钙拮抗剂和抗心律失常药PPT课件

心血管系统药理,Pharmacology of Cardiovascular System,概述第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药第二十二章 抗心律失常药第二十三章 肾素血管紧张素系统药理第二十四章 利尿药及脱水药第二十五章 抗高血压药第二十六章 治疗充血性心力衰竭的药物第二十七章 抗心绞痛药第二十八章 调血脂药与抗动脉粥样硬化药,心脏是血液循环的动力器官；动脉将心脏输出的血液运送到全身器官；毛细血管是位于动脉与静脉之间的微小血管，是进行物质交换的场所。静脉则把全身各器官的血液带回到心脏；,心血管系统,第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药,第一节： 离子通道的概述第二节：作用于离子通道的药物第三节： 钙离子通道阻滞剂,第一节： 离子通道的概述,离子通道的分类：,钠离子通道：维持细胞的兴奋性和传导，引起0期去极化,钾离子通道：与复极化有关,钙离子通道：2相平台期形成的主要离子流,10min：特性，分布，阻滞药物,氯离子通道：抑制动作电位的产生,细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内K+浓度高于细胞膜外，而细胞外Na+、Ca2+、Cl-高于细胞内。细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许K+通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许Na+通透。可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激,离子通道的生理功能,决定细胞的兴奋性，不应性和传导性介导兴奋-收缩偶联和兴奋-分泌偶联调节血管平滑肌的舒缩活动参与细胞跨膜信号转导过程维持细胞正常形态和功能完整性,第二节：作用于离子通道的药物,Na+通道的药物：I抗心律失常药，局部麻醉药，抗癫痫药K+通道的药物：阻滞剂（Cs和Ba；TEA，4-AP；多种毒素），开放剂（Cromakalin）,第三节：钙通道和钙通道阻滞药的分类Classification of Calcium Channels and CCBs,钙通道分类,分为受体操纵钙通道和电压激活钙通道。受体操纵钙通道（肌质网、内质网膜）电压激活钙通道L（long-lasting）-typeT（transient）-typeN（neuronal）-typeP（purkinje）/Q-typeR（resistant）-typeL-型钙通道是参与心肌、平滑肌收缩，窦房结起搏和房室结传导的主要钙通道。,钙通道阻滞药 Calcium Channel Blockers， CCBs,CCB是指选择性地作用在电压依赖性钙通道上，抑制Ca2经其进入细胞内的药物。目前已有的CCB均选择性作用于L-型钙通道。,二、Ca 2+拮抗药的作用机制, 钙通道： 呈三种状态静息态、开放态、失活态 电压依赖性 电压门控性Ca 2+通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响 频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效,CCBs分类,I. 选择性阻滞L-型钙通道：,II. 非选择性CCB苯基哌嗪类：阻断Ca2、Na 通道氟桂利嗪二烷氨基丙胺醚类：阻断Ca2、Na 、K通道苄普地尔,18,钙通道阻滞药按应用时间先后分为三代：,第一代：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米在抗心律失常、抗高血压、防治心绞痛方面得到广泛应用，但稳定性差，半衰期较短；第二代：具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点，代表药物有非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼卡地平等；第三代：除了具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点，代表药物有普尼地平、氨氯地平、苄普地尔等。,与第一代相比，第二代作用时间延长，血管扩张所致的副作用少，对房室传导影响小，负性肌力、负性传导作用轻。第三代又优于前两代，作用时间明显长。注意：即使同类化学结构的CCB，由于取代基不同，器官敏感性也不同，如Nifedipine对冠状动脉敏感，尼莫地平对脑血管敏感。