药理营养素ppt课件

药理营养素,王新颖全军普通外科研究所南京军区南京总医院南京大学医学院临床学院,免疫营养（Immunonutrition）,在普通营养基础上补充有一定药理作用的特殊营养素谷氨酰胺 精氨酸-3多不饱和脂肪酸（ -3 PUFA）牛磺酸 抗氧化剂核苷 核苷酸 非淀粉多糖,谷氨酰胺是人体的一种条件必需氨基酸,CO(NH2) |CH2 |CH2 |CH(NH2) |COOH,谷氨酰胺是肠粘膜特需的营养物质，有助于肠屏障的保护 作为肠道、肾脏和免疫细胞氮的载体 还可以为肠道细胞提供能量来源 同时可以为细胞增殖供应核酸,应激时谷氨酰胺代谢流向图,由于应激时内脏器官对谷氨酰胺需求的增加，消耗大量的谷氨酰胺，远远超过外周组织的分解产生人体空腹血浆谷氨酰胺水平600mol/L, 感染和创伤后等原因可造成血浓度的明显下降 谷氨酰胺浓度明显降低，与病人感染率、死亡率的增加密切相关,重症患者存在谷氨酰胺缺乏,Straaten HMO, et al. Intensive Care Med 2001; 27: 84Umpleby AM, et al. Nutrition 2002; 18: 127,除了作为营养底物外，Gln是否可以直接调节机体的炎症反应，引起人们的关注。 Gln可以下调多种细胞促炎细胞因子IL-6、TNF-的过表达，减轻应激时器官和细胞的损害。 Singleton KD, et al. Nutrition 2005; 21(2): 214-223. Pollheimer J, et al. Ann Surg 2005; 241(2): 349-55.,谷氨酰胺的药理作用,1.人类单核细胞的功能依赖于机体谷氨酰胺的含 量，体外实验发现培养基中谷氨酰胺浓度的下 降可以降低巨噬细胞的抗原呈递及吞噬能力， 并有剂量依赖 2.临床观察发现，术后48h内使用谷氨酰胺强化 的肠外营养可以部分减轻手术后患者免疫功能 的抑制,谷氨酰胺与免疫功能,Pollheimer J, et al. Ann Surg 2005; 241(2): 349-55,危重病患者血谷氨酰胺浓度的变化? 血谷氨酰胺下降对危重病患者免疫 和脏器功能的影响?,临床病人,17张床的外科监护病房，选择2005年1月至2005年6月急诊入ICU的危重病（APACHE评分=8分）患者40例，排除择期手术后及需短期接受ICU治疗的患者。其他治疗按重症监护常规进行，健康志愿者10例。研究计划经本院伦理委员会通过，所有患者或家属均知情同意。,观测指标,血谷氨酰胺：高效液相色谱法（HPLC） 免疫功能：用流式细胞仪测定外周血CD3淋巴细胞比 例、CD4细胞比例、CD8细胞比例， 单核细胞HLA-DR表达 外周血淋巴细胞计数及血清免疫球蛋白 脏器功能：肝功能检测血浆总胆红素水平 肺功能检测动脉血气分析氧合指数 肾功能检测血肌酐水平,结 果,患者一般资料,结 果,危重病患者血浆谷氨酰胺浓度与APACHE评分的关系,危重病患者 383.2107.2mol/L健康对照组586.7125.2mol/Lr = -0.572，P 0.05,结 果,危重病患者血浆谷氨酰胺浓度与CD4/CD8比率的关系,r = 0.704，P=420mol/L）患者 HLA-DR百分比与谷氨酰胺缺乏组患者相比也有增 高（40.310.2% vs 27.812.2%，P=0.13） HLA-DR荧光强度血谷氨酰胺浓度正常与缺乏相比 有增高趋势（44.514.2% vs 27.911.8%，P=0.19）,脏器功能正常及异常组间血谷氨酰胺浓度比较,胆红素 氧合指数 肌酐 预后,正常 异常 正常 异常 正常 异常 存活 死亡,Gln 401.0 371.6 445.9 336.1 458.4 345.8 466.1 333.3*,mol/L 159.8 99.8 148 93.2 152.4 93.9 125.2 95.1,结 果,结 果,在肝、肾和肺功能异常患者中发现， 血谷氨酰胺水平普遍偏低 与谷氨酰胺作为肝脏、肾脏等多种组织 代谢底物紧密相关。,结 果,危重病患者血谷氨酰胺水平明显下降，显著低于健康人 空腹血浓度（500-700mol/L）并且与疾病严重度相关死亡患者血谷氨酰胺水平明显低于存活组 表明 危重病患者普遍存在谷氨酰胺缺乏 谷氨酰胺缺乏与患者疾病严重度和临床预后相关,结 论,危重病患者存在谷氨酰胺缺乏并与疾病严重度及临床预后相关血谷氨酰胺水平的下降对机体免疫功能和脏器功能有一定影响谷氨酰胺强化的营养支持对危重病患者免疫及脏器功能作用的研究有待于进一步探讨。