为发热、头痛和脑膜刺激等症状，多在1周内完全恢复，通常无明显不良后果；但脑膜脑炎可遗留中枢神经系统后遗症。4疱疹性咽峡炎：约85%90%由肠道病毒引起，常见病原有柯萨奇病毒A2、A4、A5、A6、A10型；少数由其他病毒引起。多见于儿童，病毒侵犯口咽黏膜上皮细胞，导致口咽溃疡性损伤。临床表现为骤起高热伴咽痛，2日内口腔粘膜出现少数直径12mm灰白色疱疹，周围绕以红晕，多见于扁桃体前部，也可位于软腭、扁桃体、悬雍垂和舌部，24小时内疱疹破溃成浅溃疡。多在1周内完全恢复。,5病毒性心肌炎：绝大多数由肠道病毒中的柯萨奇病毒和埃可病毒引起，其中柯萨奇病毒B1、B2、B3、B4、B5型和A1、A4、A9、A16、A23型以及埃可病毒6、11、12、16、19、22、25型最常见。多见于年长儿童和青壮年多数患者在发病前13周有感冒样症状或/和胃肠道症状，主要表现为胸闷、心前区隐痛、心悸、乏力、恶心、头晕，其中90%以心律失常为首见症状，少数患者可由此而发生昏厥或阿-斯综合征。极少数患者起病后发展迅速，出现心力衰竭或心源性休克。大多数经36周后痊愈，不遗留任何体征及症状，少数患者可遗留心功能减退、心律失常等后遗症。,6流行性胸痛：大多数由柯萨奇病毒B1、B2、B3、B4、B5、B6型引起少数由柯萨奇病毒A1、A4、A6、A9、A10型及埃可病毒1、2、6、9型引起，常发生局部地区爆发流行，多见于年长儿童和青壮年，主要表现为发热和阵发性胸痛可累及全身各肌肉，而以腹部最多见尤以膈肌最易受累肌痛轻重不一，重者甚至可引起休克，肌痛多在46日后自行消失，可间歇反复发作，但多能自愈。7.其他疾病包括急性出血性结膜炎、普通感冒、婴幼儿肺炎及婴儿全身不适综合症、青少年糖尿病、慢性疲劳综合症等。,第一节 脊髓灰质炎病毒一、生物学特性 脊髓灰质炎病毒球形，直径27nm，基因组为+ssRNA，病毒颗粒壳蛋白由4个蛋白质分子组成。,在病毒基因组RNA链的5端结合有1个蛋白分子VPg，3端有多聚腺苷酸尾，它对病毒的感染是必需的。脊髓灰质炎病毒的基因组RNA具有感染性。利用中和试验将其分为型、型、型三个型别，三者之间无交叉免疫。,二、致病性和免疫性,90隐性感染5顿挫感染12CNS感染0.12麻痹型,病后可获得对同型病毒的牢固免疫力。主要是SIgA、血清中IgG、IgA及IgM发挥体液免疫作用。SIgA能清除咽喉部和肠道内病毒，防止其侵入血流。血清中的中和抗体可以阻止病毒进入神经系统。中和抗体在体内维持的时间持久，它不仅对同型病毒具有牢固免疫力，对异型也有交叉免疫现象。6个月以内的婴儿可从母体获得被动免疫。,三、微生物学检查法1. 病毒分离与鉴定：细胞培养， CPE现象2. 快速诊断：RT-PCR 、核酸杂交3. 血清学诊断：中和试验、补体结合试验,四、防治原则1. 灭活疫苗又称Salk（IPV）疫苗 由三型病毒经甲醛灭活后混合制成，肌肉注射，可诱导机体产生中和抗体。其优点是便于保存及运输，无毒株返祖现象，且副作用较少。,2. 减毒活疫苗又称Sabin（OPV）疫苗 是用减毒变异株制成，采用口服，方法简便。不但可使机体产生血清抗体，还能刺激肠壁浆细胞产生SIgA，对野毒株有消灭作用，从而切断其在人群中的传播，因而Sabin疫苗的免疫效果更好。另外活疫苗