心脑血管科详解动脉粥样硬化的治疗

动脉粥样硬化,北京联科肾病中医院心脑血管科,1,血管壁,结构,功能,释放血管活性的物质防止凝结免疫功能酶的活性对平滑肌细胞的生长调控选择性屏障,血管舒缩能力细胞增生细胞外基质合成,血管层神经传递层,2,血管的主要结构和功能,大小,主要结构,功能,主动脉大动脉,中小动脉小动脉,弹性纤维,平滑肌细胞,血液输送缓冲收缩波,依各组织所需输送血液,微血管,内皮细胞,物质交换,3,动脉粥样硬化概念,动脉粥样硬化是由于脂质和复合糖类积聚动脉壁内导致动脉硬化和继发病变的血管疾病。在动脉硬化的血管病中最常见，最重要。各种动脉硬化的共同特点是动脉管壁增厚变硬，失去弹性和官腔缩小。,4,动脉粥样硬化概念,动脉粥样硬化的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类积聚，纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退变，继发性病变尚有斑快内出血，斑快破裂及局部血栓形成。,5,主要的危险因素,1）年龄，性别 本病临床上多见于40岁以上的中老年人，49岁以后进展较快， 2）血脂异常 脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素。西方的饮食方式，常进较高热量，含较多动物性脂肪，胆固醇，糖和盐的食物。总胆固醇，甘油三脂，低密度脂蛋白即B脂蛋白，特别是氧化的低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白尤其是它的亚组分2减低，载脂蛋白A降低和载脂蛋白B增高都被认为是危险因素。,6,主要的危险因素,3）血压 血压增高与本病关系密切。6070的冠状动脉粥样硬化患者有高血压，高血压患者患本病较血压正常者高34倍。收缩压和舒张压增高都与本病有关。4）吸烟 吸烟者与不吸烟者比较，本病的发生率和病死率增高26倍，且与每日吸烟的支数成正比，被动吸烟也是危险因素。5）糖尿病和糖耐量异常 糖尿病患者中本病发病率较非正常糖尿病病者高2倍。,7,次要的危险因素,6）肥胖；7）从事体力活动少；8）遗传因素：家族中有在较年轻时患本病者，其近亲得病的机会可5倍于无这种情况的家族。常染色体显性遗传所致的家族性高脂血症是这些家族成员易患本病的因素。,8,次要的危险因素,9）性情急躁，好胜心和竞争性强，不善于劳逸结合的A型性格者。脑力活动紧张，经常有工作紧迫感；10）近年发现的危险因素还有：血中同型半胱氨酸增高；胰岛素抵抗增强；血中纤维蛋白原及一些凝血因子增高；病毒，衣原体感染等。,9,动脉粥样硬化危险暴露人群,Yusuf S et al. Circulation 2001; 104: 274653. 2. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.,吸烟饮食缺乏运动,遗传因素性别年龄,肥胖糖尿病,血管事件病史高血压高血脂症高凝状态高胱氨酸血症,凝血前因子升高：纤维蛋白原， CRP，PAI-1血流方式, 血管直径, 动脉壁结构,动脉粥样硬化性疾病,10,脑血管狭窄的病因学进展,研究表明高Hcy是CAA的一种独立危险因素CAA的严重程度与血浆Hcy水平密切相关。Hcy与CRP之间有显着相关性，提示Hcy导致动脉粥样硬化可能与炎症因素有关，Hcy升高可活化血小板，促进血栓形成；使总体卒中风险增高1.87倍高Hcy可能是叶酸和维生素B12水平降低的结果；高Hcy的原因与：1）遗传代谢障碍；2）外源性蛋氨酸摄入过多：3）VitB12、VitB6、叶酸摄入不足；4）肾功能不全。,11,Hcy代谢通路,蛋氨酸 四氢叶酸 二甲基甘氨酸 还原酶B12 MeCbI MS 亚甲基 BHMT 转运蛋白 四氢叶酸 甲基 MTFR 甜菜碱 四氢叶酸 Hcy PLP CBS 半胱氨酸,12,脑血管狭窄的病因学进展,文献报道，148例缺血性脑卒中患者中，高Hcy血症占39，年轻患者更高。基质金属蛋白酶(MMP)可特异性降解动脉壁基膜的主要成分型胶原，病理情况下MMP大量分泌，参与动脉粥样硬化的过程。MMP抑制剂有可能通过稳定动脉粥样班块降低卒中风险。他汀类药物可减少MMP1、3、9的分泌。