脊柱关节病

血清阴性脊柱关节病(Seronegative Spondyloarthritis, SpA),张家港中医医院风湿科 朱科达,1,脊柱关节病的概念,血清阴性脊柱关节病现简称脊柱关节病（SpAs）是一组互有关联的多系统炎症性疾病，以中轴、外周关节、关节周围结构慢性进展性炎症为主要表现的一组疾病。,2,脊柱关节病概念的发展,70年代初Wright首次提出血清阴性关节炎一词80年代中期发现多种疾病具备一种或多种表现并伴有口腔溃疡、眼炎、皮疹等, 统称为血清阴性脊柱关节病,简称脊柱关节病(SpAs)90年代提出未分化的脊柱关节病,3,脊柱关节病包括的疾病,强直性脊柱炎是本组疾病的原型反应性关节炎（ReA）/Reiter综合征（RS）银屑病关节炎（PsA）炎性肠病相关的关节病（IBDA）幼年发病的脊柱关节病（JSpA）分类未定的脊柱关节病（USpA）,4,脊柱关节病之间的重叠,5,发病机制-HLA-B27与SpAs的关联(内因),各种SpA与B27均有不同程度的相关,该关联与种 族及性别无关,患病率与B27+率平行AS一级亲属中B27+者约20-40%患病(50%阳性，半数再患病)同卵双胞胎AS共患率为60%B27+者患SpAs的相对危险率为100-150,6,发病机制-微生物与ReA的相关(外因),多种肠道、泌尿生殖道微生物与ReA相关炎症关节内培养不出微生物,但可找到细菌成 份或RNA微生物抗原在B27+个体(细胞内)持续存在SpAs患者血清IgA水平持续升高四环素治疗可减轻关节炎,7,发病机制-感染因子与B27共同参与SpAs的发病,普通B27+人群发生AS的机率约2-10%接触某种感染因子的B27+人群发生AS的20%B27转基因鼠在无菌环境饲养不发生SpAs,8,脊柱关节病的共同特征,1. 不同程度家族聚集倾向2.与HLA-B27有不同程度的关联3.附着点病变-不在滑膜4.非对称性外周关节炎5.RF阴性6.伴或不伴脊柱炎的骶髂关节炎7.临床表现互相重叠,9,脊柱关节病的分类标准(欧洲脊柱关节病研究组ESSG),主要标准:1.炎性下腰痛 2.非对称性下肢的滑膜炎次要标准:1.阳性家族史 2.银屑病 3.炎性肠病 4.交替性臀部疼痛 5.肌腱端病 6.急性腹泻 7.尿道炎 8.骶髂关节炎主要标准+任何1条次要标准,敏感性87%,特异性87%,10,脊柱关节病的Amor分类标准,(1) 夜间腰背痛或晨僵 (1分) (2) 非对称性少关节炎(2分) (3) 臀区痛 (单侧1分，双侧2分) (4) 腊肠样指(趾) (2分) (5) 足跟痛或肯定肌腱端炎 (2分) (6) 虹膜炎 (2分) (7) 关节炎伴(或不伴)一月前急性腹泻 (1分),11,脊柱关节病的Amor分类标准,(8) 关节炎伴 (或不伴) 一月前非淋菌性尿道炎 (1分) (9) 有银屑病或龟头炎或炎性肠病 (2分) (10) 骶髂关节炎X线：单侧级以上，双侧级以上 (3分) (11) HLA-B27阳性或有强直性脊柱炎、银屑病、虹膜炎或 赖特综合征家族史 (2分) (12) 对NSAIDs治疗反应好 (2分) 以上积分满6分则可诊断SpAs,12,ASAS推荐的中轴型SpA的分类标准(2009年),起病年龄0cm）胸椎活动受限（扩胸度2.5cm ）腰椎活动受限（Schober试验0cm）胸椎活动受限（扩胸度2.5cm ）腰椎活动受限（Schober试验85%每天仍有疼痛与僵硬，60%需服药治疗;约5-10%对目前各种治疗缺乏疗效,61,强直性脊柱炎预后不良的指征,髋关节受累（4分）ESR30（3分）对NSAID反应欠佳（3分）腰部活动受限（3分）腊肠指/趾（2分）寡关节炎（1分）发病年龄7分提示AS预后不良,62,强直性脊柱炎的治疗,目前尚无肯定的治疗，治疗目标：1）控制炎症，缓解症状2）防止脊柱、髋关节强直畸形或保 持最佳功能位置3）减缓病情的进展早期诊断和尽早使用控制病情药物是减少致残的关键 ，宣教也是成功治疗的关键,63,强直性脊柱炎的治疗手段,病人教育 :坚定长期治疗的决心物理疗法：一般可用热疗，如热水浴、温泉浴等，以增加局部血液循环，使肌肉放松，减轻疼痛，有利于关节活动。