前庭代偿

眩晕/头晕严重影响患者生活、工作,眩晕/头晕均会导致病人日常活动障碍和惧怕外出，干扰患者正常工作、生活。眩晕患者受到的影响更大。,Ha nnelore K. Neuhauser, et al; Burden of Dizziness and Vertigo in the Community. Arch Intern Med.2008;168(19):2118-2124.,1,A neurotologic survey of the general population H. K. Neuhauser, MD, MPH, M. von Brevern, MD, A. Radtke, MD, F. Lezius, M. Feldmann, T. Ziese, MD and T. Lempert, MD, PhDNEUROLOGY 2005;65:898-904Conclusions: Vestibular vertigo is common in the general population, affecting more than 5% of adults in 1 year. The frequency and health care impact of vestibular symptoms at the population level have been underestimated. 结论：前庭性眩晕在普通人群中常见，每年影响到5%以上的成年人 目前大众低估了前庭性眩晕对健康保健的影响。,2,前庭信号的传导,3,1.外周前庭感受器,3.前庭神经核,2.前庭神经,引发颈部和四肢反射性动作,脊髓传导束,眩晕及伴发症状的发生机制,4,头晕与眩晕的病因： 前庭周围性病因（40%50%） 前庭中枢性（10%）-血管性、偏头痛、外伤、肿瘤、脱髓鞘和神经变性疾病（除偏头痛外几乎都伴有其他神经系统症状和体征） 精神性（15%） 晕厥前和失衡等（25%）-非前庭非精神性,5,良性阵发性位置性眩晕（BPPV）梅尼埃病前庭神经炎突发性耳聋伴眩晕听神经瘤药毒性LAVS、Hunts、上半规管裂,前庭周围性病因,6,前庭代偿：当一侧或双侧前庭受损后发生的一系列症状，经过一定时间后逐渐消失，平衡功能不同程度恢复的过程 （静态代偿；动态代偿）渐进性病变，前庭症状不明显,前庭代偿,7,急性前庭病变首先建立静态代偿 前庭核紧张性静息电位的失衡前庭核紧张性静息电位的再平衡 静态代偿后运动激发的眩晕仍存在,前庭代偿,8,动态代偿的建立显著晚于静态代偿脑干和小脑通路的神经系统重塑 对眼动和姿势控制重调 较静态代偿建立缓慢,前庭代偿,9,自发性恢复的过程,10,自发性恢复的过程右侧病变即刻,11,自发性恢复的过程右侧病变几天后,12,自发性恢复的过程右侧病变一周后,13,自发性恢复的过程静态代偿完成后,14,一侧前庭切除后的代偿15天（大鼠6月）一侧前庭有残余功能的代偿36月以上,前庭自发性代偿的周期,15,非特异性觉醒机制是人类前庭功能代偿的关键条件。对于前庭功能受损的患者具有重要作用。Lacour M, Toupet M, Denise P, et al. Vestibular compensation. Facts, theories and clinical perspectives. Paris: Elsevier, 1989, 308.Schwartz JC. Histaminergic mechanisms in brain. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1997, 17: 325-329.Pollard H, Schwartz JC. Histamine neuronal pathways and their function. Trends Neurosci, 1987, 10: 86-89.Prell GD, Green JP. Histamine as a neuroregulator. Annu Rev Neurosci, 1986, 9: 209-254.,前庭中枢代偿的基础研究,16,近年研究发现前庭中枢的代偿可能涉及前庭-下丘脑-前庭组胺能通路。