,13,脑血管狭窄的病因学进展,感染 越来越多的证据提示感染尤其是肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)的慢性感染在动脉硬化性疾病的发生、发展以及继发的血管性并发症起着重要作用；与炎症有关的因子 越来越多的证据证明动脉粥样硬化的表现符合炎症表现的普遍规律，Ross R教授 在他的损伤反应学说的基础上，明确提出动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。且提示炎症浸润与粥样斑块的不稳定性也有着密切联系。 C-反应蛋白(c reactive protein, CRP)作为炎症过程中最具标志性的因子，被认为是动脉粥样硬化发生发展中极具敏感性的检测指标。,14,发病机制,对本病发病机制，曾有多种学说从不同角度来阐述。包括脂质侵润学说，血栓形成学说，平滑肌细胞克隆学说。近年多数学者支持“内皮损伤反应学说”。认为本病各种主要危险因素最终都损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成是动脉对内膜损伤作出的炎症纤维增生性反应的结果。,15,病理解剖和病理生理,正常动脉有内膜。中膜和外膜三层组成，如图371所示。动脉粥样硬化时相继出现脂质点和条纹，粥样和纤维粥样斑块，复合病变3类变化。美国心脏病学会根据其病变发展过程将其细分为6型。1型 脂质点。动脉内膜出现小黄点，为小范围的巨噬细胞含脂滴形成泡沫细胞积聚。2型 脂质条纹。动脉内膜见黄色条纹，为巨噬细胞成层并含脂滴，内膜有平滑肌细胞也含脂滴，有T淋巴细胞侵润。细胞外间隙也有少量脂滴。脂质成分主要为胆固醇脂，也有胆固醇和磷脂。,16,病理解剖和病理生理,3型 斑块前期。细胞外出现较多脂滴，在内膜和平滑肌层之间形成脂核，但尚未形成脂质池。4型 粥样斑块。脂质积聚多，形成脂质池，内膜结构破坏，动脉壁变形。5型 纤维粥样斑块。为动脉粥样硬化具有特征性的病变，呈白色斑块突入动脉内引起官腔狭窄。,17,病理解剖和病理生理,6型 复合病变。为严重病变，由纤维斑块发生出血坏死、溃疡、钙化和附壁血栓所形成。粥样斑块可因内膜表面破溃而形成所谓粥样溃疡。破溃后粥样物质进入血流成为栓子，破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重官腔的狭窄甚至使之闭塞，容易破溃的斑块为不稳定的斑块或称软斑块。 动脉粥样硬化结果弹性减低、管腔狭窄、栓塞、血栓形成、动脉瘤（夹层动脉瘤）、动脉破裂出血。,18,动脉粥样硬化血栓形成: 具共同病理基础的进展性过程,正常,脂肪条纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破溃/裂隙和血栓形成,心肌梗死,缺血性中风/TIA,严重的下肢缺血,临床无症状,心血管死亡,年龄增长,稳定性心绞痛间歇性跛行,不稳定性心绞痛,ACS,19,富含平滑肌细胞的厚纤维帽,动脉粥样硬化斑块稳定斑块,20,动脉粥样硬化斑块不稳定斑块,特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核无明显狭窄,A.薄纤维帽,B.大脂质核心,21,极高危患者体内存在多个不稳定斑块，随时可能再发事件,血管造影,IVUS：血管内超声,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,22,LDL-C斑块心脑事件,低灌注性脑卒中,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块的进展过程,不稳定心绞痛、MI,动脉源性脑卒中,猝死,稳定性 (劳力性)心绞痛,23,主要动脉粥样硬化性临床疾病,Adapted from: Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 16.,缺血性卒中,心肌梗死,TIA,心绞痛 稳定型 不稳定型,外周动脉疾病,24,动脉粥样硬化 缺血？ 出血？ 继发症状,脉粥样硬化 的后果是：1）血管弹性减低血压升高2）血管狭窄（稳定斑块）器官缺血3）不稳定斑块破溃后粥样物质进入血流成为栓子，破溃处可引起出血，溃疡表面粗糙易产生血栓，附壁血栓形成又加重官腔的狭窄甚至使之闭塞。