体育疗法（游泳）,64,强直性脊柱炎的治疗手段,药物治疗非甾体抗炎药肾上腺皮质激素控制病情进展药物：柳氮磺吡啶 、甲氨喋呤 、其它药物（反应停、抗TNF治疗等）抗骨质疏松治疗手术治疗（融骨术、关节置换）,65,治疗方案-药物治(NSAIDs),具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。其中选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性NSAIDs相比，能减少胃肠道不良反应不良反应：胃肠道不良反应，肾脏不良反应，外周血细 胞减少，凝血障碍，再生障碍性贫血，肝功损害等剂量个体化避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，只有在一种 NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种,66,DMARD治疗AS（内科学）,SASP一般认为轻型病例尤其是外周关节受累者有效，MTX,LEF,AZA,CTX疗效有待肯定，生物制剂：可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,轴关节,肌腱端病均有疗效,67,AS患者与骨质疏松,AS患者的易感因素因疼痛长期卧床户外活动减少，日照不足长期使用非甾体抗炎药等，进食减少， 钙和VitD摄入不足使用肾上腺皮质激素低体重指数,68,皮质激素治疗AS,不主张口服皮质激素控制AS的临床症状眼炎时可行皮质激素球结膜后注射肌腱附着点炎症性疼痛对局部注射皮质激素反应良好外周关节与骶髂关节腔注射长效激素制剂在技术上可行，疗效可靠,69,CT引导下的骶髂关节注射,Maugars等设计了一项历时6个月的双盲、安慰剂对照研究10名AS分别注射Cortivazol（可的伐唑）或生理盐水药物在115天(8/13个关节在3天内) 起效，85%在1个月后疗效良好58%在6个月后仍保持缓解，疼痛指数下降33%（P0.05)Maugars Y, et al. Br J Rheumatol, 1996, 35:767-770,70,强直性脊柱炎治疗的目标,71,DMARD治疗AS的现状,无特效药 约80%早期患者病情可得到控制，临 床上需要长期治疗 对晚期患者仅能部分控制症状， 生活质量明显减退，出现残疾,72,病情缓解药治疗AS的适应症,NSAID不能控制AS的临床症状不能耐受NSAID的不良反应有难以控制的关节外表现有预后不良的临床表现如髋关节受累、跗骨炎、严重的肌腱端炎与关节外表现、病初即有ESR增快等,73,SSZ治疗AS (Chen, Cochrane Database Sys Rev 2005;(2): CD004800),最近发表的荟萃分析回顾了12项 RCT研究 作者的结论是：NO EVIDENCE for a clinically relevant benefit on spinal symptoms or function对与AS相关的外周关节炎有效SSZ的AE常见，但多不严重，主要为GI、皮肤黏膜症状以及肝酶和血液学异常,74,MTX治疗AS (Chen, Cochrane Database Sys Rev 2004;(3): CD004524),1项系统性回顾对2个MTX治疗AS的RCT进行研究 51例患者: MTX 7.5mg/wk及萘普生1g/d vs仅服萘普生1g/d30例患者: MTX 10mg/wk vs安慰剂结论: there was NO EVIDENCE to support the use of MTX in AS另1项RCT研究报道MTX 7.5mg/w vs安慰剂治疗35 例AS患者(Scand J Rheumatol, 2001,30:255-9)治疗组BASDAI/FI和脊柱痛明显改善但与安慰剂比较无统计学显著性差异,75,反应停治疗难治性AS,对约7080%患者脊柱与外周关节的疼痛、功能有改善，ESR，CRP下降 用法：50mg/晚，每2周增加50mg,76,沙利度胺的研究,2项开放性研究证实，反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物近年的研究发现，反应停的作用与不良反应与其分子的构像有关，其R（+）镜像体主要起镇静作用，而S（-）镜像体则主要起抑制TNF-作用。