组胺能系统在前庭功能和前庭神经受损后的适应性过程调控中的作用逐渐被认识。Lacour M. Histamine, vestibular function and vestibular compensation. Paris: Elsevier Paris, 1998, 55.,前庭中枢代偿的基础研究,17,动物实验明确了组胺类似物作用于感觉器官、前庭通路和组胺能系统的机制。另有实验发现组胺能神经纤维向前庭核的投射Lacour，组胺能系统在前庭周围功能损伤的恢复过程中起重要作用。 Lacour M. Histamine, vestibular function and vestibular compensation. Paris: Elsevier Paris, 1998, 55.,前庭中枢代偿的基础研究,18,组胺是脑内一种生物胺，能够调节各种脑功能并诱导多种生理效应，被认为是一种具有神经调节功能的递质。chwartz, et al 组胺可通过神经递质作用改变皮层和皮层下结构神经元的兴奋性。组胺能通路与觉醒状态、体温调节、垂体功能及心血管调节有关。,19,组氨酸经组氨酸脱羧酶（HDC）催化形成“组胺” （1）人体器官内HDC的含量，直接标志了“组胺”的含量 （2）“组胺”存在于神经细胞、肥大细胞内（组织内组胺）组胺的作用 （1）组胺本身的作用 （2）神经递质,组胺的形成与作用模式,20,下丘脑合成组胺的神经元位于下丘脑乳头结节核投射至脑内各处通过轴突投射前庭神经核投射至皮质组胺保持觉醒,合成组胺的神经细胞,组胺能神经投射至前庭神经核,21,需要注意的是：虽然抗组胺药物、乙酰胆碱受体拮抗剂或镇静剂都能作用于中枢以抑制前庭反应和抑制眩晕症状，但却不能用于长时间前庭功能障碍而无恢复的患者Brandt, Halmagyi。已知镇静药延迟功能的恢复，而兴奋药促进功能恢复和增加感觉运动活性。Brandt TH. Vertigo: its multisensory syndromes. ondon: Springer-Verlag, 1991, 1-24.Halmagyi GM. Vertigo and vestibular disorders. In: Eadie J, editor. Drug therapy in neurology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992, 182-195.,前庭中枢代偿的基础研究,22,多采用保守治疗控制和缓解症状，以避免破坏性手术40患者可通过改变生活习惯控制症状（低盐饮食、舒解压力、戒烟酒）40患者可通过药物治疗有效控制20患者药物治疗无效，需手术治疗,23,前庭核,前庭核,药物,药物,抑制,兴奋,患侧,健侧,一侧前庭切除后的代偿15天一侧前庭有残余功能的代偿36月,24,增强前庭代偿的药物,康复,前庭抑制药物(,传入/出信号,眩晕,失代偿,可用抑制药,慎用,健侧前庭自身抑制,若72h后用药则抑制患侧代偿,48h,72h,传入/出信号,25,眩晕发作期的治疗控制眩晕症状,一般治疗休息心理治疗饮食,药物治疗扩血管脱水、利尿镇静,26,急性期推荐药物治疗方案,镇静 （鲁米那，安定） 脱水 （20%甘露醇，50%GS） 扩血管,27,扩血管药,突触前膜受体H3抑制剂，增加内耳血流量：敏使朗,钙离子拮抗药 第IV类钙离子拮抗剂，选择作用于脑血管：氟桂嗪，脑益嗪II类钙离子拮抗剂，作用于心脑血管，防止缺氧对神经细胞的损害，减少谷氨酸的释放，减少神经兴奋性：尼莫地平,M胆碱受体 抑制剂，选择性阻断突触前膜受体，松弛血管平滑肌，解除微血管痉挛，扩张血管 ： 654-2，阿托品,28,倍他司汀，一种结构与组胺相似的药物，具有弱组胺H1受体激动和强H3受体拮抗特性，共同促进中枢前庭代偿的建立。促进下丘脑结节乳头体核内的组胺合成、作用于中枢，并通过拮抗H3自身受体来增加前庭核内的组胺释放。促进脑H1 受体对警觉调节的非特异性作用。