,谷氨酰胺对重症患者临床预后的影响,静脉谷氨酰胺补充改善重症患者6个月预后,144例ICU病人入选：95例实验组（5dGPN) 49例对照组（9dPN） 营养方案：L-glutamine 0.3g/kg.d amino acid 1.5g/kg.d CHO 3g/kg.d; Fat 1g/kg.d 观察终点：30d 病死率；6M 病死率,Goeters C, et al. Crit Care Med. 2002; 30: 2032.,静脉谷氨酰胺补充改善重症患者6个月预后,重症患者肠外营养支持前血Gln 350mol/L肠外营养支持后标准组 400mol/L强化组 550-600mol/L,Goeters C, et al. Crit Care Med. 2002; 30: 2032.,谷氨酰胺强化的肠外营养对ICU获得性感染的影响 MODS、生存率,84例重症患者随机、对照、双盲研究营养支持方案：强化谷氨酰胺组 等氮等热卡标准肠外营养组结果： 最初5d新感染发生率没有增加 试验组导管相关感染发生率下降（12/21, p=0.026） 试验组真菌感染发生率低，死亡率更低（0/6） 试验组6M死亡率明显低于对照组（18/28）,Griffiths RD. Nutrition 2002; 18: 546.,危重症谷氨酰胺治疗的荟萃分析,谷氨酰胺治疗明显降低重症患者死亡率和感染并发症的发生谷氨酰胺治疗明显减少外科手术患者住院天数和降低感染并发症的发生率静脉且剂量大补充Gln（0.2g/kg.d）明显降低死亡率口服及低剂量Gln对并发症发生率和住院时间影响不显著伴有胃肠功能障碍的危重症患者，能够从Gln强化的TPN中获益，推荐至少补充6天的Gln,Frantisek N, et al. Crit Care Med 2002; 30: 2022.,腹部大手术后患者血Gln的变化及对肠道通透性的影响,25例腹部大手术患者，对照组、Gln0.3、Gln0.6.99mTc-DTPA排泄率 肠道通透性结果：对照组血Gln浓度明显下降 静脉补充Gln浓度恢复正常，肠道通透性下降,肠外与肠内营养 1998；5：3-5.,鱼油 Omegaven 大豆油/中链/橄榄油/鱼油 SMOFlipid,MCT/LCT 结构脂肪(MCT/LCT) Structolipid 橄榄油来源的脂肪乳剂,LCT (大豆油) Intralipid LCT (大豆油/红花油),多不饱和脂肪酸含量低且6/3 脂肪酸比例合适的脂肪乳剂,多不饱和脂肪酸含量低的脂肪乳剂,传统脂肪乳剂,肠外脂肪乳剂的发展历史,第一代,第二代,第三代,对鱼油的最初研究起源于上世纪七十年代早期的流行病学的调查发现,格陵兰人及爱斯基摩人低发病率: 血栓形成 冠心病 心肌梗塞,传统饮食中鱼油含量较高,omega-3 多不饱和脂肪酸,二十二碳六烯酸Docosahexaenoic Acid（DHA）,二十碳五烯酸Eicosapentaenoic Acid (EPA),脂肪酸的分类,短链脂肪酸 (SCFA) - 4-6 碳原子中链脂肪酸 (MCFA) - 8-12/14 碳原子长链脂肪酸 (LCFA) - 16 以上碳原子,根据碳原子的个数分类,根据双健的个数分类,饱和 无双键固体形式; 椰子油和动物脂肪中单不饱和 单个双键液体形式; 橄榄油多不饱和 - 2 个或更多个双键液体蔬菜油鱼油 (长碳链 + 多个双键),多不饱和脂肪酸的分类,omega-9 (w-9, n-9)油酸; 植物及动物脂肪omega-6 (w-6, n-6)亚油酸; 主要在植物omega-3 (w-3, n-3)a-亚麻酸, EPA, DHA; 大豆油；主要在鱼油,根据第一个双键的位置分类,omega-3 脂肪酸的生物学作用,细胞膜的流动性和稳定性受体的表达和功能 细胞内信号传导的激活免疫调节抗炎增强杀伤细菌能力调节内脏血流抗凝血和抗动脉粥样硬化抑制肿瘤生长,潜在的治疗作用,-3 脂肪酸的抗炎和免疫调控作用,鱼油的作用机制,直接途径，取代细胞膜中AA的含量，减少AA代谢产物的生成间接通路，通过信号传导通路调控炎症基因的表达,-3 脂肪酸和AA对细胞内炎性介质合成的影响,肠外鱼油制剂增加多形核中性粒细胞中EPA含量,5天肠外营养后多形核中性粒细胞中EPA含量明显增加,P.Furst. Clinical Nutrition 2000; 19(1): 7-14,短期鱼油制剂输注增加人血和组织细胞膜中 EPA和 DHA 含量,粒细胞 Morlion B et al. Metabolism 1996 Mayer K. Am J Respir Crit Care 2003血小板Roulet M et al. JPEN 1997红细胞Carpentier Y. 1995单核细胞Mayer K et al. J Immunol 2003巨噬细胞肺Breil and Koch: Crit Care Med 1996,EPA减少LPS刺激单核细胞TNF-的释放,Yan Zhao. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L84L89, 2003,EPA通过抑制NF-kB的活化减少促炎介质的表达,Yan Zhao. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 284: L84L89, 2003,鱼油的临床研究,Morlion et al. Metabolism 1996;45:1208,5天肠外营养应用后PMN中EPA和LTC5含量明显增加,术后病人应用鱼油制剂的抗炎作用,LTC5 对中性粒细胞的趋化和凝聚、释放溶菌酶的作用仅为LTC4的10%,围手术期n-3脂肪酸的免疫调控研究Weiss et al. Br J Nutr 87, Suppl 1, S89-S94, 2002,血浆 IL-6 pg/ml,*,*,*,* = p0.05,实验组：10g鱼油/d (12) ；对照组：常规TPN (11),炎症反应的下调 (IL- 6 ) and 术后免疫抑制的减轻鱼油减轻HLA-DR表达的下降，同时严重感染的发生率明显下降,Weiss et al. Br J Nutr 2002;87:S1,手术病人应用-3 脂肪酸的免疫调节作用,*,*,* p0.005,肿瘤手术病人应用-3 脂肪酸的免疫调节作用,Leukocytes,a Mono,HLA-DR+,CD4/CD8,500,n.s.,0,100,200,300,400,n.s.,% baseline,Omega 6,Omega 3,Heller et al. 2004,肠外鱼油制剂调控腹腔感染病人细胞因子表达Mayer et al. Am J Respir Crit Care Med 167:1321-8, 2003,21例感染病人，无法实施肠内营养长链和鱼油脓毒症病人n-6浓度明显高于EPA和DHA含量鱼油能够在2天内逆转脂肪酸比例的变化鱼油抑制促炎介质的表达,肠外鱼油制剂调控腹腔感染病人细胞因子的表达 Mayer et al. Am J Respir Crit Care Med 167:1321-8, 2003,IL-8 水平,腹腔感染患者CRP水平,Grecu et al. 2003,腹腔感染病人中鱼油制剂应用的抗炎作用,抗炎和免疫调节作用,w-3 脂肪酸应用后的感染 病人的中性粒细胞: 中性粒细胞功能改善血浆中w-3 脂肪酸含量增加- w-3 脂肪酸插入多形中性粒细胞膜- w-3脂肪酸输注后LTB4/LTB5 增加- 抑制促炎介质的表达Mayer et al. J Immunol 2003;171:4837,不同的机制,小结- 抗炎和免疫调节作用,外科病人: -3 脂肪酸来源的类二十烷酸的增加 (促炎作用减轻) (e.g. LTB5). 下调炎症反应 (e.g. IL-6 ) 减轻术后免疫抑制 (HLA-DR 水平维持)感染病人:- 降低CRP水平- 抑制促炎介质释放和改善中性粒细胞功能 改善病人临床预后.,鱼油制剂对临床预后的影响,-3 脂肪酸对免疫功能的影响: 术后病人的双盲、随机、对照研究Kelbel et al., Clin Nutr 2002;2:S1,术后并发症有减少的趋势,ICU住院日缩短,Heller AR, et al.: Int J Cancer 2004;111:611,腹腔感染病人并发症的发生减少,Grecu et al. 2003,腹腔感染病人应用鱼油制剂后再手术的发生率明显降低 (* p 8) ICU 时间 (n=19),ICU stay days,Heller AR, et al.: Int J Cancer 2004,*,肿瘤病人术后ICU时间缩短,Weiss et al. Br J Nutr 2002;87:S1,23.5,17.8,days,P 0.05,23.5,17.8,days,P 0.05,住院日,外科病人住院日明显缩短,256例病人一般资料和手术情况,围手术期含有鱼油制剂营养支持改善病人临床预后,Evangelos Tsekosa. Clinical Nutrition 2004; 23: 325-330.,术前应用鱼油制剂组病人死亡率明显降低,结论： 1、鱼油仅仅手术后给予效果不明显，提示炎症反应启动前细胞 膜的组成有利于细胞因子的调控，而非单独是术后营养作用。 2、鱼油的提前给予使得有活性的免疫调节因子的前体介入可以 改善患者的临床预后，而独立于营养状况的变化。