,CCBs的药理作用和临床应用Pharmacology and Clinical Applications of CCBs,CCBs的药理作用（1）,对平滑肌的舒张作用血管平滑肌三种CCB均可松弛血管平滑肌，吡啶类最强：扩张小动脉降低后负荷硝苯地平：外周血管尼莫地平：脑血管其他平滑肌（支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌等）,CCBs的药理作用（2）,对心脏的负性作用负性肌力作用（兴奋-收缩脱耦联）VerapamilDiltiazemNifedipine负性频率和负性传导作用治疗室上性心动过速的理论基础Verapamil和Diltiazem的负性频率和负性传导作用最强,CCBs的药理作用（3）,抗动脉粥样硬化作用减轻钙超载所致的动脉壁损害抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成抑制脂质过氧化,保护内皮细胞降低细胞内胆固醇水平,CCBs的药理作用（4）,其他作用：血液系统增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度抑制血小板的激活反应肾脏排钠利尿,选择性CCB的心血管效应比较,效应 Nifedipine Verapamil Diltiazem外周扩血管作用 反射交感N兴奋 负性肌力作用 负性传导作用 0 房室传导减慢 0 延长房室结ERP 0 ,体内过程,口服易吸收。受肝代谢影响，生物利用度都较低：氨氯地平 Nifedipine Diltiazem Verapamil及其它第2代二氢吡啶类大多经肝代谢；有肝功能障碍的病人减量缓释制剂和第2代吡啶类药物t1/2较长，药效可保持24小时，每日1次给药即可,三种CCBs的药物代谢动力学参数,CCBs的临床应用,抗高血压兼有冠心病患者首选Nifedipine兼有脑血管病者首选尼莫地平伴有快速心律失常者首选Verapamil抗心绞痛Nifedipine主治变异型心绞痛Verapamil、Diltiazem 用于不稳定型心绞痛Verapamil、Diltiazem和Nifedipine部分缓解稳定型心绞痛,CCBs的临床应用,抗心律失常阵发性室上性心动过速首选Verapamil强心苷中毒所致心律失常Verapamil也有效硝苯地平无效脑动脉痉挛和脑卒中（尼莫地平）外周血管痉挛性疾患（Nifedipine、氟桂利嗪等）肥厚性心肌病其它：支气管哮喘、偏头痛、慢阻肺、青光眼、子痫、充血性心力衰竭等,CCBs的治疗应用比较表,注：很常用，常用，可用，-不用,不良反应,一般不良反应颜面潮红、头痛、头晕，恶心、便秘等。严重的不良反应低血压、心动过缓、A-V传导阻滞；Verapamil、Diltiazem使心功能受抑制；Nifedipine致心绞痛、钠潴留,禁忌证,严重心衰房室传导阻滞低血压病窦综合征主动脉狭窄等,常用的CCBs,代表药：VerapamilNifedipineDiltiazem,Nifedipine,又名心痛定（Adalat）作用于细胞膜外侧，抑制失活状态的钙通道，频率依赖性较弱对心脏影响小，对血管舒张作用强能舒张冠脉，特别对痉挛的冠脉敏感抗高血压时，多无水钠潴留和浮肿等不良反应主要用于心绞痛、高血压、肺动脉高压的治疗,氨氯地平 Amlodipine,长效二氢吡啶类类钙拮抗药抑制钙诱导的主动脉收缩作用是Nifedipine的2倍。与受体结合和解离速度较慢（迟、长）。对血管平滑肌的选择性大于Nifedipine 在心肌缺血者可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧适用于轻、中度高血压病的治疗，降压作用更为持续稳定，现作为高血压病治疗的二线药物。也可用于慢性稳定型心绞痛的治疗,尼莫地平 Nimodipine,容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。选择性扩张脑血管，增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可对抗脑血管痉挛。有抗抑郁和改善学习、记忆功能。用于治疗蛛网膜下腔出血、缺血性脑血管病、偏头痛、突发性耳聋和各型痴呆症。,Verapamil,又名异搏定（Isoptin）作用于钙通道膜内侧，抑制开放状态钙通道阻滞作用具有钙通道开放频率依赖性阵发性室上性心动过速时首选禁用于严重心衰及中、重度传导阻滞病人,Diltiazem,心脏作用类似Verapamil，适用于阵发性室上性心动过速血管作用类似Nifedipine，可增加冠脉流量，降低血压，适用于心绞痛、高血压的治疗禁忌症同Verapamil,第22章 抗心律失常药Antiarryhythmic Agents,窦房结,房室结,浦肯野纤维,心脏内兴奋的的传导,第一节电生理基础,41, ,细胞外,细胞内,K+,42,动作电位,当心肌细胞受到刺激而兴奋，膜电位升高，到达阈电位时，产生除极和复极，称为动作电位（AP）；动作电位的时间过程，称为动作电位时程（APD）。,43,动作电位的5个时相,0相：细胞兴奋时， Na通道（Ca2+ 通道）开放， Na （ Ca2+）大量内流，引起除极。