,29,倍他司汀对外周前庭器官作用,通过阻滞局部H3异源性受体，增强前庭耳蜗血流量，保护前庭耳蜗感受器抑制前庭传入神经元突触后结合位点，抑制健侧前庭传入神经元的脉冲发放，减少双侧外周感受器传入信息的不对称性,30,倍他司汀增强中枢前庭代偿功能,J Physiol 573.3 (2006) pp 723739 723Changes in the histaminergic system during vestibular compensation in the catBrahim Tighilet, Suzanne Trottier, Christiane Mourre and Michel Lacour,HDC = 组胺酸脱羧酶组胺酸 组胺HDC mRNA 在下丘脑乳头结节核内的表达标记了该部位组胺合成的数量,31,倍他司汀增强中枢前庭代偿功能,Histamine and Betahistine in the Treatment of VertigoElucidation of Mechanisms of ActionMichel Lacour and Olivier SterkersCNS Drugs 2001; 15 (11) 853-870,对照组,口服倍他司汀 50mg/kg/day 1周后,口服倍他司汀 50mg/kg/day 3周后,32,倍他司汀治疗1-3个月促进单侧前庭功能丧失患者的恢复：归因于倍他司汀能平衡双侧前庭神经核之间的神经活动,33,倍他司汀长期治疗降低眩晕发病频率：倍他司汀作用于组胺能神经，能促进前庭功能恢复，减少眩晕发病频率,34,倍他司汀促进前庭代偿的作用机制,前庭核,前庭核,患侧,健侧,降低健侧前庭核的神经兴奋性发放,减少前庭传入神经元的脉冲发放,促进前庭中枢神经核分泌组胺，促进前庭功能恢复,增强觉醒功能，增加大脑的兴奋性,平衡,35,非急性期用药,眩晕急性期后，前庭代偿常需36个月药物治疗应该有助于促进代偿的建立治疗方案需23个月以上推荐方案：敏使朗612mg tid p.o.,36,2006年发表于意大利耳鼻喉学报，研究采用“Cochrane Collaborations Review Manager” 软件对纳入研究的7个RCT试验，367名患者进行了分析。研究确认了倍他司汀治疗BPPV、VBI所导致眩晕的疗效。研究同时证明36mg/天的剂量、3-8周的疗程能够取得最大效果。,倍他司汀治疗眩晕症的Meta分析,Betahistine in the treatment of vertiginous syndromes: a meta-analysisC. DELLA PEPA, G. GUIDETTI1, M. EANDI. Albera R, et al. ACTA OTORHINOLARYNGOL ITAL 26, 208-215, 2006,37,2003年发表于 Acta Otolaryngol 的一篇文献。研究采用了双盲、随机对照、多中心实验的方法。在使用DHI（眩晕残障量表）的基础上，比较倍他司汀和氟桂利嗪两种药物在治疗复发性前庭眩晕方面的临床效果。结果显示倍他司汀比氟桂利嗪更有效，且能够更快改善眩晕症状,具有显著性.,倍他司汀和氟桂利嗪治疗复发性前庭眩晕改善眩晕导致的残障的疗效比较Albera R, et al. Acta Otolaryngol. 2003 Jun;123(5):588-93.,38,发表于 Pharmacy World & Science在对686例偏头痛眩晕患者的对照研究中，de Bock等在其中的198例中比较了氟桂利嗪与倍他司汀对眩晕以及头痛的疗效。结果发现，氟桂利嗪对头痛的改善优于安慰剂，但抑郁的发生率较高。而倍他司汀对眩晕的改善明显优于氟桂利嗪和安慰剂。,倍他司汀抗眩晕疗效优于西比灵,氟桂利嗪上市后临床研究G.H. de Bock, et al. A postmarketing study of flunarizine in migraine and vertigo. Pharm World Sci 1996;19(6): 269-274.,39,该研究纳入了128名MD患者，接受盐酸倍他司汀长达12个月的治疗。低剂量组16mg/24mg,Tid；高剂量组48mg,Tid。在每3个月一次的随访中发现，患者每月眩晕发作次数随着治疗时间的延长逐渐下降。治疗12个月后高剂量组眩晕发作次