4）动脉壁损害形成梭形或囊形的动脉瘤或动脉夹层或动脉瘤样扩张破裂出血,25,26,超声检查,在1603例可疑缺血性脑血管病患者中超声检查发现颈动脉中到重度狭窄的发生率为18.524；超声检查很容易看到颈动脉内膜、班块形态、纤维帽结构、回声特征以及是否存在溃疡形成和班块内出血等。通过彩色多普勒可观察到病变血管是否存在血流动力学改变；是否造成远端血流障碍；通过能量多普勒可检测血管狭窄程度。,27,超声检查,颅外动脉病变的超声检测：早期动脉粥样硬化的内膜增厚不同国家和和医院有不同的标准。宣武医院的标准：内膜增厚1.0mm考虑为早期改变；内膜增厚1.0-1.5mm时考虑为内膜增厚；内膜增厚1.5mm并凸入管腔，考虑为斑块形成。动脉粥样硬化引起的内膜增厚是非均匀性的，炎性病变表现为均匀性。,28,患者，男性，73岁，反复TIA发作半年,29,4）DSA,DSA目前仍是测量颈动脉狭窄的金标准。DSA的电影技术、3D-DSA成像技术、血管内窥视技术和血管透明技术可明显提高诊断水平。在颈动脉造影的同时可对颅内血管进行充分评价，了解其侧枝循环情况，特别是颅内灌注情况。缺点是辐射、造影剂过敏，有创。,30,血管狭窄程度评估,颈动脉狭窄程度可采用形态学指数(内径减少百分比或面积狭窄百分比)或血流动力学指标(多普勒频谱参数)来估测。形态学指数计算内径减少百分比或面积狭窄百分比，判定狭窄程度。狭窄率(%)=(D-Ds)/D100%。此处D指正常管腔内径，Ds指狭窄处残留管腔内径或彩色血流宽度。测量时应根据具体斑块所在部位而定，一般D选用狭窄前管腔内径或彩色血流宽度。面积狭窄百分比是用二维图像难以确定的某些特殊类型斑块造成狭窄的辅助评价指数，计算方法与内径减少百分比类似，但精确性更高。,31,血管狭窄程度评估,一般狭窄程度分为5级：轻度狭窄内径减少50%(无血流动力学意义)；中度狭窄内径减少51%70%；重度狭窄内径减少71%90%；极重度狭窄内径减少91%99%；管腔闭塞。,32,血管狭窄程度评估,采用“北美症状性颈动脉内膜切除术标准（NASCET）”：轻度029，中度30%69，重度70%99，闭塞100。如果发现三维图像显示血管闭塞，则仔细观察原始图像，检查远端管腔也不含造影剂，确定为完全闭塞。,33,血管狭窄程度评估,DSA血管狭窄程度计算：NASCET法：狭窄率（狭窄远端正常直径狭窄段最窄直径）狭窄远端正常直径100ECST法：狭窄率（狭窄段估计正常直径狭窄段最窄直径）狭窄段估计正常直径100CC法；狭窄率（颈总动脉直径狭窄段直径）颈总动脉直径直径100,34,血管狭窄程度评估,血流动力学指标血流动力学指标定量评估颈动脉狭窄程度的方法有两种：一种是对狭窄内速度指标的测定。第二种是根据狭窄出口处血流频谱变化计算狭窄指数(STI)。按照血流动力学原理，动脉狭窄程度与血流速度呈正比。由于多普勒频谱能够较为准确地测量动脉的血流速度，因而可以判断动脉的狭窄程度。目前，较多的研究认为准确判断颈动脉狭窄程度的血流动力学指标有四项：狭窄处收缩期的峰值流速(Vmax)；狭窄处舒张末期流速(Vmin)；峰值血流速度之比；舒张末期血流速度之比。,35,斑块体积指数（PVI）评估,斑块体积指数(PVI)是John Wiley等针对斑块体积逾期变化提出的另一种形态学参数，用以评估动脉硬化的进展。PVI=(S1-S2)L/2。先在血管纵切面显示并测量斑块的最大长度(L)，然后在最狭处横断面图像上测量面积S1和S2。S1为包括斑块在内的整个血管横断面积，S2为实际通过血流的管腔横断面积，二者分别由相应环形几何平面图测量直径所得，(S1-S2)为最狭窄处斑块横断面积，PVI单位用mm3表示，不代表真正的实际斑块体积,36,斑块体积指数（PVI）评估,斑块体积有三种变化趋势：斑块体积增大：与首次检查比较体积增加15%；斑块体积稳定：变化范围10%；斑块体积缩小。这种参数表现了一种长时间逐渐发展演变过程，比一般参数更容易重复，能较好避免操作者人为造成的偏差，而其它参数如狭窄直径、厚度等易受某些因素如无明显声回波的动脉粥样硬化、钙化斑块、高度狭窄等的影响，从而表现出较大波动。,37,动脉粥样硬化斑块稳定性评估,斑块不稳定性的概念 大型临床试验NASCET、ECST、ACAS为我们提示颈动脉粥样硬化有两种类型：一种是稳定型，不容易产生有症状栓塞或颈动脉闭塞，也就是说不容易产生严重后果；另一种是不稳定型，即使狭窄不太严重，产生有症状栓塞或颈动脉闭塞的危险性也较高。 