膜电位负 正。1相：快速复极初期，由于K外流、Cl内流，膜电位迅速下降。2相：缓慢复极期，平台期，K缓慢外流和Ca2+缓慢内流所致。3相：快速复极末期，由K快速外流引起。4相：复极完毕。,44,动作电位4相,工作细胞：静息，由于Na，K+-ATP酶的作用，恢复静息电位的离子分布；等待接受新的刺激。自律细胞：自动地缓慢除极，达到阈电位时再次产生动作电位。缓慢除极与Na（快反应自律细胞）或Ca2（慢反应自律细胞）缓慢内流有关。,45,心肌细胞动作电位,46,心肌细胞的电生理特性,兴奋性：刺激阈值；有效不应期（ERP），相对不应期（RRP)，超常期（SNP）。自律性：4相自动除极速度快，自律性高；最大舒张电位和阈电位的距离近，自律性高。传导性：静息电位（或最大舒张电位）与兴奋阈电位的差距大，0相除极速度快，振幅大，传导速度快。,膜反应性Membrane responsiveness,是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应能力,代表钠通道的活性是决定传导速度的重要因素，可通过药物增高或降低膜反应性，从而影响传导速度,1. 心律失常的生理学基础,心脏正常的泵血功能有赖于心脏节律性收缩、舒张（正常心律）心脏舒缩活动节律及频率异常即为心律失常 （Cardiac arrhythmias）常用药物治疗和非药物治疗-起搏器、电复律、心导管和手术,心律失常发生机制,（1） 冲动形成障碍诱因：交感神经兴奋、低血钾、心肌缺血缺氧、心肌代谢障碍等表现：窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强，导致冲动形成的异常，出现心律失常,正常自律机制改变 参与正常舒张期自动除极化的起搏电流发生改变而引起的自律性变化。常出现窦性心动过速和房性及室性心律失常等异常自律机制形成 非自律心肌细胞静息电位降低到-60mV以下时，亦能出现自律性。可使心肌形成反复冲动，而引起心律失常触发活动 （triggered activity） 在一个动作电位除极后引发的频率快，振幅小的振荡电位，膜电位不稳定。这种电位容易达到阈电位，引起期前兴奋,后除极 After-depolarizations,迟后除极,早后除极,迟后除极 出现在完全复极后舒张早期。可能由于细胞内Ca2超负荷，而诱发短暂Na内流所致早后除极 是心肌尚未完全复极时出现的去极，主要由于Ca2内流所致CCB可阻断慢钙通道，抑制Ca2内流，消除心律失常。利多卡因能促进3期K外流，加速复极过程，可防止发生早后除极,早后除极与触发活动,（2）冲动传导障碍,心肌冲动传导障碍可引起部分或完全传导阻滞，并可引起折返激动 （re-entry）折返激动是引起早搏、心动过速、扑动和颤动的原因折返激动的形成原因：心肌病变部位发生单向传导阻滞、有效不应期的缩短和心肌组织存在环形通路,55,第二节 抗心律失常药的 基本作用机制和分类,一、抗心律失常药的基本作用机制1、降低自律性2、减少后除极3、延长有效不应期,心律失常的分类及常用药物,57,二、抗心律失常药的分类,类钠通道阻滞药A类：适度阻滞，奎尼丁、普鲁卡因胺B类：轻度阻滞，利多卡因，苯妥英钠C类：重度阻滞，普罗帕酮类：受体阻断药，普萘洛尔类：延长APD药，胺碘酮类：钙通道阻滞药，维拉帕米，地尔硫卓其他类：腺苷,58,奎尼丁,【药理作用及临床应用】【不良反应】多且严重,茜草科植物金鸡钠树皮中所含的生物碱，属于典型的钠通道阻断药，是一广谱抗心律失常药。适度阻滞心肌细胞膜钠通道，使动作电位0相上升速率、动作电位振幅降低，减慢传导速度，延长ERP及APD，降低浦肯野纤维自律性。用于急、慢性室上性和室性心律失常，治疗心房扑动、心房纤颤。,59,利多卡因,【药理作用及临床应用】【体内过程】口服因首关消除明显而无效【不良反应】可逆而短暂，主要有神经系统症状。静脉滴注过快，可出现思睡、头痛、视力模糊、感觉异常、肌肉抽搐、癫痫状态、呼吸停止。,对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，对静息态的钠通道没有作用，对极化组织作用强。降低自律性:轻度抑制Na+内流，促进K+外流，降低4期舒张去极速度，从而降低自律性。缩短浦氏纤维、心室肌的APD和ERP，但相对延长ERP,使复极快而完全。主要用于治疗室性心律失常，是防治心肌梗塞室性心律失常的首选药物。,60,普罗帕酮（心律平）,【药理作用及临床应用】【不良反应】引起低血压、心功能不全，恶心、呕吐、胆汁淤滞型黄疸。尚可引起粒细胞减少和红斑狼疮样综合症。,明显阻滞钠通道，抑制Na+内流，减慢心房肌、心室肌、浦氏纤维的0期最大上升速度和兴奋的传导。广谱抗心律失常药。,61,普萘洛尔（心得安）,【药理作用及临床应用】【不良反应】见第十一章肾上腺素受体阻断药。,肾上腺素受体拮抗药，主要阻断受体而对心脏发生影响，在高浓度的时候还有膜稳定作用。降低自律性，在