脓毒血症AKI

脓毒血症急性肾损伤发病机制与诊治进展,1,目录,2,脓毒血症,脓毒症（sepsis）是指由感染引起的全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。,发病机制,导致多脏器功能衰竭,3,脓毒血症多器官功能衰竭发生率高,Angus DC et al. Crit care med 2001;29: 1303-10Vincent JL et al. Crit care med 1998; 21: 1793-1800,4,各脏器功能衰竭表现,5,AKI在脓毒血症中发病率,Rangel-Frausto et al JAMA 1995,6,脓毒血症AKI近5年来发病率逐渐增高,ANZICS APD,7,脓毒血症AKI（Septic AKI）定义,目前尚无统一的定义临床表现符合脓毒血症或脓毒血症性休克的标准没有其他已知的导致肾脏损伤的原因或诱因符合AKI的诊断标准,脓毒血症2001年国际脓毒症专题讨论会定义（1）原发感染灶的症状和体征；（2）SIRS的表现；（3）脓毒症进展后出现的休克及进行性多器官功能不全表现。,8,B.E.S.T. Kidney study,23个国家，52个ICU 中29,269例患者其中1,738例患者发生了严重的急性肾功能衰竭 (u尿素 30 mmol/L 或尿量200 ml/12 hrs or 需要接受肾脏替代治疗)1,260例患者接受肾脏替代治疗RRT833例ARF患者是由于脓毒血症引起的,Uchino S, Kellum J, Bellomo R, et al. JAMA 2005; 294: 813-818Clin J Am Soc Nephrol 2: 431-439, 2007,9,Bagshaw et al CJASN 2007,Logrank, p0.0001,OR 1.48; 95% CI 1.2-1.9. p=0.001,脓毒血症AKI的死亡率高,10,S-AKI和非S-AKI比较(I),Bagshaw et al CJASN 2007,11,S-AKI和非S-AKI比较(II),Bagshaw et al CJASN 2007,12,肾功能参数比较,脓毒血症患者无尿发生率更高,脓毒血症患者更倾向于接受持续性肾脏替代治疗,Bagshaw et al CJASN 2007,13,脓毒血症感染源,胸源性感染最为常见,14,小结,脓毒血症是导致ICU发生AKI最常见的原因，住院病死率高S-AKI患者的血流动力学变化大，实验室检查结果波动大少尿发生率高，接受肾脏替代治疗模式更倾向于CRRT,15,目录,16,传统理论-低灌注学说,Schrier RW et al N Eng J Med 2004,351:159-69,17,该理论的缺陷,肾脏血流灌注（肾血流量 RBF）无法真正的测量。在RBF总体增高情况下，肾小球血流动力学改变也可引起肾功能丢失。传统的理论基于动物模型基础上，不同的动物模型，RBF变化和功能变化不同，且与人类疾病的关联程度有限。非血流动力学因素，例如凋亡、先天性免疫反应、NO等因素没有得到足够重视。,18,发病机制-凋亡,S-AKI时，肾小管的凋亡占主导地位，而非肾小管坏死。Lerolle等人对S-AKI和非S-AKI患者进行了尸体肾检。急性肾小管损伤程度与血乳酸盐浓度相关。中性粒细胞，单核细胞浸润在S-AKI患者更为显著（图1）。肾小管细胞凋亡伴随有凋亡小体出现（2.9%肾小管），较对照组明显（图2），19例患者中仅有4例出现小动脉/动脉血栓，不伴有DIC（图3）。,图1 图2 图3,Lerolle N, et al Intensive Care Med (2010) 36:471478,19,凋亡与坏死区别,20,促使细胞凋亡的途径,21,肾小管凋亡带来的挑战,在凋亡信号通路中，有很多环节可以进行调节，而达到治疗目的。S-AKI是“全身性”疾病，单纯的肾脏血流量不再是主导机制，“肾前性”AKI的概念要进一步修订。急性肾小管坏死并非S-AKI的病理基础，也没有证据表明尿液可以区分结构或功能异常导致的AKI,22,自噬（autophagy）,自噬是由 Ashford 和 Porter 在 1962 年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的，是指从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体（autophagosome），并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新的一个分解代谢过程。自噬作为一种进化上非常古老和保守的代谢途径，参与调节细胞物质的合成，降解和重新利用之间的代谢平衡，影响参与到生物生命过程的方方面面。,23,自噬参与AKI肾小管上皮细胞保护,顺铂刺激6小时后肾小管上皮细胞,自噬小体,细胞浆隔离形成前自噬小泡,自噬小泡与溶酶体紧密连接,自噬小体锚定并进入溶酶体,包含细胞器的自噬小体,24,抑制自噬增加细胞凋亡,注：3-MA和BAF是细胞自噬抑制剂,Kidney International (2008) 74, 631640,cisplatin,Cisplatin+3-MA,Cisplatin+BAF,25,Toll样受体,Toll样受体（TLRs）是调节机体天然免疫和获得新免疫的受体家族，参与小管间质性损伤的免疫反应。