利伐沙班Rocket AF研究介绍

利伐沙班ROCKET AF研究介绍,AF 是一种高发疾病16抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA) 研究 美国的患病率估计在1左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7 在中国， AF患病率在男性中为 1.4% ，在女性中为 0.7 % 8，总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,AF的患病率,Wolf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,相对危险度下降 95% CI,AFASAK I,SPAF,BAATAF*,CAFA,SPINAF,EAFT,All trials N=6,与安慰剂相比，华法林使卒中相对危险下降62%,100,50,0,50,100,华法林差于安慰剂,华法林好于安慰剂,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,62% (4872%),ESC 2010指南推荐,重大危险因素:既往脑卒中, TIA 或系统性栓塞史年龄 75 岁临床相关非危大风险因素:心衰或中重度LV收缩功能障碍 (如 LV EF 75 岁),时间(小时),体重 70 - 80 kg (n=12),体重 50 kg (n=12),体重 120 kg (n=12),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血浆浓度 (g/l),体重对利伐沙班PK/PD无显著影响,对药代动力学(PK)无相关影响对AUC无影响体重50 公斤的个体中，Cmax增加24%，但不认为具有临床相关性PK和药效学(PD)密切相关,Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.,健康人群中使用利伐沙班 10mg,利伐沙班具有稳定的药代动力学,生物利用度高半衰期 711小时与常用的合并用药(非甾体类抗炎药、乙酰水杨酸、地高辛、阿托伐他汀)之间相互作用小不建议与CYP3A4和P-gp的强效抑制剂全身用药时合用，包括吡咯-抗真菌剂(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)HIV蛋白酶抑制剂氟康唑对于利伐沙班血药浓度的影响较小，可以谨慎地合并用药双通道消除:1/3 以原型从肾脏消除2/3 通过肝脏代谢成无活性的产物多次给药之后无明显蓄积 无主要或活性的循环代谢物无需监测凝血功能，调整剂量,Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al., ISSX 2004,利伐沙班在特殊人群中的使用,肾功能不全患者：轻度肾功能不全(肌酐清除率5080mL/min)的患者无需剂量调整中重度肾功能不全(肌酐清除率1549mL/min)的患者需谨慎用药肾功能衰竭的患者(肌酐清除率15mL/min)不推荐使用利伐沙班肝功能不全患者：轻度肝损伤(ChildPugh A)的肝硬化患者无需剂量调整利伐沙班禁用于中重度肝损伤(ChildPugh B&C)的肝硬化患者利伐沙班禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者,利伐沙班药物过量的处理方法,如果发生利伐沙班用药过量，可考虑使用活性炭来减少吸收如果发生出血，对出血的处理采取以下步骤：推迟下次利伐沙班的给药时间或适时终止治疗。利伐沙班的平均终末半衰期为711小时适当的对症治疗，例如:机械性地压迫、外科手术、补液血液动力学的支持，输注血制品或成分输血如上述措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予凝血酶原复合物(PCC)或重组因子a。但此建议尚缺乏大规模临床数据支持,Rocket AF研究,入选病例45 个国家, 1178 家中心, 14,264例患者,加拿大: 750,美国: 1,932,墨西哥: 168,芬兰: 16,立陶宛: 245,丹麦: 123,匈牙利: 237,荷兰: 161,乌克兰: 1,011,保加利亚: 678,瑞典: 28,挪威: 49,罗马尼亚: 783,U.K.: 159,比利时: 96,瑞士: 7,法国: 71,西班牙: 250,德国: 530,奥地利: 32,意大利: 139,希腊: 29,土耳其: 101,以色列: 189,波兰: 528,捷克: 598,巴拿马: 0,智利: 287,秘鲁: 84,哥伦比亚: 268,巴西: 483,委内瑞拉: 20,阿根廷: 569,南非: 247,俄罗斯: 1,292,中国: 496,印度: 269,韩国: 204,台湾: 159,香港: 73,泰国: 87,菲律宾: 368,马来西亚: 51,新加坡: 44,A澳大利亚: 242,新西兰: 116,研究背景,全球范围内每年约有1500 万人罹患卒中，15%20%的卒中归因于房颤。