,-3脂肪酸降低661例不同疾病患者的病死率和住院时间,82所医院661例接受全肠外营养至少3天患者主要研究终点 生存率 次要研究终点 住院时间和抗菌药物用量 Heller AR. Clinical Care 2005; 9(Suppl1): 360,小 结,给予鱼油可以提高生存率，减少抗生素的用量，缩短住院时间个体化的最佳剂量和疗效依赖于诊断10%鱼油剂量在0.1-0.2g/kg/d时，临床效果非常显著 控制炎症反应，调节免疫功能,结论,肠外营养中鱼油制剂的补充:- 安全并耐受良好- 快速增加细胞膜中 -3 脂肪酸含量 有抗炎和免疫调节作用 减少并发症的发生 缩短ICU时间和住院日,我们的研究,Wang Xinying, et al. JPEN 2008;32(3):236-241. Inflammation 2009(in press),肠外营养支持方案,Table 2. Regimen of total parenteral nutrition,Day both groups control group study group,Glucose Amino Acid lipids(lipovenos20%) lipids(lipovenos+omegaven),1 2.0g/kg.d 0.5g/kg.d 0.8g/kg.d 0.640.16g/kg.d2-5 3.0g/kg.d 1.2g/kg.d 1.0g/kg.d 0.80.2g/kg.d,Wang Xinying, et al. JPEN 2008;32(3):236-241.,SAP病人外周血脂肪酸谱的改变,EPA,Wang Xinying, et al. JPEN 2008;32(3):236-241.,添加鱼油的肠外营养减轻SAP病人炎症反应,Wang Xinying, et al. JPEN 2008;32(3):236-241.,添加鱼油的肠外营养改善SAP病人器官功能,Table 4. The change of respiratory and liver function in both groups before and after TPN,group OI WBC(109/L),D1 D6 D1 D6,对照组 16542 22371* 14.160.98 13.221.14实验组 17736 26260*# 15.091.34 12.491.14,* P0.05 Day 6 vs Day 1; # P0.05 SO-FO vs SO; OI oxygenation index,Wang Xinying, et al. JPEN 2008;32(3):236-241.,添加鱼油的肠外营养改善SAP病人器官功能,结论,添加鱼油的肠外营养能够抑制SAP病人早期过度的炎症反应，改善免疫功能，保护器官功能,-3 脂肪酸对抗肿瘤恶液质的作用,-3 脂肪酸抑制肿瘤的分子机制,减少细胞增殖通过降低PGE2和可诱导型的NO合成酶水平，脂质过氧化的增加、翻译抑制和细胞周期的破坏有关。 EPA下调血管内皮细胞生长因子-（VEGF-）mRNA表达,TNF-、IL-6表达 COX-2mRNA表达下降、细胞膜中EPA取代AA组成也是减少组织炎症反应,体重变化; kg剂量: 2 g/day,胰腺癌 鱼油应用的效果,结果:,Baseline 3 weeks 7 weeks,1210 8 6 4 2 0-2,体重增加 2.0 kg p = 0.033,Barber et al,Br J Cancer81(1):80, 1999,鱼油在胰腺癌中应用Moses et al. Abstr. ESPEN 2002. Clin Nutr 2002, 21(Suppl 1):49 (O-39),42例癌性恶液质病人 IL-6水平高于对照组(59 ng/ml vs 24; p0.001)60天内死亡病人IL-6水平明显高于其他病人(113 vs 45; p=0.004),8周鱼油应用治疗后，肿瘤病人IL-6 水平明显降低，与健康人相同,鱼油在胰腺癌中应用Moses et al. Abstr. ESPEN 2002. Clin Nutr 2002, 21(Suppl 1):49 (O-39),-3 脂肪酸在移植病人中的应用,血管内皮细胞功能,EPA能够刺激缺氧复氧模型中抑制细胞MAPK激酶活性从而减轻内皮细胞间紧密连接的损害。-3PUFAs能够通过影响内皮细胞PAF生成、ICAM-1、VCAM-1表达、p-selectin、E-selectin产生抑制单核细胞的滚动和对内皮细胞的粘附。