,TLR4可以识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS)，热休克蛋白，体内类肝素硫酸盐和透明质酸盐降解的多糖部分也可激活TLR4。,TLR2的配体较TLR4的广泛，包括脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA) 阿拉伯甘聚糖(LAM)及酵母多糖等。,TLR5可以识别鞭毛蛋白，TLR3特异识别病毒复制的中间产物ds-RNA。,TLR9识别细菌的CpG-DNA，激活B细胞和APC的免疫刺激特性。,26,TLR-4抑制剂预防AKI发生,研究设计：分3组，感染大肠杆菌的成年绵羊接受TLR4抑制剂TAK242或安慰剂，另一组LPS处理绵羊接受去甲肾上腺素以保持血压稳定。,TAK242处理山羊24h后，尿量无明显减少，肌酐清除率高于安慰剂和血压对照组。,Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:11307,27,Johan Fenhammar, et al. Anesthesiology 2011; 114:11307,TAK242处理组山羊，Scr、BUN、P-乳酸、尿Ngal水平均较低,28,目录,29,AKI诊断的现状,AKI诊断缺乏早期、可靠的生物学指标。对于肾功能评估仍然依靠血清肌酐或血肌酐值为基础的计算公式，这些计算方法对ICU患者并不适合。AKI诊断需要精确和敏感的的指标，AKI的分级需要“多维的”的评价体系。,30,RIFLE诊断标准,Risk,Injury,Failure,Loss,ESRD,敏感性高,特异性高,AKI的转归,31,AKIN标准（修订的RIFLE）,基于血肌酐值,基于尿量,开始肾脏替代治疗,去除了GFR作为诊断指标III期开始行肾脏替代治疗AKI诊断基于48小时内两个肌酐值,32,KDIGO指南,AKI的定义为下面任意一条：1.在48小时内血肌酐值大于0.3mg/dL（26.5mol/L）；2.已知或推测血肌酐在过去一周时间内比基线水平升高1.5倍；3.尿量在6h内少于0.5ml/Kg/h。AKI分期,33,新的AKI生物标记物(biomarker),半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C (cystatin C)肾损伤分子1（KIM-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）白细胞介素18（IL18）肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）,34,NGAL,结合在明胶酶上的25KD蛋白质，最早发现于粒细胞内，生物学特性复杂缺血性损伤可引起小管升支粗段NGAL分泌迅速增加，使尿中NGAL浓度增加缺血和脓毒血症引起AKI患者尿NGAL升高达正常100倍在儿童心脏手术心肺旁路建立2小时后尿中NGAL高水平表达可预示AKI的发生预示移植肾功能延迟恢复AKI中NGAL升高迅速，比Scr升高早24天，敏感性100，特异性98,35,IL-18属前炎症因子，缺血时受损近端小管释放入尿AKI患者尿中IL-18显著升高；在移植肾功能延迟恢复患者尿中也显著升高KIM-1肾小管上皮细胞膜上1型跨膜糖蛋白，近年发现在耳蜗毛细胞膜上也有分布缺血及肾中毒损伤时高表达，胞外段脱落至尿液中，属肾损伤检测标记物敏感性高：缺血12h即可升高特异性好：具有较好的组织分布特异性,36,肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）,L-FABP主要表达在近曲小管，其功能尚不明了局灶性肾小球坏死、糖尿病肾病、冠脉造影剂所致肾病、心脏转流术后急性肾损伤以及肾脏移植缺血再灌注损伤方面均显示了较好的预测作用。,37,各种标记物的比较,内容：比较Nagl，KIM-1，IL-18， L-FABP在诊断AKI中预测价值对象：心外科手术，进行心肺旁路循环的220例儿科患者27%患儿发生AKI，Biomarker升高时间如下：Ngal 2h 增加AUC 从0.75到0.85 （p 0.0001） 6h时增加到0.91IL-18 6h 增加AUC 0.72到0.84L-FABP 6h 增加AUC 0.72到0.77KIM-1 12h ,J AM Coll Cardiol 2011 Nov 22;58(22):2301-9,联合使用增加有助于早起发现AKI,38,各种标记物的比较,设计：比较cystatin C, NGAL，-谷氨酰胺转肽酶，IL-18, KIM-1在肾前性AKI中诊断价值对象：ICU中529例患者结果KIM-1，cystatin C和IL-18升高NGAL无升高原因有待进一步研究,Kidney Int. 2012 Mar 14,提示：并非所有AKI患者均可出现上述标记物的升高，可能与肾前性AKI病情本身较轻有关,39,目录,40,AKI常用的替代疗法,连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapies, CRRTs ）间断性肾脏替代治疗（intermittent renal replacement