斑块不稳定性的概念应该有如下两个方面：斑块的成份易于脱落致远端血管栓塞；斑块的结构不稳定易于在短期内急速进展导致管腔堵塞，比如说血栓形成、斑块内出血。,38,动脉粥样硬化斑块稳定性评估,对于斑块形态学和声学特征进行综合评价可以认为不稳定性斑块有如下类型：脂质性斑块，斑块内部成份以脂质为主，灰阶图像显示为低回声或中低水平均质型回声特征，内膜不均匀增厚，以扁平斑块多见；混合性斑块，斑块内部回声明显不均匀，呈点片状分布。强、中、低回声混杂；斑块形态多为不规则型，表面不光滑，血流充盈不均匀，可发现溃疡形成的“火山口”征；,39,动脉粥样硬化斑块稳定性评估,斑块内出血，无论规则型或不规则型斑块均有可能出现斑块内出血，声像图显示斑块中央形成低回声或无回声区域，斑块周边为等回声特征。对斑块运动（与动脉壁运动同时发生的平向运动）、斑块旋转和斑块局部特有的变形进行分析，是研究斑块破裂，继之发生栓塞机制的新方法。,40,动脉粥样硬化斑块稳定性评估,MR检查 粥样斑块体积较小，MR检查需要高分辨力，常常是亚毫米的。大量研究表明活体或体外高分辨力MRI能够辨别人类颈动脉粥样硬化斑块的成份，比如说纤维组织、脂质或坏死的核心、钙化、出血、血栓以及纤维帽的形态,41,高血压患者危险分层,：平均危险；：低度危险增加；：中度危险增加；： 高度危险增加；：极高度危险增加,42,降 压 目 标,一般成人 140/90mmHg伴有糖尿病 130/85mmHg伴有肾脏疾病 125/75mmHg*原则：应注意降压不要过急过快,43,血脂异常危险分层方案,44,开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值 mmol/L(mg/dl),45,调脂治疗目标值,血清TG的理想水平是5.65mmol/(500mg/dl )，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平。,46,糖尿病的控制目标（1）,项 目 理 想 良 好 差 血糖（mmol/L） 空腹 4.46.1 7.0 7.0 非空腹 4.48.0 10.0 10.0 HbA1c （%） 7.5 血压（mmHg） 130/80 140/90 140/90 BMI(kg/m2 ） 男性 25 27 27 女性 24 26 26,47,糖尿病的（血脂）控制目标（2）,项 目 理 想 良 好 差TC（mmol/L） 1.1 (42mg) 1.10.9 0.9 TG （mmol/L） 1.5 (132mg) 1.52.2 2.2LDL-C （mmol/L 2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,40%所需剂量(强化剂量),50,立普妥通过多种途径稳定逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,51,动脉粥样硬化药物治疗,可按血脂的具体情况选用下列调整血脂药物：1）主要降低血胆固醇，也降低血甘油三脂的药物。3羟3甲戊二酰辅酶A（HMGCOA）还原酶抑制剂类，为新一类的最有效的调整血脂药。其部分结构与HMGCOa还原酶的基质HMGCOA结构相似，可和HMGCOA竞争与酶的活性部位相结合，从而阻碍HMGCOA还原酶的作用，后者是胆固醇合成过程中的限速酶，因而胆固醇的合成抑制，血胆固醇水平降低。细胞内胆固醇含量减少又可刺激细胞表面LDL受体合成增加，从而促进LDL，VLDL通过受体途径代谢，降低血清LDL含量，又能增高HDL。本类药物不仅有调脂作用，,52,药物治疗,目前大量研究表明，其在稳定动脉粥样斑块，防止斑块破裂，继发出血，血栓形成方面发挥者重要作用。副作用有乏力，肌痛，胃肠道症状，皮疹等。要注意监测肝，肾功能和肌酸磷酸激酶的变化。常用制剂有洛伐他汀2040毫克，12次/日，普伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，阿伐他汀，用量宜从小计量开始。本药宜睡前服用，如有必要与贝特类合用应更加严密监测肝功能及肌酸磷酸激酶的变化。,53,药物治疗,2）主要降低血甘油