Celgene公司最近在美国血液学协会年会上公布了沙利度胺类似物（Revimid）治疗多发性骨髓瘤的II期临床试验结果沙利度胺衍生物,77,沙利度胺的研究,ENMD0995是沙利度胺的一种小分子3-氨基衍生物，具有两个镜像结构，S（-）镜像体和R（+）镜像体。其具有的血管生成抑制作用更强，而且动物试验模型中未见沙利度胺常见的不良反应。EntreMed选择了S（-）镜像体用于临床开发，并命名为ENMD0995EntreMed的科研人员首次发现ENMD0995不仅有抑制血管生成的作用，而且也能特异性抑制B细胞的增殖活性,78,来氟米特治疗AS,*P0.05, *P=0.036, *P=0.016,20例AS，治疗6个月100mg/d3 + 20mg/d,Ann Rheum Dis, 2005,64:124-6,79,Anakinra(IL-1受体拮抗剂)治疗AS,为期24周、100mg/日开放治疗20例，对部分活动性AS的脊柱症状有效,80,帕米膦酸盐,只有开放研究报道，结果不一致。最好的证据是III级，1项随机对照研究比较了60mg和10mg帕米膦酸盐对AS的疗效，发现大剂量组的疗效更明显，尤其对中轴关节疼痛（P =0.003），最常见的不良反应是一过性输液后关节痛与肌痛（发生率达78%）和急性淋巴细胞减少和C反应蛋白（CRP）水平增高，但不需停药可恢复,81,生物制剂-TNF-抑制剂,种类:抗TNF-单克隆抗体（Remicade,Humira）可溶性TNF-受体融合蛋白（Enbrel）疗效:可迅速有效缓解临床症状,对外周关节,中轴 关节,肌腱端病均有疗效,82,对TNF抑制剂作用的争议,目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效:英利昔单抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）和阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率TNF抑制剂的不良反应包括输液反应或注射点反应, 感染机会增加，但与安慰剂对比未达到统计学显著性。治疗前筛查结核可明显减少TNF治疗相关的结核发病率，现已成为常规。脱髓鞘病、狼疮样综合征以及充血性心衰的加重也有报道，但发生率很低,83,该类药物主要的问题是短期治疗病情迅速缓解，但停药后迅速复发。有个别学者认为其作用与皮质激素类似。虽然有证据表明英利昔单抗可延缓AS患者X线进展，但今年6月在荷兰举行的欧洲抗风湿联盟大会报道了为期2年的国际多中心研究结果，让与会者吃惊的是，该研究未能发现2年依那西普治疗对AS患者X线进展有延缓作用，其作用仍仅限于控制炎症和改善症状，这为AS的治疗提出了更大的挑战,对TNF抑制剂作用的争议,84,对TNF抑制剂作用的争议的解释,85,对TNF抑制剂的争论,制剂的特征特异性(TNF/LT; 可溶性/膜表面)对靶目标的亲和力 半衰期/给药途径并发症(靶目标与药物特异性) ? 感染 (脓毒血症, 机会感染, TB等)? 恶性病变(淋巴瘤, 实体瘤)? 自身免疫反应/脱髓鞘病/骨髓抑制致免疫性(影响因素包括: 异物性/给药途径/剂量/给药次数 /同时服用的免疫调节药物 局部与全身反应费用直接(药物, 给药, 监测, 毒性)间接(治疗失败,其它难以确定的费用),86,AS和SpAs诊断标准的应用,全球通用的1984年纽约标准要求确诊必需有X线双侧II级或单侧III级骶髂关节炎，符合此标准多为中晚期病例，因而早期诊断较困难。有研究显示，AS病人从