therapies, IRRTs ）间歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD）持续低效透析（sustained low-efficiency dialysis, SLED）腹膜透析（peritoneal dialysis, PD）,41,连续性血液净化技术（CRRT）,血流量：150-200ml/min，透析液流量：17-40ml/min超滤量：35-45ml/(hkg)，原理：对流、弥散,42,间歇性血液透析（IHD）,血流量：200-300ml/min透析液流量：500-800ml/min透析器：选用生物相容性透析膜原理：弥散、对流透析剂量：2-4h/次 3-6次/周,43,Davies HT et al. Intensive Crit Care Nurs (2008),AKI不同治疗方式的优缺点,44,IHD和CRRT对病人存活率及肾功能恢复作用的比较,Intensive Crit Care Nurs (2008),45,IHD和CRRT对病人存活率及肾功能恢复作用的比较,Intensive Crit Care Nurs (2008),46,大多数观点认为，CRRT更适合于血流动力学不稳定的AKI患者或需要大量清除液体，以便能更好地治疗的患者。CRRT并不优于IHD持续低效透析（SLED）与CRRT的比较还缺乏RCT研究结果，因此血流动力学不稳定患者仍推荐CRRT治疗。,肾脏替代治疗方式的选择,47,杂合式肾脏替代疗法,采用持续、低效、延长时间的日间血液透析或血液透析滤过治疗，来替代目前以连续性静-静脉血液滤过为基础的CRRT。它综合了CVVH与间歇性血液透析(IHD)治疗的优点。目前在欧美国家约25%医师开此种处方治疗病人，约7%AKI患者在初次治疗时接受此模式,第13届连续性肾脏替代治疗国际研讨会摘要,每日延长透析 Extended Daily Dialysis持续低效透析 Sustained Low-efficiency Daily Dialysis每日延长滤过 Extended Daily Diafiltration持续低效滤过 Sustained Low-efficiency Daily Diafiltration,48,杂合式肾脏替代治疗的特点,采用普通血液透析机血流量：150200 ml/min透析液流速：100-300 ml/min治疗时间：8-12小时频率：37次/周,49,可根据患者具体情况采取不同净化方式血流动力学稳定清除溶质持续恒定不需要24小时连续治疗治疗费用相对较低,杂合式肾脏替代治疗的优势,50,AKI患者每日透析较隔日透析肾功能恢复更快,研究对象：AKI患者例数：160例随机分为每日透析（EDD）和隔日透析（EOD）,Schiffl Het al. N Engl J Med 2002; 346: 305310,51,高容量血液滤过治疗感染性休克,研究对象：外科ICU中严重的、低血压、低脏器灌注的感染性休克患者。类型：前瞻性、非随机化研究。内容：12h高容量血液滤过,接受治疗组的患者肾上腺素需求量减少、平均动脉压升高、血乳酸盐水平低，可作为感染性休克的补救措施。,Rodrigo Cornejo, et al. Intensive Care Med (2006) 32:713722,52,多粘菌素B血液灌流治疗感染性休克EUPHAS研究,多中心、前瞻、随机对照研究对象：64例接受外科手术的脓毒血症或感染性休克患者分组：常规治疗+多粘菌素B灌流组VS常规治疗组主要终点事件：平均动脉压和升压药物使用量次要终点事件：PaO2/FIO2（吸入氧分数）、脏器衰竭变化、SOFA分数、28天死亡率。、,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,53,结果,Cruz DN, JAMA 2009; 301:24452452,治疗72h后，接受灌流组的患者平均动脉压高于对照组，血管升压药的用量低于对照组，28天死亡率低于对照组。,54,治疗剂量选择-ATN研究,ATN（VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network）前瞻随机平行对照研究 对象合并AKI或其他脏器衰竭或脓毒血症的危重症患者随机分为强化治疗组和非强化治疗组方法 CRRT、IHD、SLEDD根据心功能评分SOFA2，接受IHD； SOFA2，接受CRRT主要终点事件 60天死亡率,N. Engl. J. Med. 359,720 (2008),55,治疗剂量选择-RENAL研究,RENAL（The Renal Replacement Therapy Study Investigators）前瞻随机平行对照研究 2005年12月30日 至 2008年11月28日澳大利亚和新西兰的35个ICU参加主要研究终点：随机分组后90天病死率随机分组 分为高剂量组治疗组和低剂量治疗组,N. Engl. J. Med. 361, 16271638 (2009),56,ATN和RENAL研究结果,大剂量肾脏替代治疗并不能使生存率获益，不能降低死亡率，不能减少肾外器官衰竭,57,高容量血液透析研究-IVOIRE study,ADQI定义：高容量血液透析（HVHF）35ml/Kg/hhIgh Volume