房颤可使卒中风险增加5 倍，且房颤患者发生卒中的致死、致残率更高预防房颤患者发生卒中的最重要的方法是抗凝治疗，而目前临床上可以长期使用的口服抗凝药物只有华法林一种华法林存在诸多问题：治疗窗窄，疗效不可预测，需要监测，出血发生率高，与许多药物、食物之间存在相互作用；严重阻碍了其在临床上的应用需要有疗效和安全性都明确的新型口服抗凝药物,研究目的比较利伐沙班与剂量调整良好的华法林相比，用于房颤患者预防卒中发生的疗效和安全性研究方法随机双盲，双模拟试验利伐沙班组：20 mg，OD，肌酐清除率30-49 ml/min者15mg华法林组：INR 目标值 2.5 (2.0-3.0 )随访周期依据标准治疗指南，每月进行监测,研究设计,主要疗效终点: 脑卒中或非中枢神经性全身栓塞的发生率主要安全性终点: 大出血或临床相关非大出血事件 大出血事件定义为如下相关的明显出血：血红蛋白下降2 g/dl ，或输入压缩红细胞或全血2个单位，或关键器官出血：颅内出血，脊柱内出血，眼内出血，心包内出血，关节腔内出血，筋膜间隙综合征的肌内出血，腹膜后出血，或 死亡次要疗效终点全因死亡率心血管死亡率心梗发生率,研究终点,入选标准,年龄18岁持续性房颤或有2次以上阵发性房颤记录(其中1次需在入组前30天内发生，有心电图记录)有卒中危险因素脑卒中, TIA 或系统性栓塞病史 或最少2项以下危险因素 CHF 高血压 年龄75 岁 糖尿病,受试者流程,7,133,7,131,意向性治疗 (ITT)分析人群所有患者随机分组 N=14264,7,046,7,008,符合方案分析人群对方案无重大违背的 ITT人群 N=14,054,7,125,7,111,安全性分析人群所有接受过至少一次研究药物治疗的ITT 患者N=14,236,利伐沙班组,华法林组,由于有违Good Clinical Practice，疗效分析未包括第042012研究中心的数据；主要疗效终点评估： ITT n=14,171 ; 安全性分析人群的安全性报告包括了该中心的数据,-8,-20,-79,-103,临床观察期,预先设定的监测程序 SAP,治疗期间,治疗期内及治疗期外,主要终点脑卒中及栓塞,主要终点脑卒中及栓塞,脑卒中, 栓塞及 血管性死亡,脑卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡,全因死亡,全因死亡,符合方案分析人群,安全性分析人群,ITT,终点,观察期,人群,注: 治疗期是指首次服用双盲药物至末次使用双盲药物后2天内这段时间,非劣效性,优效性,研究情况,数值均为均数 (IQR)基于意向性治疗人群,人口统计学的基线特征,基于意向性治疗人群ITT,人口统计学基线特征,32,ROCKET AF 主要疗效终点ITT,利伐沙班,华法林,累积的事件发生率(%),0,1,2,3,4,5,6,自随机分组以来的天数,120,480,240,360,600,840,720,0,ITT人群,HR=0.88(0.75, 1.03)p0.001(非劣效性)p=0.12(优效性),卒中或全身性栓塞,Patel MR et al, 2011.,33,ROCKET AF 完成治疗和停止治疗的主要终点,自随机分组以来的天数,840,处于风险的受试者数利伐沙班7,0816,3095,8745,543 4,394 3,354 2,372 1,3922,0881,270986775543364211101华法林.7,0906,3975,9765,602 4,432 3,401 2,408 1,4071,9621,19388068147032619696,ITT人群; 完成治疗和停止治疗 ITT人群 : 事后分析,在盲态治疗期间的事件(完成治疗),利伐沙班,华法林,累积事件发生率(%),0,1,2,3,4,5,6,7,0,120,480,240,360,600,720,8,9,10,8,Cumulative event rate(%),0,1,2,3,4,5,6,7,0,120,480,240,360,600,720,840,9,自停止治疗以来的天数,10,从前用华法林治疗,从前用利伐沙班治疗,提前终止后的事件(停止治疗),HR=0.79(0.660.96)p=0.02(优效性),Patel MR et al, 2011.,HR=1.10(0.791.52)p=0.58(优效性),ROCKET AF 主要疗效终点,主要有效性终点: 卒中或全身性栓塞完成治疗和停止治疗的ITT：事后分析,Patel MR et al, 2011.,关键的次要疗效终点,事件发生率为每100患者每年基于治疗人群的安全性,在治疗范围的时间 (TTR)INR数据,基于 Rosendaal 分析方法，包括所有INR数值 基于安全性分析人群,主要安全性终点,事件发生率为每100病例年基于治疗人群的安全性,事件发生率为每100病例每年基于治疗人群的安全性